Medikamente, die auf glutaminerge Synapsen wirken: Ein Überblick über schnell wirkende Antidepressiva

Die Behandlung von Depressionen hat in den letzten Jahrzehnten bedeutende Fortschritte gemacht. Konventionelle Antidepressiva, die auf die monoaminerge Signaltransduktion abzielen, weisen jedoch eine verzögerte Wirkung auf, was die Forderung nach schnell wirkenden Alternativen verstärkt. Die Entdeckung der schnellen antidepressiven Wirkung von Ketamin und die anschließende Zulassung von intranasalem Esketamin im Jahr 2019 als erstem schnell wirkenden Antidepressivum (RAAD) und erster Substanz einer neuen Wirkstoffklasse haben neue Hoffnung geweckt. Esketamin wirkt vor allem als Antagonist am glutamatergen NMDA-Rezeptor. Dieser Artikel bietet einen Überblick über Medikamente, die auf das glutamaterge System abzielen und deren Eignung als RAAD, basierend auf aktuellen klinischen Studienergebnissen.

Die Herausforderung der verzögerten Wirkung konventioneller Antidepressiva

Nach der Einführung der trizyklischen Antidepressiva in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts gab es lange Zeit kaum neue Substanzen mit anderen Wirkmechanismen. Obwohl tetrazyklische Antidepressiva, Monoaminoxidase-(MAO-)Inhibitoren sowie Serotonin-, Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer folgten, basierte der Wirkmechanismus all dieser Moleküle im Wesentlichen auf der Modulation der monoaminergen Signaltransduktion. Mit Ausnahme des Antagonismus an Alpha-Rezeptoren (z. B. bei Amitriptylin, Doxepin und Mirtazapin) beruht der Wirkmechanismus dieser Substanzen vor allem auf einer Erhöhung der Konzentration von Serotonin, aber auch Noradrenalin oder Dopamin im synaptischen Spalt.

Ein gemeinsames Problem dieser Substanzen ist die Wirklatenz von mehreren Wochen bis zum Einsetzen eines antidepressiven Effekts, obwohl die Steigerung der monoaminergen Neurotransmission mehr oder weniger sofort einsetzt. Die molekulare Grundlage für diesen verzögerten Wirkungseintritt könnte sein, dass nicht die direkte monoaminerge Wirkung entscheidend ist, sondern die durch sie angestoßenen neurotrophen Effekte via BDNF (Brain-derived neurotrophic factor). Alternativ wurde in den letzten Jahren die Hypothese einer direkten Transaktivierung des BDNF-Rezeptors trkB vorgeschlagen.

Unabhängig von der genauen Länge der Wirklatenz bleibt die Tatsache bestehen, dass eine klinisch relevante Besserung erst nach längerer Zeit eintritt, insbesondere wenn man die Eindosierungsphase hinzurechnet. Die Entwicklung neuartiger Substanzen mit innovativem Wirkmechanismus und schnellem Wirkungseintritt ist daher eines der wichtigsten Ziele in der Psychopharmakotherapie.

Schnell wirkende Antidepressiva (RAAD): Definition und Merkmale

Wenig überraschend sind schnell wirkende Antidepressiva (RAAD) durch ein schnelles Einsetzen der antidepressiven Wirkung gekennzeichnet, d. h. innerhalb von Stunden bis Tagen. Weitere Merkmale sind eine hohe Wirksamkeit, eine Wirksamkeit nach nur einer (oder wenigen) Anwendungen und eine gute Wirksamkeit gegen „therapieresistente“ Depression (TRD) bzw. bei schwer zu behandelnder Depression (D2TD).

