Valproinsäure ist ein vielseitiges Medikament, das hauptsächlich zur Behandlung von Epilepsie und bipolaren Störungen eingesetzt wird. Dieser Artikel beleuchtet die Wirkungsweise, Anwendungsgebiete, korrekte Anwendung, Nebenwirkungen und wichtige Hinweise zu Valproinsäure, um ein umfassendes Verständnis dieses Medikaments zu ermöglichen.
Einleitung
Valproinsäure, auch bekannt als Valproat (Natriumvalproat), ist ein Antikonvulsivum, das zur Behandlung verschiedener Arten von Anfällen bei Epilepsie eingesetzt wird. Darüber hinaus findet es Anwendung bei der Behandlung von manischen Episoden bei bipolaren Störungen, insbesondere wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Valproinsäure ist eine synthetisch hergestellte Carbonsäure (Dipropylessigsäure) und hat keine strukturelle Ähnlichkeit mit anderen Antikonvulsiva.
Anwendungsgebiete von Valproinsäure
Valproinsäure ist zugelassen zur Therapie von generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen und tonisch-klonischen Anfällen. Des Weiteren ist das Antikonvulsivum indiziert bei fokalen und sekundär generalisierten Anfällen und als Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen. Die Anwendungsgebiete umfassen:
- Generalisierte Anfälle: Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfälle.
- Fokale Anfälle: Fokale und sekundär generalisierte Anfälle.
- Kombinationsbehandlung: Bei anderen Anfallsformen, wenn diese auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.
- Bipolare Störung: Manische Episoden, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird.
- Off-Label-Anwendung: Migräneprophylaxe.
Wirkmechanismus von Valproinsäure
Der genaue Wirkmechanismus von Valproinsäure ist komplex und nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass Valproat sowohl über eine Verstärkung der Wirkung des hemmenden Neurotransmitters GABA sowie über Blockade von erregenden Na-Ionenkanälen wirkt. Valproinsäure blockiert spannungsabhängige Natrium- sowie Calciumkanäle und führt zu einer Erhöhung der GABA-Verfügbarkeit durch Hemmung des Abbaus und Stimulation der Synthese.
Valproinsäure greift im Hirnstoffwechsel an verschiedenen Stellen in das neuronale Geschehen ein. Es blockiert spannungsabhängige Natriumkanäle und T-Typ-Calciumkanäle. Zudem wird die Konzentration des Nervenbotenstoffes gamma-Aminobuttersäure (GABA) durch Hemmung seiner abbauenden Enzyme erhöht.
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Im menschlichen Gehirn kommunizieren die Nervenzellen (Neuronen) miteinander, indem sie Botenstoffe (Neurotransmitter) ausschütten, die von angrenzenden Nervenzellen über bestimmte Andockstellen (Rezeptoren) wahrgenommen werden. Diese Signalweiterleitung über Neurotransmitter kann entweder die nachfolgende Nervenzelle erregen oder hemmen - abhängig von der Art des Neurotransmitters und von der Art des Rezeptors.
Dabei ist beispielsweise Glutaminsäure ein erregender (exzitatorischer) Neurotransmitter, GABA ein hemmender (inhibitorischer) Neurotransmitter im Gehirn.
Bei Menschen mit Epilepsie und Krampfanfällen sind die Nervenzellen im ganzen Gehirn oder nur in einzelnen Hirnbereichen übermäßig erregbar. So entstehen massive Erregungssignalwellen - entweder spontan oder aufgrund bestimmter Auslöser. Das kann die klassischen Symptome der Epilepsie auslösen wie Krämpfe mit angespannten oder sich schnell bewegenden (zuckenden) Muskeln und/oder Bewusstlosigkeit.
Antiepileptika wie Valproinsäure hemmen einerseits die erregenden Neurotransmitter-Auswirkungen und verstärken gleichzeitig die Wirkung des hemmenden Botenstoffs GABA. Diese dämpfende Wirkweise von Valproinsäure erklärt auch, warum es bei Patienten mit einer bipolaren Störung manische Phasen abmildern kann.
Pharmakokinetik von Valproinsäure
Valproat wird nach oraler Einnahme im Gastrointestinaltrakt schnell und fast vollständig resorbiert. Eine Serumkonzentration von 50 bis 100 μg/ml entspricht dem mittleren therapeutischen Bereich. Oberhalb von 100 μg/ml ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Valproinsäure wird zu 90 bis 95 Prozent an Plasmaproteine (v.a. Albumin) gebunden. Bei höherer Dosierung nimmt die Proteinbindung ab. Die Biotransformation erfolgt über Glukuronidierung sowie Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unverändert im Urin. Die Plasmaclearance betrug in einer Studie mit Epilepsie-Patienten 12,7 ml/min. Bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Arzneimitteln (z. B. Bei Neugeborenen und Kindern bis zu 18 Monaten liegen die Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden.
