MDR1-Defekt beim Hund: Epilepsie und Medikamentenunverträglichkeit

Der MDR1-Defekt ist eine genetische Mutation, die bei bestimmten Hunderassen zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Medikamenten führen kann. Diese Empfindlichkeit kann sich in Form von neurologischen Störungen bis hin zu lebensbedrohlichen Vergiftungen äußern. Besonders kritisch wird es, wenn ein Hund mit MDR1-Defekt an Epilepsie leidet, da einige der gängigen Antiepileptika problematisch sein können.

Was ist der MDR1-Defekt?

Multi Drug Resistance (MDR) bezeichnet eine Erkrankung, die das Permeabilitäts-Glykoprotein (P-gp) betrifft. Dabei handelt es sich um ein Transmembranprotein, welches vom ABCB1-Gen kodiert wird und auch als Multidrug-Resistance-1-Gen (MDR1) bezeichnet wird. Der MDR1-Transporter ist ein Schutzmechanismus des Körpers vor bestimmten Arzneistoffen und Schadstoffen aus der Umwelt. Das MDR1-Gen (Multidrug Resistance Gene 1) ist verantwortlich für die Produktion eines Proteins namens P-Glykoprotein. Dieses Protein spielt eine entscheidende Rolle beim Schutz des Gehirns, indem es den Transport bestimmter Substanzen über die Blut-Hirn-Schranke reguliert. Es fungiert als Pumpe in der Blut-Hirn-Schranke (BHS), um zu verhindern, dass potenziell toxische Verbindungen/Medikamente das Gehirn erreichen.

Ist das MDR1-Gen durch eine Mutation geschädigt, fehlen diese Abwehrmechanismen. Hat ein Hund das MDR1-Gen defekt, können bestimmte Arzneistoffe vermehrt ins Blut gelangen und über die Blut-Hirnschranke in das zentrale Nervensystem übertreten und sich dort anreichern. Ohne das P-gp-Protein können Verbindungen/Medikamente das Gehirn entweder im Übermaß (Intoxikation) oder überhaupt nicht erreichen (Arzneimittelresistenz). Die in diesem Test analysierte Variante der MDR verringert die Wirksamkeit der Behandlung mit Phenobarbital (PB) bei Epilepsie.

Ursachen und Vererbung

Die Ursache des MDR1-Gen-Defekts ist genetischer Natur. Der Defekt kann auf zwei Arten vererbt werden:

• Homozygot: MDR1 (-/-) Wenn beide Eltern den Defekt vererben, fehlt MDR1 vollständig. Betroffene Hunde reagieren dann stark auf die Verabreichung von gefährlichen Substanzen. Der Hund ist MDR1 -/- ( bedeutet: homozygot positiv - der Hund ist betroffen!!! ) Ein funktionsfähiges MDR1- Transportsystem fehlt in der Blut-Hirn-Schranke sowie in Leber, Niere, Plazenta und blutbildenden Stammzellen.
• Heterozygot: MDR1 (+/-) Wenn nur ein Elterntier ein defektes MDR1-Gen trägt, sind die Nachkommen heterozygot und das Gen ist in seiner Funktion eingeschränkt. Aus diesem Grund reagieren die betroffenen Tiere nur mit milden Krankheitszeichen. Träger (n/m) oder MDR1 +/-: Ein Hund, der ein normales und ein mutiertes Allel erbt, ist ein Träger des Defekts.

Nachdem ursprünglich die Mutation nur bei Colliehunden beschrieben war, kennt man heute eine Vielzahl von Hunderassen und Mischlingen, bei denen der Defekt nachgewiesen wurde. Bestimmte Hunderassen sind prädisponiert, einschließlich Collies, Australian Shepherds, Shetland Sheepdogs und andere. Betroffene Rassen sind der Collie (Kurz-Langhaar), Australian Shepherd, English Shepherd, Sheltie, Bobtail, Border Collie, Weißer Schäferhund, Wäller, Longhaired Whippet und Silken Windhound.