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Jedes einzelne dieser Merkmale kann jedoch kritisch gesehen werden. Unklar ist beispielsweise, ob es tatsächlich in jedem Fall einen schnell eintretenden, anhaltenden antidepressiven Effekt gibt („schnell wirksam“) oder ob dieser erst später eintritt, bei gleichzeitigem Vorliegen von raschen, aber vorübergehenden stimmungsaufhellenden Effekten („schnell wirkend“). Auch der Terminus „TRD“ ist im Grunde unzutreffend, da er der gängigen EMA-Definition zufolge eigentlich bedeutet: „therapieresistent hinsichtlich auf das monoaminerge System zielender Antidepressiva“. Ob RAAD eine höhere Wirksamkeit als andere Antidepressiva haben, ist letztlich nicht geklärt, da es kaum Head-to-Head-Vergleichsstudien von RAAD mit konventionellen Antidepressiva gibt. Zu guter Letzt muss angesichts neuerer Langzeitstudien auch hinterfragt werden, ob eine ein- oder zweimalige RAAD-Gabe tatsächlich ausreichend ist, zumal sich der antidepressive Effekt erst nach mehreren Gaben zu konsolidieren scheint. Aufgrund der Heterogenität von RAAD sind diese Punkte bei unterschiedlichen Substanzklassen wohl auch unterschiedlich zu bewerten.

Glutamaterge Neuroplastizität und Depression

Die ersten konkreten Hinweise für eine Beteiligung der glutamatergen Neuroplastizität bei der Depression wurden Ende der 80er-, Anfang der 90er-Jahre durch präklinische Studien erbracht. Diese Studien konnten zeigen, dass hippocampale Langzeitpotenzierung durch unausweichbaren Stress abgeschwächt wird und dass die Hemmung von NMDA-Rezeptoren vergleichbare Effekte zu klassischen Antidepressiva hat. Seitdem wurde die glutamaterge Neuroplastizitätshypothese der Depression durch unzählige präklinische und klinische Studien gestützt.

So wurde in Magnetresonanzspektroskopie-Studien eine moderate Reduktion der Glx-Level (d. h. die gesamte Menge an Glutamat und Glutamin) im medialen präfrontalen Kortex von medikamentös behandelten (nicht aber bei unmedizierten) Patienten mit Depression nachgewiesen. Außerdem wurde in Tiermodellen (z. B. nach akutem oder chronischem Stress) eine veränderte Expression von Glutamatrezeptoren gefunden, und in verschiedenen Glutamatrezeptor-Mausmutanten wurden depressionsähnliche Verhaltensänderungen beobachtet. Ebenfalls konnte eine veränderte Expression von Glutamatrezeptoren nach Behandlung mit Antidepressiva im Tiermodell gezeigt werden. Eine veränderte Expression von Glutamatrezeptor-Genen, insbesondere bei Frauen mit Depression, wurde darüber hinaus auch in Post-mortem-Gehirnproben gezeigt. Entsprechend wurden in genomweiten Assoziationsstudien verschiedene Glutamatrezeptor-Gene (z. B. GRIK5, GRM5, GRM8) mit Depression assoziiert; interessanter noch ist jedoch die Assoziation mit Signalwegen, die mit synaptischer Plastizität im Zusammenhang stehen.

Als Folge dieser gesammelten Evidenz wurde die glutamaterge Neuroplastizitätshypothese der Depression vor allem in einer Reihe von Übersichtsartikeln ausformuliert. Spätestens seit der Entdeckung der antidepressiven Wirksamkeit des NMDA-Rezeptorantagonisten Ketamin, ist ein Zusammenhang des glutamatergen Systems und glutamaterger Neuroplastizität bei der Depression nicht mehr wegzudenken; im Gegenteil, die Beteiligung glutamaterger Neuroplastizität als mechanistische Grundlage der Depression ist gegenüber der monoaminergen Hypothese naheliegender und möglicherweise sogar überlegen.

