Medikamente zur Unterstützung des Kleinhirns: Ein umfassender Überblick

Ataxie ist eine Störung der Bewegungskoordination. Sie äußert sich durch unkontrollierte, überschießende oder ungenaue Bewegungen, die nicht durch Muskelschwäche, sondern durch eine gestörte Steuerung und Abstimmung der Bewegungen entstehen. Medikamente, die das Kleinhirn unterstützen, zielen darauf ab, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern.

Was ist Ataxie?

Eine Ataxie ist eine Störung der Bewegungskoordination. Sie äußert sich durch unkontrollierte, überschießende oder ungenaue Bewegungen, die nicht durch Muskelschwäche, sondern durch eine gestörte Steuerung und Abstimmung der Bewegungen entstehen. Man unterscheidet verschiedene Formen von Ataxien, abhängig von der zugrunde liegenden Ursache und der betroffenen Struktur im Nervensystem.

Formen von Ataxien

Es gibt verschiedene Formen von Ataxien, abhängig von der Ursache und dem betroffenen Bereich des Nervensystems. Die zerebelläre Ataxie ist eine davon.

Die zerebelläre Ataxie

Die zerebelläre Ataxie (auch cerebelläre Ataxie) ist eine neurologische Störung, die durch pathologische Veränderungen im Kleinhirn entsteht. Dieses wichtige Hirnareal, das sich im hinteren Teil des Schädels befindet, ist für die Koordination von Bewegungen und die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts von entscheidender Bedeutung. Es sammelt Informationen über die Position und Bewegung der Muskeln und Gelenke des Körpers und koordiniert diese Informationen, um eine präzise und flüssige Motorik zu ermöglichen. Es ist sozusagen das "Dirigentenzentrum" des motorischen Systems.

Bei der zerebellären Ataxie ist das Kleinhirn in seiner Fähigkeit, Bewegungen zu koordinieren, beeinträchtigt. Dies kann zu einer unkontrollierten und ungeschickten Motorik führen. Betroffene Menschen können Schwierigkeiten beim Gang, Sprechen und Greifen haben. Auch die Augen können betroffen sein, sodass Augenbewegungen beeinträchtigt sind.

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Ursachen der zerebellären Ataxie

Die zerebelläre Ataxie kann auf verschiedene Ursachen zurückgeführt werden. Die Identifizierung der spezifischen Ursache ist oft entscheidend für die Behandlung und das Verständnis des Krankheitsverlaufs. In einigen Fällen bleibt die Ursache der zerebellären Ataxie auch ungeklärt und wird als idiopathische Ataxie bezeichnet. Es ist wichtig, dass Ärzte eine umfassende Diagnose durchführen, um die bestmögliche Betreuung und Unterstützung für die Betroffenen bereitzustellen.

Genetische Ursachen

Eine der häufigsten Ursachen für die zerebelläre Ataxie sind genetische Mutationen oder Veränderungen. Es gibt eine Vielzahl von Genen, die an der normalen Entwicklung und Funktion des Kleinhirns beteiligt sind, und Mutationen in diesen Genen können zu Ataxie führen. Die erbliche Ataxie kann in verschiedenen Formen auftreten, wie der Friedreich-Ataxie oder der spinozerebellären Ataxie. Häufig vererben sich diese innerhalb von Familien. Bei den erblichen Ataxien kann es sich um dominant vererbte Ataxien handeln, die von einer Generation an die nächste vererbt werden. Die Patienten wissen häufig, dass die Krankheit in der Familie vorkommt. Unter den dominant vererbten Ataxien ist die spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) am häufigsten. Sie wird auch Machado-Joseph-Krankheit genannt und beginnt üblicherweise zwischen dem 30. und 40. Sind die Eltern nicht betroffen, aber deren Kind oder mehrere Geschwisterkinder erkrankt, handelt es sich um eine rezessiv vererbte Ataxie: Das heißt, dass die Eltern beide nur jeweils Träger der krankmachenden Erbanlage sind, die Krankheit aber bei ihnen nicht zum Ausbruch kommt. Damit das Kind erkrankt, müssen beide Elternteile die Genveränderungen vererben. Unter allen rezessiven Ataxien kommt die Friedreich-Ataxie am häufigsten vor. Sie beginnt in der Kindheit bzw. Pubertät: Die Eltern der Betroffenen sind gesund, während bei den Betroffenen, die sich vorher altersentsprechend entwickelt haben, Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen auftreten. Es kommt zu Schwierigkeiten beim Gehen und Stürzen.