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Symptome und Diagnose

Hunde mit dem mdr1-Gen-Defekt zeigen Symptome, wenn sie bestimmten Medikamenten ausgesetzt sind. Die Schwere der Symptome kann variieren, abhängig von der Dosis des Medikaments, der Größe des Hundes und dem Grad der Genmutation. Zu den häufigsten Symptomen gehören neurologische Zeichen wie:

• Zittern
• Krampfanfälle
• Ataxie (Koordinationsstörungen)
• Lethargie
• Desorientiertheit
• In schweren Fällen: Koma

Die Diagnose eines mdr1-Gen-Defekts erfolgt in der Regel durch einen genetischen Test. Ein einfacher Wangenabstrich oder eine Blutprobe kann zur Analyse des MDR1-Gens verwendet werden. Dazu entnimmt der Tierarzt Ihrem Hund 0,5 Milliliter nicht gerinnbares EDTA-Vollblut, das er dann zur weiteren Untersuchung an ein Speziallabor schickt. Das Labor gewinnt aus dieser Probe die genomische Erbsubstanz (Desoxyribonukleinsäure), die mittels PCR-Test untersucht wird. Mithilfe der Polymerase-Kettenreaktion lässt sich feststellen, ob eine Mutation (bezeichnet als „nt 230 (del4)“) im MDR1-Gen und damit ein Defekt vorliegt. Zusätzlich zur genetischen Testung kann der Tierarzt auch eine klinische Diagnose stellen, basierend auf der Vorgeschichte des Hundes, den Symptomen und der Reaktion auf bestimmte Medikamente.

Der DNA-Test kann bereits von Geburt an betroffene Tiere sicher identifizieren, so dass eine Entscheidung für/gegen eine Therapie leichter getroffen werden kann. Der DNA-Test zum Nachweis des MDR1- Defektes bietet Tierärzten und Züchtern ein effizientes und äußerst sicheres Mittel zur Identifizierung Ivermectin-sensitiver Tiere. Die Entdeckung der Mutation führte zur Entwicklung eines DNA-Tests, mit dessen Hilfe mit hoher Sicherheit Hunde identifiziert werden können, die eine genetisch bedingte „Ivermectin- Unverträglichkeit“ entwickelt haben. Für den DNA-Test wird zunächst aus einer Blutprobe die DNA des Tieres isoliert. Mittels der sogenannten Polymerase- Kettenreaktion wird dann das betroffene Gen millionenfach vervielfältigt, um es leichter analysieren zu können. Anschließend wird mittels Hilfe molekulargenetischer Methoden die Gensequenz hinsichtlich der Mutation nt 230(del4) untersucht. Somit kann die Mutation direkt nachgewiesen werden und vom MDR1-Defekt betroffene Hunde können sicher identifiziert werden.

• N/MDR1: Der untersuchte Hund trägt ein mutiertes Gen und kann die nt230 (del4) Mutation mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% auf seine Nachkommen übertragen.
• MDR1/MDR1: Der untersuchte Hund ist reinerbig für die nt230 (del4) Mutation (auf beiden Chromosomen vorhanden) und überträgt die Mutation auf seine Nachkommen. Homozygot betroffene Hunde können nach Applikation von problematischen Wirkstoffen (s.o.) Vergiftungserscheinungen entwickeln.

Therapie und Management bei Epilepsie

Da es sich um eine Erbkrankheit handelt, ist eine gezielte Behandlung des Gendefekts MDR1 nicht möglich. Die Behandlung von Hunden mit mdr1-Gen-Defekt besteht in erster Linie in der Vermeidung der Verabreichung der problematischen Medikamente. Leidet Ihr Hund allerdings an einer Vergiftung infolge des MDR1-Defekts, hängt die Therapie grundsätzlich von den Symptomen ab. Wenn ein Hund versehentlich einem dieser Medikamente ausgesetzt wird, kann eine sofortige tierärztliche Behandlung erforderlich sein, um die Symptome zu lindern und Komplikationen zu verhindern. Dies kann die Verabreichung von Aktivkohle zur Reduzierung der Absorption umfassen. In schweren Fällen ist oft eine stationäre Therapie in einer Tierklinik notwendig. Dort wird das kranke Tier stabilisiert und erhält lebensrettende Maßnahmen.

