Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, von der etwa 400.000 bis 800.000 Menschen in Deutschland betroffen sind. Charakteristisch sind wiederkehrende, synchrone Entladungen von Nervenzellen, die zu einer Unterbrechung der normalen Hirnfunktion führen und sich als epileptischer Anfall äußern. Obwohl es über 30 wirksame Medikamente, präzisere Diagnostik und neue Operationsverfahren gibt, leidet ein Teil der Patienten weiterhin unter Anfällen. Daher werden stetig neue Behandlungsmethoden entwickelt, um die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern und Anfallsfreiheit zu erreichen.
Herausforderungen bei der Behandlung von Epilepsie
Trotz der breiten Palette von Antiepileptika ist ein Drittel der Epilepsien resistent gegen diese Form der Behandlung. Die derzeit verfügbaren Medikamente lindern die Symptome der Erkrankung, greifen jedoch nicht in die dem Krankheitsprozess zugrundeliegenden Mechanismen ein. Bei Kindern kann es ohne weiteres statthaft sein, noch ohne Behandlung den Spontanverlauf abzuwarten, insbesondere natürlich bei Syndromen mit guter Spontanprognose. Umgekehrt kann es zwingend erforderlich sein, schon nach dem ersten gesicherten Anfall eine anfallssuppressive Therapie einzuleiten, wenn die Diagnostik ein Anfallsrezidivrisiko von > 60 % innerhalb der kommenden 10 Jahre befürchten lässt, also nach den neueren Kriterien die Diagnose einer Epilepsie bereits zulässig ist.
Die soziale, psychologische und juristische Konsequenzen von Rezidivanfällen sind so enorm, dass viele Patientinnen und Patienten aus Sorge vor solchen Folgen von sich aus Absetzversuche ablehnen. Selbst wiederholte Anfälle, die also die Diagnose einer Epilepsie u. a. rechtfertigen, bedeuten nicht in jedem Fall die zwingende Medikationseinleitung.
Gentherapie: Ein neuer Ansatz zur Anfallskontrolle
Forschungsgruppen der Charité - Universitätsmedizin Berlin und der Medizinischen Universität Innsbruck haben einen grundlegend neuen Ansatz zur Behandlung von Temporallappen-Epilepsie (TLE) entwickelt: Eine Gentherapie soll ermöglichen, dass beginnende Krampfanfälle gezielt am Ort ihrer Entstehung und nur bei Bedarf unterdrückt werden. Die neue Methode basiert auf einer gezielten Gentherapie, mit der ein spezielles Gen selektiv in die Nervenzellen jener Gehirnregion eingeschleust wird, von der die epileptischen Anfälle ausgehen. Das Gen liefert die Produktionsanweisung für Dynorphin, eine körpereigene Substanz, die vor übermäßiger neuronaler Erregung schützen kann. Sobald die Neuronen das Gen aufgenommen und gespeichert haben, produzieren sie dauerhaft den Wirkstoff auf Vorrat.
„Bei hochfrequenter Stimulation der Nervenzellen, wie zu Beginn eines Anfalls, wird Dynorphin ausgeschüttet. Es bewirkt eine Dämpfung der Reizweiterleitung und der epileptische Anfall bleibt aus“, beschreibt der Neurobiologe und Epilepsie-Experte Prof. Schwarzer die Methode. „Da der Wirkstoff nur bei Bedarf von den Zellen abgegeben wird, sprechen wir von einer ‘drug on demand‘-Gentherapie.“
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Das Forschungsteam konnte jetzt im Tiermodell zeigen, dass die Gentherapie epileptische Anfälle über mehrere Monate unterdrückt. Mit den Anfällen blieben auch deren negative Effekte auf Lernen und Gedächtnis aus. Nebenwirkungen haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler bisher nicht beobachtet, was sich durch die regional und zeitlich beschränkte Wirkung der Dynorphin-Ausschüttung erklären lässt. Durch die bedarfsgesteuerte Freisetzung wurden auch keine Gewöhnungseffekte festgestellt. Zusätzlich testete die Forschungsgruppe das Behandlungsprinzip auch an Gewebeproben von Epilepsiepatienten - mit Erfolg: Dynorphin konnte die Stärke und Häufigkeit synchroner Neuronen-Aktivität im Gewebeverbund deutlich reduzieren.