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Nach der Einnahme wird Valproinsäure im Darm aufgenommen und gelangt über die Blutbahn zum Gehirn, wo es ohne Probleme die Bluthirnschranke passiert. Die Konzentration der Valproinsäure im Gehirn erreicht etwa zehn Prozent der Konzentration im Blut.
Der Wirkstoff wird in der Leber zu vielen verschiedenen Stoffwechselprodukten abgebaut, von denen möglicherweise einige ebenfalls gegen Krampfanfälle wirksam sind. Die Stoffwechselprodukte werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden. Etwa sieben bis 15 Stunden nach der Einnahme hat sich die Konzentration des Wirkstoffs im Blut wieder halbiert.
Resorption
Nach oraler Gabe werden Valproinsäure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollständig resorbiert.
Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration hängt von der galenischen Darreichungsform ab.
Die maximale Serumkonzentration nach Einnahme einer Retardtablette mit 500 mg Natriumvalproat wird innerhalb von 6,3 ± 0,95 Stunden erreicht, wohingegen sie bei Lösungen innerhalb von 0,5-2 Stunden erreicht wird.
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Verteilung
Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50-100 μg/mL angegeben.
Oberhalb von 100 μg/mL ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen.
Steady-State-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 3-4 Tagen erreicht.
In der Zerebrospinalflüssigkeit liegen die Valproinsäurekonzentrationen bei 10% der jeweiligen Serumkonzentration.
Das Verteilungsvolumen ist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13-0,23 L/kg KG, bei Jüngeren 0,13-0,19 L/kg KG.
Valproinsäure wird zu 90-95% an Plasmaproteine gebunden (vornehmlich an Albumin).
Bei höherer Dosierung nimmt die Eiweißbindung ab.
Die Plasmaproteinbindung ist bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen niedriger.
In einer Studie wurden erhöhte Werte freien Wirkstoffs (8,5 bis über 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion beobachtet.
Die Valproinsäuregesamtkonzentration (bestehend aus freiem und proteingebundenem Anteil) kann bei Vorliegen einer Hypoproteinämie jedoch im Wesentlichen unverändert sein (sie kann aber auch auf Grund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein).
Metabolismus
Die Biotransformation erfolgt über Glukuronidierung sowie β-(Beta-), ω-(Omega-) und ω-1-(Omega-1-)Oxidation.
Den Hauptabbauweg bei der Biotransformation von Valproat stellt die Glukuronidierung dar (ungefähr 40%), hauptsächlich über UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7.
Etwa 20% der applizierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf.
Es existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen.
Weniger als 5% der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unverändert im Urin.
Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsäure, die zu 3-60 % im Harn auftritt (dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklärt).
Im Unterschied zu anderen Antiepileptika besitzt Valproinsäure keinen Leberenzyme induzierenden Effekt und fördert somit auch nicht die eigene Metabolisierung.
Elimination
Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 mL/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5-10 mL/min (bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhöht sie sich).
Die Plasmahalbwertszeit von Valproinsäure liegt bei gesunden Probanden bei 17,26 ± 1,72 Stunden.
Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden (in Abhängigkeit von der Enzyminduktion).
Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden.
Die längsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nähern sich die Werte denen von Erwachsenen.
Linearität/Nicht-Linearität
Es besteht eine annähernd lineare Beziehung zwischen der Dosis von Valproat und der Serumkonzentration.
Spezielle Patientenpopulationen
Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit verlängert.
Im Falle von Überdosierung wurden Halbwertszeiten von bis zu 30 Stunden beobachtet.
In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem möglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung.
Im Verlauf der Schwangerschaft verändert sich die Plasmaproteinbindung und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsäure kann zunehmen.
Dosierung und Anwendung
Die Dosierung von Valproinsäure wird individuell bestimmt, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung anzustreben ist. In der Monotherapie beginnt man in der Regel mit 5 bis 10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht (KG) und erhöht alle vier bis sieben Tage um etwa 5 mg/kg KG. Die volle Wirkung tritt manchmal erst nach vier bis sechs Wochen ein, sodass nicht zu schnell hochdosiert werden soll. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosis eventuell verringert und bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, erhöht werden. Die magensaftresistenten und retardierten Arzneiformen sollten möglichst eine Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (kein kohlensäurehaltiges Mineralwasser) geschluckt werden.
Epilepsien
Allgemeine Dosierungsempfehlung:
Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei grundsätzlich eine Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung angestrebt werden sollte.
Da keine enge Korrelation zwischen der täglichen Dosis, der Serumkonzentration und der therapeutischen Wirkung nachgewiesen wurde, sollte die optimale Dosierung im Wesentlichen anhand des klinischen Ansprechens festgelegt werden.
Die Bestimmung des Valproinsäureserumspiegels kann zusätzlich zur klinischen Überwachung in Betracht gezogen werden, wenn eine angemessene Kontrolle der Anfälle nicht erzielt wird oder unerwünschte Wirkungen vermutet werden.
Der Wirkungsbereich liegt im Allgemeinen zwischen 40-100 mg/L (300-700 μmol/L).
Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 mg Valproinsäure/L nicht überschreiten.
Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.
Monotherapie:
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