Die komplexe Beziehung zwischen Migräne und der Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), früher bekannt als Morbus Wegener, ist ein Thema von wachsendem Interesse in der medizinischen Forschung. Während beide Erkrankungen unterschiedliche Ursachen und Pathophysiologien haben, gibt es Überschneidungen in ihren klinischen Manifestationen und potenziellen Behandlungsstrategien, die eine genauere Untersuchung rechtfertigen.
Das reversible zerebrale Vasokonstriktionssyndrom (RCVS)
Das reversible zerebrale Vasokonstriktionssyndrom (RCVS) ist eine komplexe und ätiologisch vielfältige neurovaskuläre Erkrankung, die mit der Verfügbarkeit der Magnetresonanztomographie (MRT) häufiger entdeckt wird. Es ist gekennzeichnet durch einen monophasischen Verlauf sowie einmalige oder wiederholte Donnerschlagkopfschmerzen („thunderclap headache“, TCH) im Rahmen von zerebralen Vasospasmen. Bekannte Auslöser sind eine Schwangerschaft (auch ohne Prä‑/Eklampsie), neurochirurgische Eingriffe, der Einsatz vasoaktiver Substanzen, Triptane, selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer („selective serotonin reuptake inhibitors“,SSRI) Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer („serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors“, SNRI), der Gebrauch von Drogen (insbesondere Kokain, MDMA [3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin], Speed [Amphetamin]), verschiedene Immunsuppressiva, physische Überanstrengung, Valsalva-Manöver, Orgasmus und emotionale Ausnahmezustände.
Das RCVS betrifft häufiger Frauen als Männer (je nach Studie liegt die Prävalenz zwischen 2:1 und 10:1). Menschen im Alter von 10 bis 76 Jahren können betroffen sein, die Häufigkeit erreicht ihren Höhepunkt im Alter zwischen 40 und 50 Jahren.
Bei RCVS sind Schlaganfälle und Hirnblutungen bei etwa 6 % der Patienten im späteren Verlauf der Erkrankung nachweisbar. Zu Beginn zeigen sich, wie im vorliegenden Fall, bei rund 10 % der Patienten transiente fokal-neurologische Defizite. Sie dauern zwischen 1 min und 4 h und sind am häufigsten visuell, seltener können sensorische, dysphasische oder motorische Defizite auftreten. Die meisten fokal-neurologischen Defizite haben einen plötzlichen Beginn und sind typisch für diejenigen, die bei transitorischen ischämischen Attacken (TIA) beobachtet werden. Die körperliche Untersuchung ist in den meisten Fällen normal oder zeigt verschiedene fluktuierende Defizite, womit eine frühzeitige klinische Diagnose eine Herausforderung wird. In etwa 10-17 % der Fälle sind epileptische Anfälle als frühe Komplikationen des RCVS beschrieben. Frühkomplikationen des RCVS sind Blutdruckkrisen, epileptische Anfälle und transiente fokal-neurologische Defizite. Bei Patienten mit RCVS können Defizite im Zusammenhang mit Hirnblutungen oder Ischämien einschließlich Hemiplegie, Aphasie, Hemianopsie oder kortikaler Blindheit persistieren.
Das RCVS manifestiert sich in den meisten Fällen mit reinen Kopfschmerzen (60-92 %). Der Verlauf der Erkrankung ist monophasisch ohne neue klinische Defizite nach etwa 3 bis 4 Wochen. Der Krankheitsverlauf ist in den meisten Fällen (60-92 %) ausschließlich zephalgisch, monophasisch und verbleibt nach ca.
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Bei den diagnostischen Kriterien des RCVS ist die klassische radiologische Präsentation in cMRT oder konventioneller Angiographie eine segmentale Vasokonstriktion mit mindestens 2 Einengungen pro Arterie bei mindestens 2 Arterien („strings and beads“). Die Vasokonstriktion erreicht ihren Höhepunkt am Tag 16 (+/- 10d) und sollte innerhalb von 3 Monaten rückläufig sein, sodass die Diagnose des RCVS letztlich nur retrospektiv bei normalisiertem angiographischen Bild gesichert ist. Aufgrund eines wahrscheinlichen initialen Befalls kleinerer distaler Arterien kann die Erstuntersuchung negativ sein. Aus diesem Grund sollte eine radiologische Verlaufsuntersuchung nach 6 bis 27 Tagen (Maximum der Stenosen nach 10 bis 16 Tagen) geplant werden. Weiterhin ist das diagnostische Hauptkriterium des RCVS der Donnerschlagkopfschmerz. Bei unter 60-jährigen Patienten ist ein RCVS die häufigste Ursache für kleine atraumatische SAB (SAB) in der Konvexität; somit ist bei den diagnostischen Kriterien zusätzlich ein Ausschluss einer aneurysmatischen SAB entscheidend. Zur Differenzierung von anderen Erkrankungen wie der primären Angiitis des zentralen Nervensystems (PACNS) ist eine Lumbalpunktion sinnvoll. Beim RCVS findet man im Gegensatz zu einer PACNS unauffällige oder nahezu normale Liquorbefunde (Protein < 100 mg/dl, < 15 Zellen/μl), gelegentlich mit einer Blutbeimischung im Fall einer SAB. Typisch für ein RCVS ist der monophasische Verlauf ohne neue Symptome mehr als 1 Monat nach Beginn der klinischen Symptome.