Wichtig: Verabreichen Sie Ihren Tieren niemals Medikamente, ohne vorher mit Ihrem Tierarzt zu sprechen. Damit ein Hund mit MDR1-Gendefekt keine Vergiftung erleidet, darf er selbstverständlich keine riskanten Medikamente zu sich nehmen. Es gibt auch andere Medikamente, die für MDR-1-Hunde als bedenklich eingestuft sind. Gefährliche Substanzen gelangen nicht nur durch die Verabreichung von Medikamenten in den Körper des Hundes - sie lauern auch in der Umwelt. So kann es passieren, dass MDR1-erkrankte Hunde den Kot von Pferden fressen, die zuvor eine Wurmkur erhalten haben. Auch dann kann es zu einer Vergiftung kommen.

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Epilepsiebehandlung bei MDR1-defekten Hunden

Die Behandlung von Epilepsie bei Hunden mit MDR1-Defekt erfordert besondere Sorgfalt. Einige traditionelle Antiepileptika, wie Phenobarbital, können bei MDR1-defekten Hunden problematisch sein. Die in diesem Test analysierte Variante der MDR verringert die Wirksamkeit der Behandlung mit Phenobarbital (PB) bei Epilepsie. Daher ist es wichtig, dass der Tierarzt alternative Medikamente oder Dosierungsanpassungen in Betracht zieht.

Es sind zahlreiche Wirkstoffe bekannt, die die „Ivermectin-Unverträglichkeit“ bei Tieren mit homozygotem MDR1-Genotyp auslösen können. Wenn Arzneimittel aus diesen Stoffgruppen bei MDR1-defekten Tieren eingesetzt werden, müssen sie ausdrücklich für die Anwendung am Hund zugelassen sein. Die Medikamente dürfen in keiner anderen als der angegebenen Applikationsform und Dosierung verabreicht werden (z.b. oral statt topisch).

Die Washington State University empfiehlt bei der Anwendung von Acepromazin (in D z. B. Vetranquil®) und Butorphanol (in D z. B. Torbugesic®) bei Trägertieren eine Dosisreduzierung um 25% und bei homozygot betroffenen Tieren eine Dosisreduzierung um 30% bis 50%, da beide Wirkstoffe zu einer vertieften und verlängerten Sedation führen können.

Medikamente, die bei MDR1-Defekt mit Vorsicht zu genießen sind (Beispiele):

• Ivermectin: Ein Antiparasitikum, das oft in Wurmkuren enthalten ist.
• Loperamid: Ein Mittel gegen Durchfall.
• Acepromazin: Ein Beruhigungsmittel.
• Butorphanol: Ein Schmerzmittel und Hustenstiller.
• Einige Krebsmedikamente (Zytostatika): Hier ist besondere Vorsicht geboten.

Für den Hund zugelassene Präparate sind z.B. Stronghold® , Advocate® und Milbemax®. Das Selamectinpräparat Stronghold® wurde bei MDR1 -homozygoten Collies als spot-on Formulierung getestet und es wurden keine Intoxikationsanzeichen beobachtet. Eine von den Herstellerangaben abweichende Dosierung bzw. eine andere Applikationsart als die zugelassene spot-on-Formulierung darf nicht gewählt werden. Auch bei dem Moxidectinpräparat Advocate® (enthält Moxidectin und Imidacloprid) wurden bei fachgerechter Anwendung entsprechend den Herstellerangaben (spot-on) keine klinischen Anzeichen einer Intoxikation beobachtet. Eine orale Applikationsform führte allerdings schon in geringerer Dosierung als der vom Hersteller empfohlenen bei topischer Anwendung, zu neurologischer Symptomatik und muss daher unterbleiben. Ein weiteres Präparat, das eingesetzt werden kann, aber bei MDR1-Defekt-homozygot betroffenen Hunden nur eine sehr geringe therapeutische Breite besitzt ist das Milbemycinoximpräparat Milbemax®. Neben Milbemycinoxim enthält Milbemax® Praziquantel und wird laut Herstellerangaben oral als Anthelmintikum und zur Herzwurmprophylaxe eingesetzt.

