Levodopa, oft als L-Dopa abgekürzt, revolutionierte 1961 die Behandlung der Parkinson-Krankheit. Bis heute ist L-Dopa das wirksamste Medikament, wird jedoch insbesondere bei jüngeren Patienten oft mit anderen Medikamenten kombiniert, um Wirkungsschwankungen bei längerer Einnahme zu verzögern.
Dopaminmangel bei Morbus Parkinson
Bei Morbus Parkinson liegt ein Dopaminmangel vor. Dieser Neurotransmitter ist wichtig für die Einleitung und Koordination von Bewegungsabläufen. Der Mangel führt zu motorischen Symptomen wie Muskelsteifheit (Rigor) und Unbeweglichkeit (Bradykinese/Hypokinese).
Die Rolle von Levodopa
Dopamin kann nicht direkt als Tablette oder Spritze zugeführt werden, da es die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann. Daher wird Levodopa, eine Vorstufe von Dopamin, verabreicht. Erst im Gehirn wird Levodopa in Dopamin umgewandelt.
Wirkungsweise von Madopar
Madopar enthält Levodopa und Benserazid. Levodopa wird im Gehirn in Dopamin umgewandelt und gleicht so den Dopaminmangel aus. Benserazid hemmt den Abbau von Levodopa außerhalb des Gehirns, wodurch eine geringere Dosis Levodopa benötigt wird.
Einnahme und Dosierung
Die Dosierung von Madopar richtet sich nach der Schwere der Symptome und der Verträglichkeit. Zu Beginn der Therapie wirkt Levodopa meist sehr gut, besonders gegen Akinese und Rigor. Levodopa hat eine kurze Wirkdauer und muss mehrmals täglich eingenommen werden.
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Kombination mit Decarboxylase-Hemmern
Um zu verhindern, dass Levodopa bereits vor dem Überwinden der Blut-Hirn-Schranke in Dopamin umgewandelt wird, werden zusätzlich Wirkstoffe wie Carbidopa und Benserazid eingesetzt. Diese Decarboxylase-Hemmer blockieren die Umwandlung von Levodopa im Blutkreislauf, da sie die entsprechenden Enzyme blockieren. So wird sichergestellt, dass das Levodopa das Gehirn erreicht. Dort wird die Umwandlung dann nicht mehr blockiert, da weder Carbidopa noch Benserazid die Blut-Hirn-Schranke passieren können.
Aufnahme und Abbau
Levodopa gelangt über den oberen Abschnitt des Dünndarms ins Blut, wobei der Spiegel nach etwa einer Stunde am höchsten ist, sofern das Medikament auf leeren Magen (nüchtern) eingenommen wurde. Der Abbau von Dopamin erfolgt schnell, weshalb bereits nach etwa 90 Minuten die Hälfte des eingenommenen Wirkstoffs den Körper schon wieder verlassen hat. Eine Einnahme über den Tag verteilt ist deshalb sehr wichtig.
Kombination mit COMT-Hemmern
L-Dopa-Präparate werden teilweise mit einem COMT-Hemmer wie Entacapon kombiniert, um den Abbau des Dopamins zu hemmen und die Wirkdauer des Medikaments zu verlängern.
Indikationen für Madopar
Madopar wird angewendet zur Behandlung der Parkinson-Krankheit (Schüttellähmung, eine Erkrankung mit grobschlägigem Zittern, Bewegungsverlangsamung und Starre der Muskeln); zur Behandlung von Krankheitserscheinungen, die der Parkinson-Krankheit entsprechen, aber infolge von Vergiftungen, Hirnentzündungen und arteriosklerotischen Hirngefäßveränderungen auftreten (symptomatische Parkinson-Syndrome). Ausgenommen hiervon sind Parkinson-ähnliche Krankheitserscheinungen, die durch bestimmte Arzneimittel ausgelöst werden (medikamentös induzierte Parkinson-Syndrome).
Anwendungshinweise
Die Tabletten werden am besten 30 Minuten vor oder 90 Minuten nach den Mahlzeiten unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt. Anschließend wird empfohlen, etwas Gebäck zu essen. Vor der Einnahme sind große eiweißreiche Mahlzeiten zu vermeiden.
