Die Alzheimer-Krankheit stellt eine der größten medizinischen Herausforderungen unserer Zeit dar. Angesichts der steigenden Lebenserwartung in den Industrieländern gewinnt die Erforschung von Ursachen, Diagnose und Therapieoptionen zunehmend an Bedeutung. Die Max-Planck-Gesellschaft (MPG) engagiert sich intensiv in der Alzheimer-Forschung, um neue Erkenntnisse zu gewinnen und innovative Behandlungsansätze zu entwickeln. Dieser Artikel beleuchtet einige ausgewählte Forschungsprojekte der MPG, die von verschiedenen Förderinstitutionen unterstützt werden und vielversprechende Ergebnisse liefern.
Frühdiagnostik mittels ultrahochauflösender MRT-Bildgebung
Eine frühe Diagnose der Alzheimer-Krankheit ist entscheidend für den Behandlungserfolg. Trotz Fortschritten in der Diagnostik erweist sich die Frühdiagnostik bisher als schwierig. Prof. Dr. Klaus Scheffler vom Max Planck Institut für biologische Kybernetik in Tübingen und Prof. Dr. Andrew Webb vom Leiden University Medical Center (Niederlande) widmeten sich diesem Problem.
Ziel des Projekts
Das Ziel des Forschungsprojekts war es, die Magnetresonanztomographie (MRT)-Bildgebung für die Frühdiagnostik zu nutzen. Bisher konnte mit der MRT-Bildgebung hauptsächlich der Gewebeschwund des Gehirns als Nachweis für die bereits fortgeschrittene Alzheimer-Krankheit diagnostiziert werden. Diese Methode eignet sich somit bislang nicht zur Frühdiagnostik.
Methodischer Ansatz
Scheffler und Webb verfolgten einen innovativen Ansatz, indem sie ultrahohe Magnetfeldstärken (9.4 Tesla) einsetzten. Dadurch sollte es ermöglicht werden, auch feinste Veränderungen, wie die Alzheimer-typischen Amyloid-Plaques, schnell und zuverlässig zu erkennen. Die Erkenntnisse aus der hochaufgelösten MRT-Bildgebung sollen in die klinische Routinediagnostik der Früherkennung von Alzheimer fließen.
Ergebnisse
Anhand der MRT-Messungen an Alzheimer-Patienten konnten robuste Messprotokolle und Bildrekonstruktionsmethoden für feinste Gehirnveränderungen erfolgreich entwickelt werden. Diese Untersuchungen werden derzeit weitergeführt. Bei zusätzlichen Messungen an entnommenen Hirngewebe-Proben von Alzheimer-Patienten konnten die Forscher Signalveränderungen feststellen, die auf verändertes Gewebe und somit möglicherweise auf die Amyloid-Plaques hindeuten. Es konnten auch indirekte Effekte der Proteinablagerungen beobachtet werden. Diese Ergebnisse eröffnen den Weg in Richtung der modernen, nicht-invasiven Alzheimer-Diagnose mit Hilfe des MRT.
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Verwendung der Fördermittel
Die Fördermittel in Höhe von 73.000,00 Euro wurden für Personalkosten (60.600 Euro), Verbrauchsmaterialien (6.000 Euro) und die Magnetresonanztomographie (6.400 Euro) verwendet. Das Projekt lief vom 01. November 2015 bis zum 31. Oktober 2017.
Die Rolle von SUMO1 bei der Alzheimer-Krankheit
Die richtige Faltung von Proteinen ist für deren Funktion von großer Bedeutung. Auch bei der Alzheimer-Krankheit spielt die Faltung von Proteinen eine wesentliche Rolle. Werden bestimmte Proteine falsch gefaltet, entstehen häufig giftige Protein-Ablagerungen wie Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen, wodurch die Nervenzellen absterben. Dr. Marilyn Tirard widmete sich diesem Thema am Max Planck Institut für Molekulare Neurobiologie.
Ziel des Projekts
Ziel des Projekts war es, die Rolle der Proteinfaltung bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit zu untersuchen.
Methodischer Ansatz
Marilyn Tirard arbeitete mit genetisch veränderten Mäusen, um die Faltung von Alzheimer-typischen Proteinen wie APP (Amyloid-Precursor-Protein) und Tau während des Krankheitsverlaufes zu beobachten.