Die neue Gentherapie wollen Prof. Heilbronn und Prof. Schwarzer nun schnellstmöglich zur Klinikreife bringen. „Wir arbeiten derzeit daran, die virale Genfähre für die Anwendung bei Menschen zu optimieren“, erklärt Prof. Heilbronn. „Unser Ziel ist, das Gentherapeutikum in wenigen Jahren als Arzneimittel erstmals in der klinischen Testphase einsetzen zu können.“ Zeigt sich die Behandlung erfolgreich, würde TLE-Betroffenen, bei denen eine medikamentöse Behandlung nicht wirksam ist, eine minimalinvasive Einmaltherapie als weitere Therapie-Alternative zur Verfügung stehen.
Immuntherapie bei Autoimmun-Enzephalitis
Bei einer sogenannten „Autoimmun-Enzephalitis“ greift das Immunsystem das Gehirn an. „Es kommt zu einer Entzündung des Gehirns, welche sich durch epileptische Anfälle und Gedächtnisstörungen zeigen kann“, erklärt Oberärztin Dr. Bereits vor rund zehn Jahren wurde entdeckt, dass viele Patienten durch den Einsatz von Immunmedikamenten wie Kortison in kurzer Zeit von akuten Entzündungen und dadurch ausgelösten Anfällen geheilt werden können. Bei einigen entwickelte sich entgegen allen Hoffnungen eine chronische Epilepsie mit anhaltenden Anfällen. In einer aktuell veröffentlichten Studie ist es gelungen, diese Form von Epilepsie als eigenständiges Syndrom zu definieren.
Hirnschrittmacher und Künstliche Intelligenz
Ende September ist nun der weltweit erste minimalinvasive Hirnschrittmacher für Epilepsiepatientinnen zugelassen worden, der die Anfallshäufigkeit und Stärke deutlich reduzieren kann. Die europäischen Zulassungsstudien wurden am Epilepsiezentrum des Universitätsklinikums Freiburg geleitet. In einer Folgestudie im Rahmen des Projekts Brain-MEP untersucht nun das Forschungsteam um Prof. Dr. Andreas Schulze-Bonhage, Leiter des Epilepsiezentrums der Klinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikums Freiburg, wie mittels Künstlicher Intelligenz bereits erste Anfallssignale erkannt und durch gezielte Stimulation unterbrochen werden können, sodass es gar nicht erst zu einem Anfall kommt. Außerdem wollen die Wissenschaftlerinnen und Ärztinnen herausfinden, welche Patientinnen von der Behandlung besonders profitieren, um sie gezielt anbieten zu können.
Die dünne Membran des Stimulators wird unter der Kopfhaut platziert und verringert das Anfallsgeschehen durch leichte elektrische Impulse, die der Schrittmacher an das Gehirn abgibt. Dabei soll über ein sogenanntes closed-loop-System die Hirnaktivität anhand eines eingebauten Elektroenzephalogramms (EEG) dauerhaft gemessen werden. Mittels Künstlicher Intelligenz sollen dann typische Signale zu Beginn eines Anfalls identifiziert werden und eine geeignete Stimulation auslösen.
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Der Hirnschrittmacher wurde in bisherigen Studien bei Menschen eingesetzt, bei denen jahrelange medikamentöse Therapieversuche nicht ausreichend wirkten und bei denen ein epilepsiechirurgischer Eingriff ins Gehirn nicht in Frage kam. Ein Öffnen des Schädelknochens ist nicht notwendig, was das Risiko eines solchen Eingriffs im Vergleich zu einer offenen Gehirn-Operation weiter reduziert.