Erworbene Ursachen

• Schlaganfall: Ein Schlaganfall im Bereich des Kleinhirns oder der zugehörigen Blutgefäße kann die Funktion des Kleinhirns beeinträchtigen und zu einer Ataxie führen.
• Schädel-Hirn-Trauma: Verletzungen durch Unfälle, Stürze oder äußere Gewalteinwirkung können das Kleinhirn oder seine Verbindungen schädigen.
• Entzündungen: Entzündliche Erkrankungen wie Multiple Sklerose, infektiöse Meningitis oder Autoimmunerkrankungen können das Kleinhirn betreffen und die Ataxie verursachen.
• Toxische Einflüsse: Substanzen wie Alkohol, bestimmte Medikamente, Schwermetalle oder Chemikalien können das Kleinhirn schädigen und zur Entwicklung von Ataxie beitragen.

Degenerative Ursachen

Bei degenerativen Ursachen verschlechtert sich das Kleinhirn im Laufe der Zeit aufgrund von nicht genetischen Faktoren. Dies kann in späteren Lebensjahren auftreten oder durch andere degenerative Erkrankungen wie die sporadische Ataxie oder die altersbedingte Ataxie verursacht werden.

Tumorbedingte Ursachen

Auch Tumore im Bereich des Kleinhirns oder in benachbarten Regionen können den normalen Betrieb des Kleinhirns beeinträchtigen und Ataxie verursachen.

Symptome der zerebellären Ataxie

Die zerebelläre Ataxie zählt zu den neurologischen Krankheiten, die das Kleinhirn betreffen und in erster Linie die Bewegungskoordination und das Gleichgewicht beeinträchtigen. Die Symptome dieser Krankheit können dabei vielfältig sein und von Person zu Person variieren.

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• Störungen des Gleichgewichtssinns: Eines der auffälligsten Symptome der zerebellären Ataxie sind Gleichgewichtsstörungen. Betroffene haben Schwierigkeiten, aufrecht zu stehen und zu gehen. Aufgrund der Schädigung sind sie häufig anfällig für Stürze. Dies führt zu Unsicherheit bei der Fortbewegung und zu erheblichen Einschränkungen in der Mobilität.
• Koordinationsprobleme: Die Fähigkeit, Bewegungen präzise zu steuern, ist stark beeinträchtigt. Die Betroffenen können unkontrollierte und zittrige Bewegungen in den Armen und Beinen zeigen. Alltägliche Aufgaben wie das Schreiben, Greifen von Gegenständen oder das Anziehen von Kleidung werden zu einer Herausforderung.
• Sprachstörungen: Die zerebelläre Ataxie kann auch die Sprache beeinflussen. Betroffene haben oft Schwierigkeiten beim Sprechen, da die Muskelkoordination für die Artikulation von Lauten gestört ist. Dies kann zu einer undeutlichen Aussprache und Verständigungsschwierigkeiten führen.
• Augenbewegungsstörungen: Das Kleinhirn spielt eine entscheidende Rolle bei der Koordination der Augenbewegungen. Bei einer zerebellären Ataxie können unkontrollierte Augenbewegungen auftreten, die das Sehen und Lesen erschweren können.
• Muskelsteifheit und Muskelschwäche: Zusätzlich können Betroffene auch Muskelsteifheit und Muskelschwäche entwickeln. Diese Begleiterscheinungen erschweren nicht nur die Bewegungskoordination, sondern beeinträchtigen auch die Kraft und Flexibilität der Muskulatur.

