Medikamentöse Therapie bei Morbus Parkinson: Leitlinien und aktuelle Empfehlungen

Die Parkinson-Forschung hat in den letzten Jahren entscheidende Fortschritte gemacht, die nun in die aktuelle S2k-Leitlinie eingeflossen sind. Ziel ist es, Patienten eine Behandlung auf dem neuesten Stand des Wissens zu gewährleisten. Eine frühzeitige und differenzierte Diagnose ist besonders wichtig für den Behandlungserfolg, da sie bereits die Therapieempfehlungen beeinflusst und die Voraussetzung für zukünftige ursächliche Therapien schafft.

Grundlagen der Parkinson-Therapie

Parkinson ist bis heute nicht heilbar. Die verfügbaren Therapien wirken lediglich symptomatisch und setzen nicht an den Ursachen der Erkrankung an. Der Abbau von Nervenzellen im Gehirn kann somit bisher nicht aufgehalten werden. Eine wichtige Erkenntnis der Forschung ist, dass genetische Varianten und Mutationen in vielen Fällen eine Rolle bei der Entstehung der Parkinson-Krankheit spielen. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Behandlungsansätze, die auf molekulare Ursachen abzielen und somit in die Entstehung der Krankheit eingreifen könnten, anstatt nur die Symptome zu lindern. Es wird erwartet, dass in absehbarer Zeit Therapien entwickelt werden, die das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen, ihren Ausbruch verzögern oder sogar verhindern können.

Diagnose und Früherkennung gemäß der neuen Leitlinie

Ein Schwerpunkt der neuen Leitlinie liegt auf der Diagnose und Früherkennung. Im Falle erster Symptome, die auf eine Parkinson-Krankheit im Frühstadium hindeuten könnten, werden ergänzende diagnostische Maßnahmen wie Geruchstests oder polysomnographische Untersuchungen im Schlaflabor empfohlen. Nicht-motorische Symptome sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Eine kraniale Magnetresonanztomographie sollte frühzeitig erfolgen, um andere Erkrankungen auszuschließen. Erstmals empfiehlt die Leitlinie auch eine humangenetische Diagnostik auf Wunsch der Betroffenen, insbesondere bei familiärer Häufung von Parkinson oder bei Symptombeginn vor dem 50. Lebensjahr.

Bedeutung einer individuellen Therapie

Die Leitlinie betont die Bedeutung einer frühzeitigen, altersgerechten und individuellen Therapie. Die Therapieempfehlungen wurden modifiziert, durch neue wissenschaftliche Erkenntnisse gesichert oder ergänzt, sowohl in Bezug auf medikamentöse Therapien als auch auf invasive Therapien wie Pumpentherapien und Tiefe Hirnstimulation, zu denen inzwischen Langzeitstudien vorliegen. Die Überarbeitung der Leitlinie soll die Versorgung von Menschen mit Parkinson verbessern, von der frühen Diagnostik bis hin zur individuell passenden Behandlung.

Medikamentöse Therapie: Grundlagen und Wirkstoffe

Die medikamentöse Behandlung ist sehr individuell und muss häufig angepasst werden. Bei der Parkinson-Krankheit wird im Gehirn zu wenig Dopamin hergestellt, ein wichtiger Botenstoff, der für die Übertragung von Nervenreizen notwendig ist. Der Dopaminmangel führt zu Bewegungsstörungen und anderen Beschwerden. Parkinson-Medikamente sollen den Dopaminmangel im Gehirn ausgleichen und dadurch die Beschwerden lindern, die Krankheit jedoch nicht heilen.

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Im Frühstadium der Erkrankung können die Beschwerden durch Medikamente deutlich reduziert werden. Mit dem Fortschreiten der Erkrankung wird die Behandlung schwieriger. Folgende Medikamente werden häufig eingesetzt:

• L-Dopa (Levodopa): Wird im Gehirn zu Dopamin umgewandelt.
• Dopaminagonisten: Regen Bindungsstellen in den Nervenzellen (Rezeptoren) an, die für die Aufnahme von Dopamin zuständig sind.
• MAO-B-Hemmer (Monoaminooxidase-B-Hemmer): Blockieren den Abbau von Dopamin im Gehirn.

Die Medikamente werden meist in Tablettenform eingenommen. Bestimmte Dopaminagonisten sind auch als Pflaster erhältlich.