Ergebnisse
Das Team um Dr. Tirard konnte Veränderungen am Gehalt von SUMO1 im Gehirn während der Alterungsprozesse nachweisen. Überraschenderweise zeigten diese Veränderungen allerdings keinen Bezug zur Alzheimer-Krankheit. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass SUMO1 nicht mit den Alzheimer-typischen Proteinen in Kontakt steht und auch nicht in Amyloid-Plaques vorkommt. Es erscheint daher wahrscheinlich, dass Veränderungen am Gehalt von SUMO1 weder einen schützenden noch einen schädlichen Einfluss auf die Alzheimer-Krankheit haben. Die Ergebnisse von Dr. Tirard wurden in wissenschaftlichen Publikationen auf Basis des Projekts veröffentlicht (Stankova, T., Piepkorn, L., Bayer, T. A., Jahn, O., Tirard, M. 2018. SUMO1-conjugation is altered during normal aging but not by increased amyloid burden. Aging Cell).
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Verwendung der Fördermittel
Die Fördermittel in Höhe von 60.000,00 Euro wurden für die Forschung verwendet. Das Projekt lief vom 01. November 2015 bis zum 31. Oktober 2017.
Spastin: Ein Protein mit ungeahnter Rolle bei Alzheimer
Ein deutsch-amerikanisches Forscherteam hat dem Ursachenbild der Alzheimer-Erkrankung einen weiteren Mosaikstein hinzugefügt. Demnach spielt ein Protein mit dem Namen „Spastin“ eine bislang ungeahnte Rolle: Spastin kann die Versorgungsleitungen im Inneren von Nervenzellen kappen, infolgedessen sterben sie ab. Daher könnten Wirkstoffe, die dieses Protein gezielt eindämmen, den Krankheitsverlauf möglicherweise günstig beeinflussen. An den Untersuchungen waren Wissenschaftler des DZNE, Standort Bonn, des Forschungszentrums caesar sowie des Max-Planck-Instituts für neurologische Forschung, Außenstelle Hamburg, federführend beteiligt.
Hintergrund
Verblassende Erinnerungen bis hin zur völligen Orientierungslosigkeit und Demenz sind die Folgen von Alzheimer. Im Gehirn kommt es dabei zum massiven Absterben von Nervenzellen. Die Ursachen dafür sind bislang nur teilweise verstanden. Die Krankheit gilt als „multifaktoriell“. Nun haben Forscher aus Bonn, Hamburg und den USA einen weiteren Akteur mit dem Namen „Spastin“ identifiziert. Im Kreise der neurodegenerativen Erkrankung ist dieses Molekül kein Unbekannter. Krankhafte Veränderungen dieses Proteins gelten als Hauptursache erblich bedingter spastischer Paraplegie.
Ergebnisse
Das Team der Mandelkows - mit Erstautor Hans Zempel, Doktorand am Bonner DZNE - stellte bei Experimenten mit Zellkulturen fest, dass Spastin die Versorgungsleitungen innerhalb der Dendriten beschädigen kann. Dendriten sind feine Verästelungen des Zellkörpers über die eine Nervenzelle von anderen Zellen Reize aufnimmt. Doch die Kontaktstellen verkümmern, wenn für den Stoffwechsel wichtige Substanzen auf der Strecke bleiben. Werden die Versorgungsleitungen - die sogenannten Mikrotubuli - unterbrochen, dann gehen die Dendriten und letztlich auch die Nervenzellen zu Grunde.
Fatale Verkettung
Bei Alzheimer geht die Anzahl der Mikrotubuli in den Nervenzellen bekanntermaßen zurück. Davon betroffen ist neben den filigranen Dendriten auch das Axon, ein langer Fortsatz, über den die Nervenzelle Signale weiterleitet. A-Beta und Tau werden schon lange mit der Alzheimer-Erkrankung in Verbindung gebracht. Die Wissenschaftler behandelten Nervenzellen mit Aggregaten des Proteins A-Beta, was eine Folge von Ereignissen auslöste. Insbesondere verloren die Zellen nun die Kontrolle über die richtige Verteilung der Tau-Proteine, die sich dann in den Dendriten ansammelten. Dies führte dort zu einer chemischen Veränderung der Mikrotubuli. „Dadurch wurden die Mikrotubuli anfälliger für Spastin. Im gesunden Organismus wird diese Funktion streng reguliert. Sie ist aber an sich nichts Besonderes, denn die Mikrotubili werden immer wieder abgebaut und durch neue ersetzt. Doch bei Alzheimer ist der Abbauprozess außer Kontrolle geraten. „Die natürliche Wirkung von Spastin verstärkt sich.