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Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln
Bei der Einnahme des Parkinson-Medikaments L-Dopa ist außerdem Vorsicht beim Verzehr von Eiweiß geboten. Zwar ist Eiweiß ein wichtiger Nährstoff und Bestandteil einer gesunden Ernährung, da Proteine sättigen und gleichzeitig ein wichtiger Baustein für Zellen und Muskeln sind.
Spätkomplikationen und Nebenwirkungen
Obwohl Levodopa besser verträglich ist als etwa Dopaminagonisten und zudem als das wirksamste Medikament bei Morbus Parkinson gilt, kommt es durch die verhältnismäßig schnell ansteigende notwendige Dosierung auch häufiger zu Spätkomplikationen wie Wirkungsschwankungen. Zusätzlich zum schnellen Dopaminabbau gewöhnt sich das Gehirn nämlich auch an den Wirkstoff, wodurch die notwendige Dosis weiter ansteigt und mit ihr auch das Risiko für Nebenwirkungen. So kann es sogar dazu kommen, dass aufgrund der Nebenwirkungen weitere Medikamente zur Linderung ebendieser eingenommen werden müssen.
Wirkungsschwankungen
Im Verlauf der Erkrankung kann es nach jahrelanger Einnahme (3 bis 8 Jahre, meistens nach 5 Jahren) zu Schwankungen in der Wirksamkeit bzw. Spätkomplikationen kommen. Das Gehirn ist mit den Jahren immer weniger dazu fähig, das aus der Vorstufe L-Dopa gewonnene Dopamin zu speichern. Es kann das Dopamin also nicht nach und nach bedarfsgerecht verbrauchen. Gleichzeitig wird der Dopaminmangel immer größer, da die dopaminproduzierenden Zellen in der schwarzen Substanz weiter absterben und eine immer höhere Dosierung erforderlich machen, während das Gehirn aber zunehmend empfindlicher auf das medikamentös zugeführte Dopamin reagiert. Dies führt zu den bereits erwähnten Fluktuationen, sogenannten „On“- und „Off“-Phasen. Kurz nach der Einnahme des Medikaments sind die Betroffenen wieder sehr beweglich, vielleicht sogar überbeweglich (On), doch die Wirkung lässt schnell nach und die Patientinnen und Patienten werden wieder unbeweglich und starr (Off). Ohne eine Anpassung der Medikation und Dosierung verkürzen sich die Abstände zwischen diesen Phasen immer mehr.
Häufige Nebenwirkungen
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Levodopa gehören Herz-Kreislauf-Störungen, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen. Nach längerer Therapie (mehrere Jahre) verstärkt Levodopa offenbar auch die On-Off-Symptomatik bei Parkinson.
Weitere mögliche Nebenwirkungen sind:
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- Magen-Darm-Beschwerden, wie:
- Übelkeit
- Erbrechen
- Durchfälle
- Mundtrockenheit
- Geschmacksstörungen
- Appetitlosigkeit
- Kopfschmerzen
- Schlafstörungen
- Angstzustände
- Halluzinationen
- Depressionen
- Bewegungsstörungen
- Orthostatische Hypotonie (Kreislaufstörungen aufgrund niedrigen Blutdrucks)
- Herzrhythmusstörungen
- Bronchitis
- Schnupfen
- Anstieg der Nierenwerte (Harnstoff und Stickstoff)
- Anstieg der Leberwerte
- Fieber
Kontraindikationen
Es gibt zahlreiche Kontraindikationen, die den Einsatz von Levodopa unmöglich machen. Diese hängen stark davon ab, ob es sich um eine L-Dopa/Carbidopa-Kombination, L-Dopa/Benserazid-Kombination oder L-Dopa/Carbidiopa/Entacapon-Kombination handelt. Die entsprechende Verordnung von Levodopa erfolgt deshalb stets in enger Absprache mit den behandelnden Ärzten.