Therapie im Frühstadium

Im Frühstadium kommen manche Menschen mit leichten Beschwerden auch gut ohne Medikamente aus. Wenn die Symptome zu belastend werden, kommen vor allem Levodopa oder Dopaminagonisten infrage. Sie wirken etwas unterschiedlich, und manche Mittel führen häufiger zu Nebenwirkungen als andere. Beide sind aber im Frühstadium der Erkrankung sehr wirksam. Wie erfolgreich die Behandlung ist, lässt sich schwer vorhersagen. Die Medikamente wirken nicht bei jedem Menschen gleich, und manchmal dauert es, bis die passende Dosis gefunden ist. Eine spürbare Wirkung setzt meist innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Beginn der Behandlung ein: Bewegungen fallen wieder leichter, die Steifheit nimmt ab. Solche Beschwerden können bis zu drei Monate nach Beginn der Behandlung noch weiter abnehmen. Das Zittern ist oft schwieriger zu behandeln. Manchmal verschwindet es erst nach Monaten oder sogar Jahren der medikamentösen Behandlung.

Bei leichten Beschwerden stehen als Alternative auch sogenannte MAO-B-Hemmer zur Verfügung. MAO-B-Hemmer können Beschwerden lindern und die Notwendigkeit für die Einnahme von Levodopa für einige Monate verzögern. Damit die Medikamente optimal wirken, werden sie zu festen Uhrzeiten eingenommen. An die pünktliche Einnahme zu denken, fällt nicht immer leicht. Es kann helfen, die Einnahme mit bestimmten Alltagsroutinen wie zum Beispiel Zähneputzen zu verbinden. Hilfreich sind auch Erinnerungshilfen wie Notizzettel oder Smartphone-Apps.

L-Dopa sollte nicht früher als eine Stunde vor oder nach eiweißreichen Mahlzeiten eingenommen werden, denn eiweißreiche Nahrung kann die Aufnahme von L-Dopa ins Blut stören. Dopaminagonisten wiederum werden zu den Mahlzeiten eingenommen. Eine Einnahme zum falschen Zeitpunkt kann die Beschwerden verstärken.

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Kombinationstherapie

Häufig bleibt es nicht bei der Einnahme eines Medikaments. Die Behandlung wird oft mit nur einem Medikament begonnen. Am wirksamsten sind Levodopa und Dopaminagonisten. Beide haben jeweils Vor- und Nachteile, die bei der Entscheidung für eine Behandlung eine wichtige Rolle spielen. Dopaminagonisten werden meist Menschen unter 60 bis 70 Jahren empfohlen, um das Auftreten von Bewegungsstörungen hinauszuzögern. Zu Levodopa wird besonders älteren Menschen geraten, weil es verträglicher ist. Welches Medikament sich wann am ehesten eignet, ist derzeit schwer zu beurteilen. So kann es auch für Menschen unter 70 Jahren gute Gründe geben, direkt mit Levodopa zu beginnen. Neben dem Alter spielen zum Beispiel die Stärke der Beschwerden oder die Sorge um bestimmte Nebenwirkungen eine Rolle. In mehreren Studien wurde untersucht, wie es sich längerfristig auswirkt, ob die Behandlung mit Levodopa oder einem Dopaminagonisten begonnen wurde.

Faktoren, die die Medikamentenwahl beeinflussen:

• Welches Medikament eingenommen wird
• Wie hoch die Dosis ist
• Alter und mögliche andere Erkrankungen
• Welche weiteren Medikamente eingenommen werden

Dopaminagonisten sind im Allgemeinen schlechter verträglich als Levodopa. Sie führen häufiger zu Nebenwirkungen wie Wassereinlagerungen, Schläfrigkeit, Verstopfung, Schwindel, Halluzinationen und Übelkeit. Menschen, die Dopaminagonisten einnehmen, neigen dadurch eher dazu, die Behandlung abzubrechen oder Medikamente unregelmäßig einzunehmen. Mögliche Nebenwirkungen von Levodopa sind Übelkeit, Appetitlosigkeit, Schwindel, gesteigerter Antrieb, Depression und Verwirrtheit. Bei hohen Dosen können auch Bewegungsstörungen auftreten. In niedrigen Dosen wird Levodopa meist gut vertragen. Besonders ältere Menschen können auf beide Medikamente mit Halluzinationen und Verwirrtheit reagieren. Es kann auch impulsives, zwanghaftes Verhalten auftreten wie etwa eine Kauf- oder Spielsucht, ein Drang nach Essen oder auch nach Sex - oder ständig wiederholte, ziellose Tätigkeiten wie das Ordnen von Gegenständen.

Therapie im fortgeschrittenen Stadium

Da die Parkinson-Beschwerden in späteren Krankheitsstadien zunehmen, wird dann meist die Dosis der Medikamente erhöht. Dadurch kommt es auch zu mehr Nebenwirkungen. Oft nehmen Menschen mit Parkinson gegen die Nebenwirkungen oder andere Beschwerden dann weitere Medikamente ein. Dies erhöht wiederum das Risiko für Wechselwirkungen. Manchmal wiegt die Belastung durch die Nebenwirkungen sogar schwerer als der Nutzen der Medikamente. Nach fünf Jahren Medikamenten-Behandlung spüren etwa 20 bis 40 von 100 Menschen mit Parkinson, dass die Wirkung der Mittel nachlässt. Sie beginnt dann stark zu schwanken: Mal können sich die Betroffenen gar nicht mehr bewegen, dann wieder ganz normal. Als Nebenwirkung der Medikamente kann es auch zu unwillkürlichen Bewegungen kommen. Dies ist ein Zeichen dafür, dass in manchen Hirnregionen zu viel Dopamin vorhanden ist.