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Therapeutisches Potential
Ansatzpunkt für eine Therapie könnte es daher sein, die Wirkung von Spastin gezielt einzudämmen. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Substanzen, die Spastin blockieren, den Verlauf von Alzheimer möglicherweise günstig beeinflussen könnten. Aber hier muss man vorsichtig mit Prognosen sein“, sagt Eva-Maria Mandelkow. „Alzheimer ist eine Erkrankung mit vielen Facetten und es genügt wohl kaum, nur an eine Stellschraube zu drehen.
Mikroglia und die Beseitigung von Tau-Ablagerungen
Die Alzheimer-Krankheit ist durch krankhafte Ablagerungen der Proteine Beta-Amyloid und Tau gekennzeichnet. Tau stabilisiert normalerweise das Zellskelett der Nervenzellen. Bei der Alzheimer-Krankheit verändert sich jedoch die chemische Zusammensetzung von Tau. Es löst sich aus dem Zellskelett und bildet giftige Ablagerungen innerhalb der Nervenzelle, was zum Absterben der Nervenzellen führt. Dr. Hannah Scheiblich vom Max-Planck Institut für Biologie des Alterns in Köln untersucht die Rolle der Mikroglia bei der Beseitigung von Tau-Ablagerungen.
Ziel des Projekts
Ziel ist, diesen bisher unentdeckten Mechanismus zu verstehen und herauszufinden, wie diese tunnelähnliche Kommunikation zwischen den Nervenzellen und den Immunzellen funktioniert. Die Forscher*innen wollen herausfinden, ob mit neuen Therapieverfahren in diesen Mechanismus eingegriffen werden kann, um das Absterben der Nervenzellen zu verhindern.
Methodischer Ansatz
Das Forschungsteam um Dr. Scheiblich wird unter anderem die Ausbreitung von Tau zwischen den Nervenzellen analysieren. Es wird geprüft, ob die Immunzellen die Ausbreitung von Tau kontrollieren können. Dazu werden lebende Nervenzellen unter dem Mikroskop untersucht und durch ein spezielles Messverfahren quantifiziert. Dabei kommen sowohl menschliche als auch tierische Zellen zum Einsatz.
Bedeutung des Projekts
"Weil es einen bisher unentdeckten Mechanismus aufzeigt, bei dem Mikroglia, die Immunzellen im Gehirn, auf eine völlig neue Art und Weise die neuronale Gesundheit und das neuronale Überleben unterstützen. Diese Entdeckung hat das Potenzial, nicht nur unser Verständnis von neurologischen Erkrankungen grundlegend zu verändern, sondern auch neue Wege für zukünftige Therapien und Interventionen zu eröffnen, die bisher unerforscht waren."
Verwendung der Fördermittel
Die Fördermittel in Höhe von 200.000,00 Euro entfallen auf Gehälter (92.250 Euro), Labormaterialien wie Zellkulturen und Mikroskopie (103.750 Euro) und Kosten für Kongressreisen (4.000 Euro). Das Projekt läuft vom 01. Januar 2024 bis zum 31. Dezember 2026.
Autophagie und die Rolle der zellulären Recyclingprozesse
Die typischen Merkmale der Alzheimer-Krankheit im Gehirn sind schädliche Ablagerungen der Proteine Beta-Amyloid und Tau, die zum Absterben der Nervenzellen führen. Im gesunden Gehirn können diese Proteine durch einen Recyclingprozess, genannt Autophagie, wiederverwertet werden. Dr. Simone Eggert vom Max-Plank-Institut für Multidisziplinäre Wissenschaften in Göttingen möchte in ihrem Projekt den Ursachen und Mechanismen dieser Recyclingprozesse auf den Grund gehen.
Ziel des Projekts
Ziel ist das bessere Verständnis der gestörten zellulären Recyclingprozesse bei der Alzheimer-Krankheit. Langfristig könnten dadurch neue Therapieansätze entstehen, sowohl für die genetisch vererbte Form als auch für die altersbedingte sporadische Alzheimer-Form.