Madopar 250 mg darf nicht eingenommen werden, wenn Sie allergisch gegen Levodopa, Benserazid oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind; von Patienten unter 25 Jahren (die Entwicklung der Knochen muss abgeschlossen sein); wenn Sie an schweren Funktionsstörungen bestimmter hormonbildender Organe leiden, wie z. B. an einer Überfunktion der Schilddrüse, an einem zu hohen Cortisolspiegel im Blut (Cushing Syndrom) oder an einem Tumor der Nebenniere; wenn Sie eine schwere Stoffwechsel-, Leber-, Nieren- oder Knochenmarkserkrankung haben; wenn Sie schwere Herzerkrankungen haben, wie z. B. eine schwere Störung der Herzschlagfolge (Herzrasen), schwere Herzrhythmusstörungen und Herzversagen; bei bestimmten Geisteskrankheiten (Psychosen), die körperlich oder nicht körperlich begründbar sind; wenn Sie gleichzeitig Arzneimittel gegen zu hohen Blutdruck einnehmen, die den Wirkstoff Reserpin enthalten; wenn Sie gleichzeitig mit einem nicht selektiven MAO-Hemmer (einem Arzneimittel gegen Depressionen, das den Wirkstoff Tranylcypromin enthält), oder einer Kombination eines MAO-A-Hemmers (einem Arzneimittel gegen Depressionen, das den Wirkstoff Moclobemid enthält) und eines MAO-B-Hemmers (einem Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, das den Wirkstoff Selegilin oder Rasagilin enthält) behandelt werden; bei erhöhtem Augeninnendruck (Engwinkelglaukom); wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind und keine wirksamen Maßnahmen zur Empfängnisverhütung treffen.
Wann sollte Levodopa eingesetzt werden?
Deshalb wird Levodopa häufig erst im fortgeschrittenen Verlauf der Erkrankung bzw. bei älteren Patientinnen und Patienten eingesetzt. Jedoch muss diese Entscheidung immer individuell für alle Patientinnen und Patienten getroffen werden. Bei älteren Menschen mit Morbus Parkinson wird L-Dopa vor allem dann eingesetzt, wenn eine schnelle Linderung von Parkinson-Symptomen erforderlich ist, um die Selbstständigkeit möglichst lange zu erhalten und die Lebensqualität zu verbessern. In frühen Stadien der Erkrankung sind die Auswirkungen noch nicht so erheblich, weshalb sich in diesem Stadium auch andere Wirkstoffe, insbesondere Dopaminagonisten, anbieten, die nicht so schnell zu Wirkungsschwankungen führen (On/Off-Dyskinesien). Außerdem ist Levodopa für ältere Patientinnen und Patienten besonders gut geeignet, da die Nebenwirkungen etwas geringer sind. Auch nehmen ältere Betroffene oft noch weitere Medikamente gegen andere Beschwerden und Erkrankungen ein, was zusätzliche Nebenwirkungen begünstigt und oft zu Kontraindikationen aufgrund anderer Wirkstoffe führen kann.
Jüngere Patientinnen und Patienten werden zunächst häufig mit Dopaminagonisten behandelt. Diese gehen zwar mit mehr Nebenwirkungen einher, führen aber später zu Wirkungsschwankungen. Zusätzlich vertragen jüngere Patientinnen und Patienten die Nebenwirkungen häufig besser als ältere Patientinnen und Patienten.
Alternative und ergänzende Therapien
In frühen Stadien der Erkrankung sind die Auswirkungen noch nicht so erheblich, weshalb sich in diesem Stadium auch andere Wirkstoffe, insbesondere Dopaminagonisten, anbieten, die nicht so schnell zu Wirkungsschwankungen führen (On/Off-Dyskinesien).
Dopaminagonisten
Die Dopaminagonisten stellen neben L-Dopa die wesentliche „Säule“ der medikamentösen Therapie des M. Parkinson dar. Das Wirkprinzip liegt darin, dass der bei den Parkinson-Patienten vorhandene Verlust von Dopamin zu einer verminderten Aktivierung an den Wirkorten (Rezeptoren) des Dopamins im Wesentlichen in einer Hirnregion vorkommt, die als „Striatum“ bezeichnet wird. Dopaminagonisten kommen v.a. bei jungen Patienten zum Einsatz, da sie im Vergleich zu der Therapie mit L-Dopa (s.o.) deutlich weniger häufig zu langfristigen Komplikationen wie dem „L-Dopa-Langzeitsyndrom“ führen. Dieses Syndrom beschreibt bei jungen Patienten das Auftreten von Überbewegungen und Steifigkeit auf die langjährige Einnahme von Parkinson-Medikation. Bei älteren Patienten ist die Gefahr der Entwicklung von Langzeitkomplikationen dieser Art geringer. Da zudem die Wirkung fast aller Dopaminagonisten hinter der Wirkung von L-Dopa zurückbleibt, ist bei Patienten jenseits des 70.