Verlauf der Erkrankung

Es ist wichtig zu beachten, dass die Symptome der zerebellären Ataxie in der Regel fortschreitend sind. Das bedeutet, dass sie sich im Laufe der Zeit verschlimmern können, was sich stark auf die Lebensqualität der Betroffenen auswirkt. Der Verlauf der Krankheit kann von Person zu Person stark variieren, jedoch gibt es einige allgemeine Merkmale, die einen typischen Krankheitsverlauf beschreiben können.

• Beginn und Frühstadium: Die meisten Fälle von zerebellärer Ataxie beginnen schleichend und entwickeln sich oft über Jahre hinweg. In den frühen Stadien können die Anzeichen mild sein und werden möglicherweise kaum bemerkt. Dies führt manchmal zu einer verzögerten Diagnostik, da die Probleme anfänglich leicht als normale Alterserscheinungen oder andere Gesundheitsprobleme fehlinterpretiert werden können.
• Fortschreitende Verschlechterung: Mit der Zeit neigen die Symptome dazu, sich zu verschlechtern. Die Koordinationsprobleme beim Gehen und Bewegen werden ausgeprägter, was zu wiederholten Stürzen und einer Zunahme der Mobilitätseinschränkungen führen kann. Die Muskelschwäche kann sich verstärken und das Alltagsleben immer anspruchsvoller werden.
• Variabilität der Symptome: Ein bemerkenswertes Merkmal der zerebellären Ataxie ist die große Variabilität der Symptome und des Verlaufs. Dies hängt oft mit der zugrunde liegenden Ursache zusammen. Einige Patienten können schneller fortschreitende Symptome haben, während andere über viele Jahre hinweg relativ stabil bleiben. Zusätzlich zu den primären motorischen Symptomen können auch begleitende Symptome auftreten, die den Krankheitsverlauf weiter komplex gestalten.

Medikamentöse Therapieansätze

Obwohl die zerebelläre Ataxie derzeit nicht heilbar ist, gibt es verschiedene Medikamente, die zur Linderung der Symptome und zur Verbesserung der Lebensqualität eingesetzt werden können. Gezielt kausale Therapieansätze sind nur für erworbene Ataxien und Ataxien mit bekanntem Stoffwechseldefekt etabliert. Für die genetischen Ataxien gibt es aufgrund der wissenschaftlichen Fortschritte der letzten Jahre aber zunehmend zielgerichtete, d. h. molekulare bzw. gentherapeutische Therapieansätze, die z. T. bereits in ersten Sicherheitsstudien getestet werden.

Riluzol

In einer Pilotstudie ist es Neurologen erstmals gelungen, Koordinationsstörungen, die im Kleinhirn entstehen, mit einem Medikament erfolgreich zu behandeln: Bei 13 von 19 Patienten mit Kleinhirn-Ataxien besserten sich Koordinationsstörungen und andere Beschwerden in nur acht Wochen erheblich, nachdem sie mit einem Medikament gegen Amyotrophe Lateralsklerose behandelt worden waren. Der Wirkstoff Riluzol (Handelsname Rilutek®) reguliert überaktive Nervenzellen, die bei vielen Formen der Kleinhirn-Ataxie eine Rolle spielen könnten. Riluzol ist bisher ausschließlich bei Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose zugelassen, einer Erkrankung mit Muskelschwund und Lähmungen. Die Ergebnisse dieser Pilotstudie sind überaus beeindruckend. Fast alle Patienten haben von Riluzol profitiert und bei 13 von 19 Patienten besserten sich die Beschwerden erheblich. Bemerkenswert ist auch, dass diese bedeutsamen Verbesserungen in nur acht Wochen erzielt wurden und dass es zu keinen nennenswerten Nebenwirkungen kam. Gemessen wurde der Nutzen der Behandlung anhand der 100 Punkte umfassenden Skala ICARS (International Cooperative Ataxia Rating Scale). Hier verbesserten sich im Vergleich zum Ausgangswert bereits nach vier Wochen 9 von 19 Patienten um fünf oder mehr Punkte gegenüber lediglich einem Patienten unter Placebo. Nach acht Wochen hatten sich sogar 13 Patienten unter Riluzol um mindestens fünf Punkte verbessert, aber weiterhin nur einer, der ein Scheinmedikament erhalten hatte. Im Durchschnitt hatten die Riluzol-Empfänger zum Studienende sieben Punkte hinzugewonnen - ein statistisch signifikanter Unterschied zu den 0,16 Punkten, um die sich die Placeboempfänger verschlechtert hatten. Dies sei ein „substanzieller klinischer Effekt innerhalb eines derart kurzen Zeitfensters", kommentierten Salvetti und Kollegen. Sowohl für die Körperhaltung als auch für die Bewegungskoordination wie auch für das Sprechvermögen konnten sie dabei hochsignifikante Verbesserungen unter Riluzol belegen - einzig bei den Augenbewegungen ergab sich kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Lediglich vier Meldungen über milde Nebenwirkungen wurden erfasst: Zwei Verum-Empfänger zeigten erhöhte Leberwerte (Alanin-Aminotransferase >1,5 über Normallimit), und in beiden Gruppen litt jeweils ein Patient vorübergehend unter Schwindel. Insgesamt könnten diese Ergebnisse den Langzeitgebrauch von Riluzol bei Patienten mit chronischen Kleinhirn-Ataxien rechtfertigen, meinen die italienischen Wissenschaftler. Weitere Studien mit längerer Beobachtungsdauer und größeren Patientendaten zur Bestätigung der Ergebnisse seien zwar notwendig.