Kern der Neuroplastizitätshypothese ist, dass verschiedene pathologische Stimuli, zum Beispiel Stress oder Inflammation, Signalkaskaden auslösen, die zu einer pathologischen Veränderung der glutamatergen Signalgebung führen und so langfristig die neuronale Plastizität glutamaterger Synapsen abschwächen. Konkret kommt es unter pathologischen Bedingungen in Astrozyten zu einer reduzierten Aufnahme von Glutamat und erhöhter Glutamat-Freisetzung. Dies führt zu einer erhöhten extrasynaptischen Diffusion von Glutamat (dem sogenannten Spillover), was präsynaptisch eine erhöhte Aktivierung metabotroper Glutamatrezeptoren und eine Enthemmung GABAerger Interneuronen (durch Aktivierung von NMDA-Rezeptoren auf diesen Interneuronen) verursacht. Dies resultiert in einer verringerten präsynaptischen Glutamat-Freisetzung, was wiederum zu einer reduzierten Aktivierung synaptischer NMDA- und AMPA-Rezeptoren und entsprechend einer Reduktion protektiver Signalkaskaden (v. a. via BDNF) führt. Postsynaptisch werden durch das Spillover von Glutamat extrasynaptische NMDA-Rezeptoren angeregt, welche zur Inhibition des mTOR-Signalwegs und somit Verringerung der BDNF-vermittelten Neuroprotektion führen. Die beschriebenen Veränderungen führen zu einer Abnahme synaptischer AMPA-Rezeptoren, was die glutamaterge Signalgebung weiter abschwächt, sodass es langfristig zu einer strukturellen Verkleinerung glutamaterger Synapsen kommt.

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Übersicht über glutamaterge RAAD

Die Gruppe der glutamatergen RAAD ist momentan die größte, was unter anderem darauf zurückzuführen sein dürfte, dass Ketamin schon seit nunmehr 30 Jahren als schnellwirksames Antidepressivum postuliert wird und als S-Enantiomer in intranasaler Galenik auch in der Indikation TRD zugelassen ist.

In einer 2018 publizierten Übersichtsarbeit wurden folgende Substanzklassen (gemäß ihres MoA) für RAAD gelistet: NMDA(N-Methyl-D-aspartat)-Rezeptor-Antagonisten, Antagonisten der metabotropen Glutamat-Rezeptoren mGlu2/3, Scopolamin, negativ-allosterische Modulatoren (NAM) von α5-Untereinheit-haltigen GABAA-Rezeptoren (GABA-NAM) sowie Psychedelika (zu denen in dieser Übersicht Psilocybin, LSD [Lysergsäurediethylamid], Ayahuasca und MDMA [3,4-Methylendioxymethamphetamin] gezählt wurden). Fünf Jahre später sollte man dieser Liste noch direkte AMPA-Rezeptor-Agonisten (AMPAkine), positiv-allosterische Modulatoren (PAM) von GABA-Rezeptoren (GABA-PAM), My-Opioid-Rezeptor-Partialagonisten (mOR-pA) sowie Kappa-Opioid-Rezeptor(kOR-A)-Antagonisten hinzufügen.

Eine eigene Datenbankabfrage bei clinicaltrials.gov bezüglich aktuell aktiver, rekrutierender sowie noch nicht rekrutierender Phase-II- und -III-Antidepressiva-Studien identifizierte folgende Substanzen, die zu den RAAD gerechnet werden können: Arketamin, AXS-05 (Auvelity®; Bupropion/Dextromethorphan-Fixkombination), Esketamin (Spravato®), Esmethadon, Ketamin, Lachgas (N2O), Onfasprodil, NRX101 (Cycloserin/Lurasidon-Fixkombination) (allesamt NMDA-Antagonisten); TS-161 (mGlu2/3 Antagonist); NBI-1 065 845/TAK-653 (AMPAkin); Aticaprant, Navacaprant (kOR-A); Buprenorphin (mOR-pA); PRAX-114, Propofol, Zuranolon (Zurzuvae®) (GABA-PAM); DMT, LSD, Psilocybin und Abwandlungen (Psychedelika im engeren Sinne, also 5-HT2A-Agonisten).

Zusammengefasst ergeben sich daraus also glutamaterge, GABAerge, serotonerge (= psychedelische) und andere Substanzen. Im ersten Teil dieser Artikelserie wird auf glutamaterge Substanzen eingegangen, während im zweiten Teil Psychedelika, opioiderge und GABAerge Substanzen und sonstige Wirkungsmechanismen dargestellt werden.