MAO-B-Hemmer
Derzeit sind in Deutschland zwei Monoaminooxidase-Hemmer erhältlich: Selegilin (Movergan®, Xilopar®) und Rasagilin (Azilect®). Beide wirken über die Blockade eines Abbauweges von Dopamin bzw. bei Patienten auch L-Dopa im Gehirn. Nach den DGN Leitlinien von 2012 wird bei Patienten mit einer milden Parkinson-Symptomatik bei Diagnose empfohlen, eine Therapie mit einem MAO-Hemmer zu erwägen.
COMT-Hemmer
Die Therapie mit L-Dopa sollte spätestens wenn die Wirkung der Medikamente nur noch kurz anhält, versucht werden mit einem COMT-Hemmer zu kombinieren. Dies sind Medikamente, die den Abbau von L-Dopa blockieren und damit L-Dopa länger und effektiver wirken lassen. Derzeit sind im Wesentlichen zwei Wirkstoffe in Deutschland vorhanden: Entacapone (Comtess®, ebenso in Kombination in Stalevo®) und Tolcapone (Tasmar®). Beide Wirkstoffe hemmen ein Enzym, das C-O-Methyl-Transferase (COMT) heißt und L-Dopa abbaut.
NMDA-Antagonisten
In der Gruppe der NMDA-Antagonisten kommen im klinischen Alltag zur Therapie des M. Parkinson v.a. Amantadinsalze zum Einsatz (z.B. PK-Merz®). Die Amantadinsalze wirken nicht direkt über den Botenstoff Dopamin im Gehirn, sondern v.a. über eine Blockade des sogenannten NMDA-Rezeptors.
Anticholinergika
Medikamente aus der Gruppe der Anticholinergika haben inzwischen eine sehr untergeordnete Rolle in der medikamentösen Therapie des M. Parkinson.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Unter Arzneimittel-Interaktionen, auch Wechselwirkungen genannt, versteht man die wechselseitige Beeinflussung zwischen zwei oder mehreren Arzneistoffen. Dies kann bei gleichzeitiger oder nacheinander erfolgender Anwendung zu einer verstärkten oder abgeschwächten Wirkung führen. Dabei steigt das Risiko für Wechselwirkungen mit der Anzahl der eingesetzten Medikamente. Es gibt unzählige Wechselwirkungen zwischen Medikamenten.
L-Dopa-haltige Medikamente und Dopaminagonisten ersetzen fehlendes Dopamin im Gehirn. Die Wirkung entfaltet sich über die Aktivierung intakter dopaminerger Nervenzellen durch Stimulation von Dopamin-Rezeptoren (Bindungsstellen an der Oberfläche der Zellen). Es verbieten sich bei der Parkinson-Krankheit Medikamente, welche diese Dopaminbindungsstellen im Gehirn besetzen und dadurch die Aufnahme von Dopamin einschränken oder verhindern. Bei diesen Mitteln handelt es sich in erster Linie um Medikamente gegen seelische und psychische Erkrankungen, sogenannte Neuroleptika.
Wechselwirkungen mit Benserazid
L-Dopa/Benserazid-haltige Präparate: Benserazid kann als Nebenwirkung Durchfall auslösen. Die Kombination mit anderen Durchfall-auslösenden Arzneistoffen, wie z. B. den COMT-Hemmern Entacapon oder Tolcapon, sollte deshalb überwacht werden.
Wechselwirkungen mit COMT-Hemmern und Eisenpräparaten
Unter der Kombination von L-Dopa und COMT-Hemmern (z. B. Entacapon, Tolcapon) mit Eisenpräparaten ist eine Wirkungsabschwächung durch Chelatbildung (unlösliche Verbindungen) möglich. Eisenpräparate sollten deshalb immer im Abstand von 2 Stunden nach der L-Dopa- bzw.