Rolle der Mikrogliazellen bei chronischer Epilepsie
Forscher des Universitätsklinikums Düsseldorf (Neurochirurgie) haben in Zusammenarbeit mit dem Institut für Zelluläre Neurowissenschaften der Universität Bonn sowie dem Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Freiburg herausgefunden, wie spezielle Immunzellen im Gehirn die Entstehung der chronischen Epilepsie verstärken. Das Team um PD Dr. Sajjad Muhammad konnte zeigen, dass direkt nach einem epileptischen Anfall die Mikrogliazellen im Maus-Gehirn verstärkt das Enzym TAK1 (TGF beta activated kinase 1) produzieren. Wurde TAK1 in den Mikrogliazellen spezifisch ausgeschaltet, reduzierte sich die Schwere der epileptischen Anfälle deutlich.
Medikamentöse Therapie: Auswahl und Strategien
Grundsätzlich sind die Therapieaussichten zum Zeitpunkt des Therapiebeginns günstig. Neuere Daten bestätigen, dass unverändert zu einer Publikation derselben Arbeitsgruppe aus dem Jahr 2000 bei richtiger Diagnose und Indikationsstellung etwa 50 % aller Patientinnen und Patienten die Chance auf weitgehende Anfallsfreiheit unter der ersten anfallssuppressiven Medikation haben. Bei weiteren 10-15 % gelingt dies noch mit dem zweiten Medikament, wenn das erste trotz adäquater Dosierung nicht erfolgreich war. Wesentliche Wirksamkeitsunterschiede zwischen den verfügbaren ASM bestehen den vorliegenden kontrollierten Studien zufolge in der Monotherapie nicht. Welches ASM auch immer gewählt wird, die Wahrscheinlichkeit einer zufriedenstellenden Wirksamkeit beträgt etwa zwei Drittel und zwar mit alten (also vor den 1990er-Jahren eingeführten) und mit neueren ASM.
Die Auswahlkriterien für die Erstbehandlung beruhen aufgrund der geschilderten methodischen Probleme seit deren Publikation wesentlich auf den sog. SANAD-Studien („standard and new antiepileptic drugs“). Die bezüglich beider Studien erfolgreichsten ASM waren Lamotrigin für fokale und Valproat für generalisierte und unklassifizierte Epilepsien. Entsprechend positionieren sich auch die Leitlinien.
Die initiale medikamentöse Epilepsietherapie ist eine Monotherapie. Hauptgrund hierfür ist, dass die Beurteilbarkeit von Wirksamkeit und Verträglichkeit wesentlich einfacher sind. Die Liste der zur Monotherapie fokaler bzw. generalisierter Epilepsien zugelassenen ASM ist limitiert. Die Therapieplanung setzt die Kenntnis des pharmakologischen Profils jeder Substanz voraus, um nach Möglichkeit, bezogen auf die individuellen Bedürfnisse, das bestmögliche Medikament zu identifizieren und im Verlauf beurteilen zu können, welche Begleitmaßnahmen erforderlich sind, um Wirksamkeit und Verträglichkeit zu optimieren.
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Grundsätzlich ist es zulässig, im Erwachsenenalter mit einem ASM der individuellen Wahl die Therapie zu beginnen, sofern dies der Zulassungsstatus zulässt. Dennoch gibt es trotz fehlender verblindeter, komparativer Monotherapiestudien Empfehlungen, die sich in erster Linie auf die sog. Der Einsatz aller zur Monotherapie zugelassenen ASM ist je nach individueller Bedürfnislage natürlich trotz der Leitlinien möglich, wird aber nicht empfohlen.
Individualisierung der Behandlung
Mit genaueren Diagnosemethoden können wir viel präziser als früher den Epilepsieherd lokalisieren und damit besser vorhersagen, ob der Patient operiert werden kann. Inzwischen stehen uns mehr als 30 Präparate mit unterschiedlichen Wirkmechanismen und Dosierungen zur Verfügung, sodass wir die Therapie besser individualisieren können.