Ein Ziel der Behandlung ist dann eine möglichst gleichmäßige Wirkung der Medikamente. Dies kann erreicht werden durch:

• Änderung der Einnahmezeiten und der Häufigkeit der Einnahme
• Einnahme von Retard-Tabletten, die den Wirkstoff verzögert freisetzen
• Änderung der Dosierungen und Einnahme zusätzlicher Medikamente wie COMT-Hemmer, NMDA-Antagonisten, Anticholinergika oder MAO-B-Hemmer
• Zusätzliche Einnahme eines Dopaminagonisten zu Levodopa

Durch die Einnahme zusätzlicher Medikamente kann sich die Beweglichkeit wieder verbessern. Es kommt auch seltener zu plötzlicher Bewegungsunfähigkeit. Wie schon beschrieben, können aber mit mehr Medikamenten auch mehr Nebenwirkungen auftreten.

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Medikamentenpumpen

Damit ein Mittel gleichmäßig wirkt, kann auch eine Medikamentenpumpe eingesetzt werden. Dabei kann der Wirkstoff zum einen über eine tragbare Pumpe kontinuierlich unter die Haut (subkutan) gespritzt werden - ähnlich wie bei einer Insulinpumpe. Eine zweite Möglichkeit kommt infrage, wenn wegen Schluckstörungen eine Ernährungssonde nötig ist. Sie wird durch die Bauchwand direkt in den Magen gelegt (sogenannte PEG-Sonde). Über diese Sonde kann auch eine Pumpe angeschlossen werden, die den Wirkstoff direkt in den Dünndarm abgibt.

Begleitbeschwerden und deren Behandlung

Im Verlauf der Erkrankung bekommen viele Menschen belastende Begleitbeschwerden wie Verdauungs- und Kreislaufprobleme, Schlafstörungen, Depressionen oder eine Demenz. Sie machen oft weitere Behandlungen nötig.

Invasive Therapien

Im Verlauf eines Morbus Parkinson kann es häufig zu Fluktuationen oder Dyskinesien kommen, die durch orale oder transkutane Medikamentengabe alleine nicht mehr beherrschbar sind. In dieser Situation können invasive Therapien in Betracht gezogen werden.

Läsionelle Verfahren

• Radiofrequenz-Thermokoagulation: Eine starre Elektrode wird stereotaktisch bis zum Zielgebiet vorgeschoben und die Elektrodenspitze auf ca. 70 °C erhitzt, wodurch das umgebende Gewebe zerstört wird.
• Radiotherapie: Das Zielgebiet wird stereotaktisch mit fokussierter Gammastrahlung bestrahlt, was zu einer langsamen Zerstörung der Zielregion führt.
• MRT-gesteuerter fokussierter Ultraschall (FUS): Durch Fokussierung von Ultraschall kann die Temperatur in einem Hirnareal dosiert erhöht und eine Läsion erzeugt werden.

Nicht-läsionelle Verfahren

• Tiefe Hirnstimulation (THS): Elektroden werden gezielt an bestimmte Hirnareale gebracht, mit einem unter der Haut gelegenen Generator verbunden und stimuliert.
• Pumpentherapien: L-Dopa oder Apomorphin werden durch Infusion beim Patienten immer in gleichen Spiegeln gehalten, um eine gleichmäßige Wirkung zu erzielen. Die jejunale L-Dopa-Behandlung erfolgt durch eine dauerhafte Schlaucheinlage über eine perkutane endoskopische Gastrotomie (L-Dopa-Pumpe), die Apomorphinbehandlung erfolgt durch subkutane Dauerinfusion.

Differenzialindikation

Der fokussierte Ultraschall, die Thermokoagulation und die Radiotherapie können nur einseitig eingesetzt werden, während die THS und die Pumpentherapien bilateral wirken. Diese Therapien sind alle mit besonderen Risiken verbunden und kostenintensiv. Die Erfolge sind aber bei gut ausgewählten Patienten deutlich stärker als die der oralen beziehungsweise transdermalen medikamentösen Behandlung.

Für die THS, die Pumpentherapien, die Thermokoagulation des Pallidum und den MRgFUS gibt es ausreichend gesicherte Daten, um klare Leitlinienempfehlungen zu geben.