Wechselwirkungen mit MAO-Hemmern
Nicht-selektive, irreversible MAO-Hemmer wie Tranylcypromin: Blutdruck-Krise, zusammen mit Brustschmerzen, Atemnot und Sehstörungen oder anderen neurologischen Ausfällen (hypertensive Krise).
Wichtige Hinweise
- Vor Beginn der Behandlung sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
- Während der Behandlung sind geeignete schwangerschaftsverhütende Maßnahmen durchzuführen.
- Es kann Arzneimittel geben, mit denen Wechselwirkungen auftreten. Sie sollten deswegen generell vor der Behandlung mit einem neuen Arzneimittel jedes andere, das Sie bereits anwenden, dem Arzt oder Apotheker angeben. Das gilt auch für Arzneimittel, die Sie selbst kaufen, nur gelegentlich anwenden oder deren Anwendung schon einige Zeit zurückliegt.
- Vorsicht: Das Reaktionsvermögen kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch beeinträchtigt sein. Achten Sie vor allem darauf, wenn Sie am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen (auch im Haushalt) bedienen, mit denen Sie sich verletzen können.
- Der Urin kann verfärbt werden.
- Vorsicht: Patienten mit Engwinkelglaukom haben ein erhöhtes Risiko - besonderes im akuten Anfall.
- Durch plötzliches Absetzen können Probleme oder Beschwerden auftreten. Deshalb sollte die Behandlung langsam, das heißt mit einem schrittweisen Ausschleichen der Dosis, beendet werden. Lassen Sie sich dazu am besten von Ihrem Arzt oder Apotheker beraten.
Aktuelle Studien und Forschung
Die Ergebnisse der aktuell im New England Journal of Medicine publizierten Studie „Delayed-start Trial Levodopa in Early Parkinson’s Disease“ (LEAP) belegen, dass die L-Dopa-Einnahme über zwei Jahre keine negativen Effekte hat. „Die klinische Bedeutung der Daten ist enorm, weil damit die Toxizitätsdiskussion um diese Substanz so gut wie beendet ist“, kommentiert Senior-Prof. Dr. Dr. h.c. Günther Deuschl, Parkinson-Experte vom Universitätsklinikum Schleswig-Holstein in Kiel, Mitautor der Studie in der LEAP-Study-Group unter der Leitung von Dr. R.M.A. (Rob) de Bie, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Department of Neurology.
Die LEAP-Studie untersuchte, ob eine frühzeitige Behandlung mit Levodopa eine vorteilhafte krankheitsmodifizierende Wirkung auf Parkinson-Symptome und die funktionelle Gesundheit hat. In dieser randomisierten, plazebokontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie mit frühem bzw. verzögertem Beginn von Levodopa bei Parkinson-Krankheit wurden zur Differenzierung zwischen den direkten symptomatischen Effekten und möglichen krankheitsmodifizierenden Effekten von Levodopa insgesamt 445 Patienten mit Parkinson im Frühstadium eingeschlossen, deren Krankheitsschweregrad die Einleitung einer Medikation noch nicht zwingend erforderlich machte. Sie wurden randomisiert auf eine 40-wöchige Behandlung mit Levodopa/Carbidopa 100/25 mg dreimal täglich, einschließlich einer Dosissteigerung von zwei Wochen, oder auf eine 40-wöchige Plazebo-Therapie (dreimal täglich). In den Wochen 40-80 erhielten dann alle Patienten Levodopa/Carbidopa 100/25 mg TID. Primärer Endpunkt war der Unterschied in der Gesamtpunktzahl der „Unified Parkinson Disease Rating Scale“ (UPDRS) zwischen den Gruppen mit frühem und verzögertem Start am Studienende nach 80 Wochen. Sekundäre Endpunkte waren u.a. die Progressionsrate, der „AMC Linear Disability Score“, die vom Patienten beurteilte Lebensqualität mit dem Parkinson-Fragebogen-39, die Lebensqualität (EQ-5D), Nebenwirkungen und die Arbeitsfähigkeit.