Aminopyridine

Professor Michael Strupp und sein Team haben eine neue Therapie für bislang kaum behandelbare Kleinhirnerkrankungen etabliert: Mit Aminopyridinen lassen sich bestimmte Formen von Ataxien und Nystagmen lindern. Meist liegt eine Funktionsstörung der Purkinje-Zellen vor. Das sind die hemmenden Neurone des Kleinhirns, sie setzen den Neurotransmitter GABA frei. Bei diesen Krankheiten ist die Inhibition durch das Kleinhirn dadurch nicht ausreichend oder vorübergehend gestört, was zu Ataxien führt. Dies gilt auch für Augenbewegungen, denn das Kleinhirn hat einen hemmenden Einfluss auf die Vestibulariskerne. Es ist, als ob Sie die Handbremse zu wenig anziehen. Wenn die Kleinhirn-Handbremse nicht richtig funktioniert, driften die Augen nach oben und schlagen schnell nach unten. So entsteht der Downbeat-Nystagmus. Bei der episodischen Ataxie vom Typ 2 sind Mutationen im Gen für den PQ-Kalziumkanal der Purkinje-Zellen die Ursache. Zunächst wurde mit 3,4-Diaminopyridin angefangen, dann aber rasch zum 4-Aminopyridin gewechselt, weil das besser durch die Blut-Hirn-Schranke geht. Hiervon wird inzwischen meist die Retardform, das Fampridin, verwendet, weil man damit einen konstanten Wirkspiegel erzielt. Bereits 2003 wurde eine erste klinische Studie zur Wirksamkeit beim Downbeat-Nystagmus veröffentlicht, 2004 folgte die Pilotstudie zur episodischen Ataxie Typ 2, 2007 eine sehr sorgfältige Untersuchung beim Downbeat-Nystagmus mit der Magnetic Coil Technik. Damit lassen sich feine Augenbewegungen erfassen. 2011 folgte eine placebokontrollierte Studie zur episodischen Ataxie Typ 2, 2013 schließlich eine entsprechende Studie zum Downbeat-Nystagmus. Derzeit läuft noch eine placebokontrollierte Vergleichsstudie mit Fampridin vs. Acetazolamid (die EAT-2-TREAT Studie) sowie eine placebokontrollierte Studie zur Wirksamkeit dieser Substanz bei Kleinhirngangstörungen außerhalb der MS (die FACEG Studie). Diese Studien werden ergänzt durch PET-Untersuchungen. Dabei schauen wir uns die Kleinhirnfunktion mit und ohne Medikamente an. Bei der episodischen Ataxie vom Typ 2 bekommen die Patienten immer wieder Attacken mit Ataxie - bis zu 150 pro Monat. Die meisten dieser Patienten können weder Auto fahren noch einem normalen Beruf nachgehen. Die Attacken sind also sehr beeinträchtigend. Mit der Medikation werden die Attacken praktisch komplett gestoppt. Noch wird die Substanz off-label verwendet. Sie hat sich inzwischen aber weltweit zur Therapie bei diesen Kleinhirnerkrankungen etabliert. Da sie oft die einzige wirksame Behandlung ist, wird sie in der Regel auch von den Krankenkassen bezahlt. Es wird mit Studien eine Zulassung als Orphan Drug für Downbeat- und Upbeat- Nystagmus, episodische Ataxie Typ 2 und zerebelläre Gangstörungen angestrebt.