NMDA-Rezeptor-Antagonisten

Ketamin und Esketamin wirken als nichtkompetitive Antagonisten des NMDA-Rezeptors auf hemmenden, GABAergen Interneuronen im Hippocampus. Durch diese Hemmung kommt es zu einer verringerten GABA-Freisetzung - also zu einer Hemmung der Hemmung des präsynaptischen, erregenden glutamatergen Neurons. Zumindest pharmakotheoretisch würde eine gleichzeitige Behandlung mit Benzodiazepinen diese verringerte Hemmung funktionell aufheben, weshalb man von einer zeitgleichen Gabe von Benzodiazepinen und (Es)Ketamin absehen sollte; erste klinische Daten unterstützen dieses Vorgehen. Infolge der (Es)Ketamin-bedingten verringerten Hemmung des exzitatorischen Neurons kommt es zu ei…

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Weitere glutamaterge Angriffspunkte

Neben Esketamin sind momentan vor allem die Kombination Dextromethorphan/Bupropion, Lachgas und Esmethadon vielversprechende Substanzen. Weitere Angriffspunkte am glutamatergen System, beispielsweise die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors, metabotrope Glutamatrezeptoren oder AMPA-Rezeptoren, sind bislang überwiegend präklinisch untersucht und überzeugende Befunde aus Humanstudien liegen noch nicht vor.

Die Rolle der chemischen Synapse und Neurotransmitter

Die chemische Synapse ist ein wichtiges Element der neuronalen Informationsübertragung im menschlichen Nervensystem. Über sie erfolgt die Weiterleitung von Erregungen zwischen Nervenzellen oder zwischen Nervenzellen und anderen Zielzellen, etwa Muskel- oder Drüsenzellen. Ihre besondere Struktur und Wirkweise ermöglicht nicht nur eine präzise Signalübertragung, sondern auch eine feine Modulation der neuronalen Kommunikation, was sie grundlegend für höhere Hirnfunktionen wie Lernen, Gedächtnis oder Wahrnehmung macht.

Chemische Synapsen sind spezialisierte Kontaktstellen, an denen eine elektrische Erregung einer Nervenzelle in ein chemisches Signal umgewandelt und an eine benachbarte Zelle weitergegeben wird. Strukturell besteht eine chemische Synapse aus drei Hauptkomponenten: der präsynaptischen Endigung, dem synaptischen Spalt und der postsynaptischen Membran. Die präsynaptische Seite enthält Vesikel mit Neurotransmittern, die bei Erregung freigesetzt werden. Diese Stoffe überqueren den synaptischen Spalt und binden an spezifische Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran.

Die physiologischen Abläufe an einer chemischen Synapse sind hochkomplex und in mehreren aufeinander abgestimmten Schritten organisiert. Wenn ein Aktionspotenzial das präsynaptische Endknöpfchen erreicht, führt die Depolarisation zur Öffnung spannungsabhängiger Calciumkanäle. Calciumionen strömen ins Zellinnere und binden dort an das Protein Synaptotagmin. Dieser Prozess löst eine Kaskade aus, an der unter anderem die SNARE-Proteine Syntaxin, SNAP-25 und Synaptobrevin beteiligt sind. Diese Proteine vermitteln die Verschmelzung der Vesikelmembran mit der präsynaptischen Membran, sodass die enthaltenen Neurotransmitter in den synaptischen Spalt freigesetzt werden.

Die freigesetzten Neurotransmitter diffundieren über den synaptischen Spalt und binden an Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran. Dabei gibt es grundsätzlich zwei Rezeptortypen: ionotrope und metabotrope. Ionotrope Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die sich bei Bindung des Transmitters öffnen und unmittelbar Ionen durchlassen. Der einströmende Ionenfluss verändert das Membranpotenzial: Wird es depolarisiert, spricht man von einem exzitatorischen postsynaptischen Potenzial (EPSP), bei Hyperpolarisation entsteht ein inhibitorisches postsynaptisches Potenzial (IPSP).