Für viele weitere Arzneigruppen wird eine Interaktion mit dem MDR1-Transporter in Zellkulturen bzw. Tiermodellen (knock-out Mäusen) angegeben bzw. vermutet. Dazu gehören diverse Zytostatika, Herzglykoside, Antiepileptika, Opioide, Steroidhormone, Antiemetika, Antiacida, Antiviral-wirksame Substanzen, Antibiotika und Antimykotika, immunsuppressiv wirkende Medikamente (Cyclosporine) und andere mehr.

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Weitere wichtige Aspekte:

• Kommunikation mit dem Tierarzt: Informieren Sie Ihren Tierarzt unbedingt über den MDR1-Status Ihres Hundes, bevor Sie ihm Medikamente verabreichen lassen.
• Umweltgefahren: Achten Sie darauf, dass Ihr Hund keinen Zugang zu potenziell gefährlichen Substanzen in der Umwelt hat (z.B. Pferdekot nach Wurmkuren).
• Genetische Beratung: Wenn Sie mit Hunden der betroffenen Rassen züchten möchten, lassen Sie Ihre Zuchttiere unbedingt auf den MDR1-Defekt testen.

Prognose und Prävention

Die Prognose für Hunde mit einem mdr1-Gen-Defekt ist in der Regel gut, solange die problematischen Medikamente vermieden werden. Hunde können ein normales, gesundes Leben führen, wenn sie richtig überwacht und behandelt werden. In Fällen, in denen ein Hund versehentlich einem problematischen Medikament ausgesetzt wird, hängt die Prognose von der Schwere der Vergiftung und der Schnelligkeit der Behandlung ab. Es ist wichtig zu beachten, dass der mdr1-Gen-Defekt ein lebenslanger Zustand ist, der eine kontinuierliche Überwachung erfordert.

Die Prävention des mdr1-Gen-Defekts beginnt mit der genetischen Testung von Zuchttieren. Durch die Identifizierung und Eliminierung von Trägern des defekten Gens aus dem Zuchtpool kann die Verbreitung der Mutation in zukünftigen Generationen reduziert werden. Für Hunde, die bereits von der Mutation betroffen sind, ist die beste Prävention die Vermeidung von Medikamenten, die negative Reaktionen hervorrufen können. Tierhalter sollten gut informiert sein und sicherstellen, dass alle medizinischen Betreuer des Hundes über den mdr1-Status des Tieres informiert sind.

Um sicherzugehen, dass bei der Einnahme von Medikamenten keine Gefahr für Ihren Liebling besteht, ist es ratsam, seinen MDR1-Status bestimmen zu lassen. Ein PCR-Test ist nicht nur sinnvoll, wenn Sie den Status Ihres Hundes nicht kennen, sondern auch, um die Ausbreitung der Mutation zu stoppen. Ein PCR-Test zum Nachweis des MDR1-Gendefekts sollten Sie also durchführen lassen, wenn eine Therapie mit Medikamenten ansteht oder Sie mit prädisponierten Rassen züchten wollen.

Aktuelle Forschung

Der MDR1-Gen-Defekt, auch als Ivermectin-Empfindlichkeit bekannt, ist ein genetischer Zustand bei Hunden, der in den letzten Jahren verstärkt Aufmerksamkeit in der wissenschaftlichen Forschung erhalten hat. Die Forschung konzentriert sich derzeit auf die Identifizierung der Verbreitung des MDR1-Defekts in verschiedenen Hunderassen. Genetische Tests sind mittlerweile weit verbreitet und ermöglichen es Tierärzten und Besitzern, das Vorhandensein des Defekts bei einem Hund zu bestimmen, bevor bestimmte Medikamente verabreicht werden.