Chlorzoxazon

Chlorzoxazon wirkt auf Kalziumaktivierte Kaliumkanäle und ist beim Downbeat-Nystagmus wirksam.

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Acetyl-DL-Leucin

Acetyl-DL-Leucin ist eine modifizierte Aminosäure. Wie in einer gerade publizierten Studie gezeigt werden konnte, verbessert diese gut verträgliche Substanz die Symptome bei verschiedenen Kleinhirnerkrankungen oft dramatisch.

Coenzym Q10

Bei der COQ8A-Ataxie kann der Krankheitsverlauf mit Coenzym Q10 im Durchschnitt um zwei Jahre verzögert werden. Synofzik und sein Team wollen sie nun so optimieren, dass sie das Gehirn besser erreicht und ihre Wirkung dort effektiv entfalten kann, wo die Erkrankung passiert: im Kleinhirn.

Immuntherapie

Ein Forschungsteam hat eine neue Art der zerebellären Ataxie entdeckt. Der Autoantikörper namens Anti-DAGLA richtet sich gegen Kleinhirnzellen und führt so zu einer schweren Entzündung mit den entsprechenden Symptomen. Nach einer Behandlung mit entzündungshemmenden Medikamenten und einer Immuntherapie mit dem Wirkstoff Rituximab, der seit einigen Jahren erfolgreich zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird, besserte sich der Gesundheitszustand bei drei der vier Betroffenen nachhaltig.

Weitere Therapieansätze

Obwohl die medikamentöse Behandlung eine wichtige Rolle spielt, sind weitere Therapieansätze von großer Bedeutung, um die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern.

• Physiotherapie: Regelmäßige Physiotherapie hilft, die Muskelkraft und Koordination zu verbessern.
• Ergotherapie: Ergotherapie unterstützt Betroffene bei der Bewältigung alltäglicher Aufgaben und der Anpassung ihrer Umgebung.
• Logopädie: Logopädische Behandlungen können bei Sprachstörungen helfen.
• Spezialisierte Hilfsmittel: Spezialisierte Hilfsmittel wie Gehhilfen oder Kommunikationsgeräte können den Alltag erleichtern.

Forschungsperspektiven

Momentan sind Ataxien noch nicht medikamentös behandelbar. Forschende des DZNE widmen sich an mehreren Standorten in verschiedenen großen klinischen Studien der Erforschung von Ataxien. Der Schwerpunkt liegt dabei auf genetisch bedingten Ataxien. So nehmen sie den Verlauf spinozerebellärer Ataxien unter die Lupe und fahnden nach messbaren biologischen Merkmalen (sogenannten Biomarkern, z. B. im Blut oder im Nervenwasser) für die Früherkennung. Darüber hinaus widmen sich Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des DZNE auch neuen Wegen für die Therapie. So arbeiten sie an neuen, individuell auf die Betroffenen abgestimmten Gentherapien, um bei genetisch bedingten Ataxie-Formen den Krankheitsverlauf zu verlangsamen oder sogar aufzuhalten. Ziel des Verbundprojekts ist, eine ganze Werkzeugkiste an möglichen Therapien zu entwickeln und für die Untersuchung an Patienten vorbereiten, inklusive neuen Gentherapien.

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