Nach der Bindung an ihre Rezeptoren werden die Transmitter inaktiviert, um die Signalwirkung zu beenden. Dies geschieht durch enzymatischen Abbau (zum Beispiel durch Acetylcholinesterase), Wiederaufnahme in die Präsynapse (Reuptake, etwa bei Serotonin oder Dopamin) oder durch Aufnahme in Gliazellen. Ein zentrales Merkmal chemischer Synapsen ist ihre Unidirektionalität. Dies bedeutet, dass das Signal immer von der Präsynapse zur Postsynapse läuft. Die Verarbeitung an chemischen Synapsen erfolgt mit einer Verzögerung von wenigen Millisekunden, was für die meisten neuronalen Prozesse ausreichend schnell ist.

Chemische Synapsen lassen sich anhand des verwendeten Neurotransmitters in verschiedene Typen einteilen. Jeder Transmitter wirkt über spezifische Rezeptoren und erfüllt charakteristische Aufgaben im zentralen und peripheren Nervensystem.

Glutamat und seine Rezeptoren

Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem. Glutamat wirkt über mehrere Rezeptortypen, darunter die AMPA-Rezeptoren (schnell aktivierend) und die NMDA-Rezeptoren, die spannungs- und ligandengesteuert sind und vor allem bei der Langzeitpotenzierung (LTP) eine Rolle spielen. Ein Übermaß an Glutamat kann jedoch toxisch wirken und zu neuronalen Schäden führen. Diese Phänomen bezeichnet man als Exzitotoxizität.

London-Taxifahrer-Experiment

Im berühmten „London-Taxifahrer-Experiment“ stellte man fest, dass Taxifahrer mit langer Berufserfahrung einen deutlich vergrößerten Hippocampus aufwiesen, also genau in dem Hirnareal, das mit glutamaterger Signalübertragung und räumlichem Gedächtnis verknüpft ist.

Andere wichtige Neurotransmittersysteme

• Cholinerge Synapsen: Verwenden Acetylcholin als Neurotransmitter. Dieser wird entweder im Zellkörper oder direkt im Axonterminal synthetisiert und in Vesikeln gespeichert. Neben der Skelettmuskulatur spielt Acetylcholin auch im parasympathischen Nervensystem eine bedeutende Rolle. Im zentralen Nervensystem ist es unter anderem im basalen Vorderhirn aktiv und an Prozessen wie Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis beteiligt.
• GABAerge Synapsen: Nutzen γ-Aminobuttersäure (GABA) als Transmitter und sind der wichtigste hemmende Mechanismus im ZNS. Diese inhibitorische Wirkung stabilisiert das neuronale Gleichgewicht und verhindert Übererregung. Viele Medikamente wie Benzodiazepine, Barbiturate oder Alkohol verstärken GABAerge Wirkungen.
• Glycinerge Synapsen: Glycin ist ein weiterer hemmender Transmitter, der vor allem im Rückenmark und Hirnstamm aktiv ist. Sie sind entscheidend für die Koordination von Muskelaktivitäten, zum Beispiel bei reflektorischen Bewegungen.
• Dopaminerge Synapsen: Dopamin ist ein biogenes Amin mit vielfältigen Wirkungen im ZNS. Das nigrostriatale System ist essenziell für motorische Kontrolle. Dopamin wirkt über D1- bis D5-Rezeptoren, die alle metabotrop sind.
• Serotonerge Synapsen: Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) ist ein weiterer modulierender Neurotransmitter mit essentieller Bedeutung für Stimmung, Schlaf-Wach-Rhythmus, Appetit und Schmerzverarbeitung. Die Wirkung erfolgt über eine Vielzahl von Rezeptortypen (mindestens 14 Subtypen), die sowohl ionotrop als auch metabotrop sein können. Ein Mangel an Serotonin wird mit Depression, Angststörungen und Migräne in Verbindung gebracht.
• Adrenerge Synapsen: Verwenden Noradrenalin (Norepinephrin) oder Adrenalin (Epinephrin). Im sympathischen Nervensystem ist Noradrenalin der Haupttransmitter in postganglionären Neuronen und reguliert Funktionen wie Herzfrequenz, Blutdruck und Bronchodilatation. Im ZNS beeinflussen adrenerge Systeme Wachheit, Aufmerksamkeit und Stressreaktionen.
• Neuropeptide: Wirken meist als Co-Transmitter und modulieren die Wirkung klassischer Transmitter. Substanz P vermittelt Schmerzreize im Rückenmark. Endorphine binden an Opioidrezeptoren und hemmen die Schmerzleitung.