Empfehlungen der Europäischen Leitlinie

Die Leitlinie hat genau unterschieden, für welche Symptomkonstellationen, die dem Parkinson-Spezialisten geläufig sind, diese Therapien in Betracht kommen. Allgemeines Therapieziel ist die Besserung der motorischen Beweglichkeit, aber noch wichtiger ist die Besserung der Lebensqualität.

Laut Leitlinie hat die THS bei ausgeprägten Fluktuationen und Dyskinesien die am besten gesicherte Wirkung. Patientinnen und Patienten ohne Wirkfluktuationen sollten aber nicht operiert werden. Zwei unterschiedliche Kerngebiete können behandelt werden, das interne Pallidum oder der Nucleus subthalamicus, die nach Leitlinie ähnlich gut wirksam sind. Aber bei STN-Stimulation kann die Medikamentenmenge reduziert werden, was für die Verbesserung der Lebensqualität für viele Erkrankte entscheidend ist. Sowohl die Behandlung mit der L-Dopa- als auch die Apomorphin-Infusion werden medikamentös nicht behandelbaren Fluktuationen empfohlen. Die Verbesserung der Lebensqualität gelang aber mit der Apomorphin-Behandlung nicht.

Die Leitlinie empfiehlt darüber hinaus die tiefe Hirnstimulation aber auch bei Patienten, die Fluktuationen erst kurze Zeit (< 3 Jahre) haben und auf L-Dopa sehr gut ansprechen. Hier kann eine deutlich bessere Lebensqualität als unter der rein medikamentösen Behandlung erreicht werden. Eine weitere häufige Indikation ist der medikamentös nicht ausreichend behandelbare Tremor, der ebenfalls eine Leitlinienempfehlung für die THS hat. Die Behandlung des Parkinsontremors mit dem FUS ist noch nicht ausreichend untersucht. Dennoch hat sich die Expertenrunde für eine klinische Empfehlung besonders bei älteren Patientinnen und Patienten entschieden, die für die DBS nicht infrage kommen.

Nicht-motorische Symptome

Neben den motorischen Symptomen können beim Morbus Parkinson in allen Stadien der Erkrankung auch nicht-motorische Symptome auftreten, die die Lebensqualität der Patienten teils erheblich beeinträchtigen. Unter ihnen spielen neuropsychiatrische Symptome eine wichtige Rolle. Weit verbreitet sind beispielsweise Tagesmüdigkeit/Fatigue, Angst, Depression und Demenz.

Depression

Wenn Parkinson-Patienten depressive Symptome entwickeln, sollte zunächst versucht werden, die dopaminerge Therapie zu optimieren. Persistieren die Symptome trotz optimaler dopaminerger Therapie im OFF, kann u. U. eine Eskalationstherapie hilfreich sein. Bleiben die Beschwerden ohne Zusammenhang mit dem OFF bestehen, sollte ein Antidepressivum eingesetzt werden. Die S3-Leitlinie zur Therapie des Morbus Parkinson empfiehlt trizyklische Antidepressiva sowie Antidepressiva neuerer Generation wie SSRI und Venlafaxin für die Behandlung der Depression bei IPS-Patienten. Auch eine Psychotherapie soll gemäß Empfehlung genutzt werden. Im Rahmen der Optimierung der dopaminergen Therapie bei Parkinson-Patienten mit Depression könnte der Einsatz eines Dopaminagonisten hilfreich sein.

Vigilanzstörung/Fatigue

Etwa die Hälfte der Parkinson-Patienten hat eine Vigilanzstörung. Auch diese kann nicht nur im fortgeschrittenen Stadium, sondern ebenfalls in der Frühphase auftreten. Die Vigilanzstörung, zusätzlich zur eingeschränkten Motorik und zur eingeschränkten Kognition, beeinträchtigt die Lebensqualität zum Teil erheblich. Die wichtigste Ursache der Vigilanzstörung ist die Parkinson-Krankheit an sich. So tragen der degenerative Prozess, das oft fortgeschrittene Alter der Patienten und die Störungen der Neurotransmittersysteme hierzu bei. Die Parkinson-Therapie - vor allem mit Dopaminagonisten - verstärkt diesen Effekt, wobei es hier Unterschiede gibt.

Kognitive Störungen und Demenz

Demenz und kognitive Störungen wurden erst in den letzten 20 Jahren als Teil der Parkinson-Erkrankung betrachtet. Auch die kognitiven Einschränkungen werden durch die Erkrankung selbst, d.h. die Neurodegeneration, verursacht. Doch Nebenwirkungen von Medikamenten spielen ebenfalls eine Rolle - vor allem von Anticholinergika in der Parkinson-Therapie sowie Urologika und Trizyklika, die ebenfalls anticholinerg wirken. Hinsichtlich einer Pharmakotherapie hat nur Rivastigmin eine Zulassung für die symptomatische Behandlung der leichten bis mittelschweren Demenz bei IPS-Patienten.

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