Im Ergebnis zeigte sich nach fast zwei Jahren zwischen beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied im Krankheitsschweregrad (UPDRS, motorische Funktionen, geistige Leistungsfähigkeit, Alltagsaktivität). Es traten keine vermehrten Dyskinesien oder motorischen Einschränkungen auf. Die Frühstartergruppe war leicht im Vorteil, was die Wirkung von Levodopa auf die Symptome der Krankheit betrifft. „Die frühzeitige Therapie mit L-Dopa war in dieser randomisierten Studie nicht mit zusätzlichen Risiken behaftet“, kommentiert Deuschl. „Befürchtungen toxischer Effekte wurden damit nicht bestätigt. Dass womöglich im weiteren Verlauf Fluktuationen und Dyskinesien früher auftreten, lässt sich durch die Studie allerdings nicht ausschließen.
Compliance und Pharmakokinetik
In einer Studie wurde gezeigt, dass bei einem Fünftel der untersuchten Parkinson-Patienten die Medikamenten-einnahme unzureichend war und unter 80 % lag. Insbesondere die Einhaltung der häufigen Einnahmezeiten bereitete größte Schwierigkeiten. Eine unzureichende Tabletteneinnahme führt in der Regel zu einer Abschwächung der Wirkung und darüber hinaus zu einer ungleichmäßigen Wirkstoffzufuhr im Gehirn. Die Lösung ist sehr einfach. Mit Hilfe der neuen Kombinations- und Retardpräparate kann man die Anzahl der Tabletten reduzieren und ein übersichtliches Therapieschema entwi-ckeln, welches dann vom Patienten auch zuverlässiger eingehalten werden kann. Wird die Einnahme der Medikation vergessen, so sollten externe Hilfen wie Uhren oder Pillenboxen mit Klingel- und/oder Vibrationsalarm Einsatz finden.
Sowohl Levodopa als auch Entacapon werden rasch resorbiert und eliminiert. Carbidopa wird etwas langsamer resorbiert und eliminiert als Levodopa. Bei separater Anwendung ohne die beiden anderen arzneilich wirksamen Bestandteile beträgt die Bioverfügbarkeit von Levodopa 15 - 33%, von Carbidopa 40 - 70% und von Entacapon 35 % nach einer oralen Dosis von 200 mg. Die Halbwertszeit von Levodopa beträgt 1 - 1,5 h, von Carbidopa 7,7 - 11,7 h und von Entacapon 0,5 h.
Besonderheiten bei Parkinson-Patienten
Besonderheiten in diesem Bereich beginnen bei Parkinson-Patienten schon in der Mundhöhle: in den ersten Krankheitsjahren ist es die Mundtrockenheit, in den späteren Phasen der vermehrte Speichelfluss, welcher die Aufnahme von Medika-menten beeinflussen kann. Bei vorherrschender Mundtrockenheit sollten alle Medikamente mit mindestens 200 ml Flüssigkeit eingenommen werden. Sonst besteht die Gefahr, dass diese über Stunden in der Mundhöhle, im Rachen oder in der Speiseröhre hängen blei-ben und nicht zur Wirkung kommen. Bei Schluckstörungen Wasser ohne Kohlen-säure oder Kamillentee verwenden, Kaffee, schwarzen Tee und Fruchtsäfte jedoch meiden. Die Einnahme L-Dopa-haltiger Medikamente mit Milch, Molke, Quark und Joghurt ist wegen dem hohen Eiweißgehalt verboten. Manchmal hilft es, Wasser oder Tee etwas anzuwärmen und mit einem kleinen Löffel schlückchenweise zu verabreichen. Bei aufrechtem Oberkörper sollte der Kopf beim Schlucken leicht nach vorn gebeugt werden (in der Fachsprache chin-tuck Manöver genannt) und der Patient sollte nicht sprechen. Sind die Schluckstörungen ausgeprägter, hilft das An-dicken des Wassers mit in der Apotheke erhältlichen Dickungsmitteln. Auf ausrei-chendes Nachspülen sollte man insbesondere bei Medikamenten achten, welche die Schleimhaut der Speiseröhre schädigen könnten, z.B. Eisenpräparate oder Me-dikamente gegen Osteoporose.