Ein weiterer Schwerpunkt der aktuellen Forschung ist die Entwicklung sicherer Behandlungsstrategien für Hunde mit dem MDR1-Gen-Defekt. Wissenschaftler untersuchen alternative Medikamente und Dosierungsanpassungen, um sicherzustellen, dass betroffene Hunde effektiv und sicher behandelt werden können. Zusätzlich werden Studien durchgeführt, um die molekularen Mechanismen besser zu verstehen, die der Medikamentenempfindlichkeit zugrunde liegen.

Die Forschung zur Genetik des MDR1-Defekts ist ebenfalls im Gange. Wissenschaftler bemühen sich, die genetischen Variationen und Mutationen zu kartieren, die zu diesem Defekt führen. Dieses Wissen könnte zur Zucht von Hunden beitragen, die frei von dem Defekt sind, was das langfristige Ziel der Züchtergemeinschaft unterstützt, die Prävalenz des MDR1-Defekts zu verringern. Zusätzlich zu den genetischen und pharmakologischen Untersuchungen untersuchen Wissenschaftler auch die Auswirkungen des MDR1-Defekts auf das Verhalten und die Lebensqualität der betroffenen Hunde. Einige Studien deuten darauf hin, dass der Defekt nicht nur die Medikamentenempfindlichkeit beeinflussen könnte, sondern auch subtile Veränderungen im Verhalten oder der neurologischen Funktion verursachen könnte.

MDR1 Status richtig interpretieren

Aus gegebenen Anlass, da man in einer Tierklinik annahm, dass man den MDR1 Status wie einen "Coronatest" lesen muss! Also +/+ wäre betroffen und -/- nicht! Daher ist es super wichtig, dass Hundebesitzer betroffener Rassen, den MDR1 Status ihres Hundes kennen!

• Nur MDR1 +/+ oder n/n sind frei vom Gendefekt.
• Bei Hunden von betroffenen Hunderassen, bei denen der MDR1 Status nicht bekannt ist, muss immer behandelt werden, als wenn der Hund den MDR1 Gendefekt trägt und beide Allele betroffen sind!
• MDR1 n/n ( n = normal /frei ) auch MDR1 +/+ ( +/+ beide Allele normal, der Hund ist NICHT betroffen, Hund trägt den Gendefekt NICHT / ist frei vom MDR1-Gendefekt ) Normal (n/n) oder MDR1 +/+: Ein Hund, der zwei normale Allele erbt (eines von der Mutter und eines vom Vater), hat kein mutiertes MDR1-Gen und ist nicht von dem Defekt betroffen. Der Hund ist MDR1 +/+ ( bedeutet: homozygot negativ - der Hund ist NICHT betroffen!!!
• MDR1 n/m ( m = mutiert ) auch MDR1 +/- ( +/- = 1 Allel normal, 1 Allel betroffen, Hund ist Träger des Gendefekts ) Träger (n/m) oder MDR1 +/-: Ein Hund, der ein normales und ein mutiertes Allel erbt, ist ein Träger des Defekts.
• MDR1 m/m ( m = mutiert ) auch MDR1 -/- ( -/- beide Allele sind betroffen, Hund ist betroffen und hat den MDR1-Gendefekts ) Betroffen (m/m) oder MDR1 -/-: Ein Hund, der zwei mutierte Allele erbt, ist vom MDR1-Gendefekt betroffen und hat ein erhöhtes Risiko für Vergiftungserscheinungen bei Exposition gegenüber bestimmten Medikamenten. Der Hund ist MDR1 -/- ( bedeutet: homozygot positiv - der Hund ist betroffen!!! )

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