Weitere Medikamente mit Einfluss auf Neurotransmittersysteme

• Antidepressiva: Medikamente, die ursprünglich zur Behandlung von Depressionen eingesetzt wurden. Basierend auf der Theorie des Neurotransmitter-Ungleichgewichts versuchen Antidepressiva, die Stimmung zu beeinflussen, indem sie die Spiegel spezifischer Neurotransmitter im Gehirn verändern.
• Antipsychotika (Neuroleptika): Arzneimittel zur Behandlung psychotischer Störungen und zur Linderung von Unruhe, Manie und Aggression. Antipsychotika werden in Antipsychotika der 1. Generation und atypische oder 2. Generation Antipsychotika unterteilt. Beide Medikamentenklassen wirken auf Dopaminrezeptoren.
• Benzodiazepine: Medikamente, die auf den GABAA-Rezeptor einwirken, um inhibitorische Wirkungen auf das ZNS zu erzeugen. Benzodiazepine potenzieren die GABA-Aktivität.

Ausblick und zukünftige Forschung

Die Forschung im Bereich der glutamatergen RAAD ist noch lange nicht abgeschlossen. Zukünftige Studien müssen die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit dieser Substanzen untersuchen und die spezifischen Mechanismen aufklären, durch die sie ihre antidepressiven Effekte erzielen. Darüber hinaus ist es wichtig, die Rolle anderer Neurotransmittersysteme und ihre Interaktion mit dem glutamatergen System besser zu verstehen, um neue und effektivere Behandlungsstrategien für Depressionen zu entwickeln.

Weitere interessante Substanzen und ihre Wirkungen

• Iclepertin: Ein potenter und selektiver Inhibitor des Glycin-Transporters-1, der die Glycin-Konzentration im synaptischen Spalt erhöht. Soll die kognitiven Leistungen verbessern, insbesondere bei CIAS (cognitive impairment associated with schizophrenia).
• GLP-1-Agonisten (z.B. Liraglutid, Exenatid): Bekannt für ihre Rolle im Glucosestoffwechsel, haben aber auch neuroprotektive und neuroregenerative Eigenschaften. Können die Blut-Hirn-Schranke passieren und im ZNS wirken. Zeigen positive Effekte auf depressive Symptome und können die Neuroplastizität verbessern.
• Metformin: Ein gängiges Medikament zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, das zunehmend bei Depressionen untersucht wird. Kann Entzündungen und oxidativen Stress reduzieren und somit depressive und kognitive Symptome verbessern.

Die Rolle von Glutamat in der Ernährung

Es gibt keine wissenschaftlichen Belege dafür, dass über die Nahrung zugeführtes Glutamat Depressionen, ADHS oder andere psychische Erkrankungen auslösen oder fördern kann. Veränderungen des körpereigenen Glutamat-Stoffwechsels können jedoch mit psychischen Erkrankungen in Verbindung stehen.

Ketamin: Wirkmechanismus und Auswirkungen auf Serotonin

Ketamin ist vor allem als Narkotikum und Partydroge bekannt, wird aber auch zur Behandlung von Depressionspatienten eingesetzt, die auf übliche Medikamente nicht ansprechen. Ketamin wirkt auf die Rezeptoren an Nervenzellen, die den Botenstoff Glutamat verwenden. Studien deuten darauf hin, dass Ketamin auch die Wirkung des Botenstoffs Serotonin steigert.

Antidementiva: Beeinflussung von Neurotransmittern bei Demenz

Antidementiva (Acetylcholinesterasehemmer, Glutamat-Antagonisten) verbessern kognitive Fähigkeiten und vermindern krankheitsbedingte Beeinträchtigungen sozialer Alltagsaktivitäten. Sie beeinflussen Botenstoffe im Gehirn, insbesondere Acetylcholin oder Glutamat.

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