Methodischer Ansatz
Das Forschungsteam um Dr. Eggert wird Betroffene untersuchen, die seit ihrem 50. Lebensjahr leichte kognitive Störungen haben. Es wird vermutet, dass es sich um die seltene, genetisch vererbte Alzheimer-Form handelt, die in weniger als fünf Prozent aller Alzheimer-Fälle vorkommt. Bei den Betroffenen wurde eine bisher unentdeckte Mutation in einem Enzym festgestellt. Dieses Enzym spielt in den Recyclingprozessen eine wichtige Rolle. Möglicherweise führt diese Mutation dazu, dass Beta-Amyloid nicht rechtzeitig recycelt wird und sich deshalb ablagert. Diese Mechanismen werden in einem Maus-Modell untersucht, welche die gleiche Mutation aufweist, die die Betroffenen haben.
Bedeutung des Projekts
"Weil wir mit Patienten arbeiten, die potenziell eine neue familiäre Mutation tragen."
Verwendung der Fördermittel
Die Fördergelder werden eingesetzt für Gehälter (144.495 Euro), Labormaterialien wie Computer und Antikörper (48.300 Euro) und Patientenuntersuchungen (6.300 Euro). Das Projekt läuft vom 01. Januar 2024 bis zum 31. Dezember 2026.
Die Bedeutung der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) in der Alzheimer-Forschung
Die Vermeidung einer Demenz durch Frühdiagnostik neurodegenerativer Erkankungen, insbesondere des M. Alzheimer, mit der Möglichkeit einer effizienten Testung möglicherweise neuroprotektiv wirksamer Medikamente ist wegen der Verlängerung der Lebenserwartung in den Industrieländern von außerordentlicher Bedeutung. Bei nicht dementen Patienten mit leichten kognitiven Störungen gelingt es durch die Positronen-Emission-Tomographie (PET), eine Hochrisikogruppe von Patienten zu identifizieren, die mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit im Verlauf der nächsten 1-2 Jahre eine Demenz entwickeln werden. Mit dieser Technik ist es auch möglich, Tiermodelle neurodegenerativer Erkankungen durch unmittelbaren Vergleich mit der menschlichen Erkrankung zu validieren und spezifische therapeutische Ansatzpunkte zu prüfen.
Der Einsatz von FDG-PET
Der erste Tracer, der in der PET breite Anwendung fand und in der Demenz-Diagnostik bis heute einen hohen Stellenwert hat, ist die 18F-2-Fluoro-2-deoxy-D-glukose (FDG). Sie bildet den Glukosemetabolismus im Hirngewebe (englisch: cerebral metabolic rate of glucose, CMRGlc) ab und eignet sich gut zur Einschätzung des zerebralen Funktionszustandes, da der Energiebedarf des Gehirns unter physiologischen Bedingungen fast ausschließlich durch oxidativen Glukose-Abbau gedeckt wird.
Ergebnisse
Im Rahmen einer Europäischen Kooperation koordinierten wir das "Network for Efficiency and Standardisation of Dementia Diagnosis (NEST-DD)", das sich mit finanzieller Unterstützung durch die Europäische Kommission zum Ziel gesetzt hat, die Frühdiagnostik der Demenz in Europa auf objektive und reproduzierbare Verfahren zu gründen. Wir entwickelten automatisierte Auswerteverfahren für FDG-PET und zeigten, dass damit die Abgrenzung der AD von gesunden Kontrollpersonen zu 84% gelingt, selbst wenn diese Patienten nur so leicht beeinträchtigt sind, dass die üblichen neuropsychologischen Screeningverfahren (z.B. die "Mini-Mental Status Examination") noch Normalwerte liefern [4]. Aktuelle Zwischenergebnisse unserer prospektiven Studie zeigen bei MCI-Patienten für FDG-PET sehr hohe positive und negative Prädiktionswerte (über 90%) für Progression zu Demenz innerhalb eines Jahres, während ein Gedächtnistest zwar ebenfalls eine gute negative Prädiktion, aber nur 48% positive Prädiktion erlaubt.
Genetische Faktoren und Stoffwechselmuster
Bei der Entstehung einer AD spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle. Die betrifft insbesondere familiäre Erkrankungsformen mit Manifestation vor dem 65. Lebensjahr (sog. präsenile Demenz), wobei in einzelnen Familien Mutationen in den Genen für Präsenilin, Präsenilin 2 oder dem Amyloid-Precursor-Protein (APP) gefunden wurden. Der einzige bisher reproduzierbar identifizierte genetische Risikofaktor für diese Erkrankungsform ist das ε4-Allel des Apolipoprotein E (ApoE4).
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