Die typische Präsentation ist eine perlschnurartige, segmentale Vasokonstriktion mit mindestens 2 Einengungen pro Arterie bei mindestens 2 Arterien („strings and beads“) in einer cMRT-Angiographie, welche innerhalb von 3 Monaten rückläufig ist. Cave: Initial sind die kleinen distalen Arterien betroffen, was zu einer falsch-negativen Beurteilung führen kann. Am 16. Tag nach Symptombeginn erreicht die Vasokonstriktion ihren Höhepunkt und somit steigt die Wahrscheinlichkeit für einen pathologischen Befund in einer MR-Angiographie.
Etwa 50 % der Fälle von RCVS sind drogen- und medikamentenassoziierte Formen oder peri-/postpartal auch ohne Eklampsie bedingt. Etwa 11-13 % der Fälle treten in der Schwangerschaft peri- oder postpartal auf und sind nicht mit einer Eklampsie assoziiert. In den übrigen Fällen liegt kein identifizierbarer Auslösefaktor vor; diese werden als idiopathisch bezeichnet. Etwa 11-25 % der Patienten haben eine Vorgeschichte von arterieller Hypertonie.
Nicht selten werden in Notfallsituationen die akuten Kopfschmerzen aufgrund von RCVS mit starken Migräneattacken verwechselt, obwohl die Patienten die Donnerschlagkopfschmerzen als komplett unterschiedlich von den üblichen Migräneanfällen wahrnehmen, somit bleiben eine sorgfältige Anamneseerhebung und anschließend evtl. die Durchführung einer CT bzw. MRT des Schädels zum Ausschluss einer sekundären Genese der Kopfschmerzen entscheidend. Der Zusammenhang zwischen Migräne und RCVS ist noch nicht abschließend geklärt. Eine Akutbehandlung der Migräne mit Triptanen und Ergotaminen kann durch ihre vasokonstriktive Wirkung das Auftreten eines RCVS begünstigen, z. B. dann, wenn diese zur Linderung eines Donnerschlagkopfschmerzes gegeben werden, welcher fälschlicherweise für einen Migräneanfall gehalten wird.
Die wichtigste Differenzialdiagnose ist die primäre Angiitis des zentralen Nervensystems (PACNS). Bei PACNS sind Männer häufiger betroffen, und der Kopfschmerz ist eher schleichend und kontinuierlich ohne assoziierte Substanzeinnahme oder monophasischen Verlauf. Typisch sind neuropsychologische Defizite wie Verwirrtheit und langsame demenzielle Entwicklung. Der Liquor ist in den meisten Fällen pathologisch (ca. 80 %) mit einer lymphomonozytären Pleozytose (meist < 20, selten > 100 Zellen) und erhöhtem Gesamtprotein (meist < 120 mg/dl). Die MRT zeigt diffuse Läsionen der grauen und weißen Substanz in verschiedenem Alter; Blutungen sind bei PACNS eher eine Rarität.
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Die Therapie ist symptomatisch mit körperlicher Ruhe, Reizabschirmung mit Benzodiazepingabe und intensivem Blutdruckmanagement. Die Nimodipingabe alle 4 h kann gegen Kopfschmerzen helfen, allerdings verhindert sie keine ischämischen Ereignisse und verbessert nicht die Prognose. Prednisolon wird nicht empfohlen, da es zu schlechterem Outcome führt. Die ASS-Indikation besteht lediglich bei hochgradigen Stenosen und zerebralen Ischämien; es kann zur Schmerzkontrolle ebenfalls eingesetzt werden. Auf eine Schmerzkontrolle mittels CGRP(„calcitonin gene-related peptide“)-Antagonisten sollte verzichtet werden, da Fälle beschrieben sind, bei denen dies zur Exazerbation des RCVS beigetragen hat. Eine Schmerztherapie mit Opiaten und Paracetamol oder Ibuprofen scheint kein Risiko für die Exazerbation des RCVS darzustellen. Die Blutdrucktherapie sollte vorsichtig erfolgen, um hämodynamischen Insulten im Rahmen der Vasokonstriktion vorzubeugen. Die Priorität liegt darauf, die Anwendung vasoaktiver Substanzen sofort zu beenden. Bei Patienten mit Migräne, die ein RCVS haben, sollte während der Nachbehandlung auf vasoaktive Migränemedikamente (inkl. CGRP-Antagonisten) verzichtet werden.
Bei RCVS ist die Prognose für die meisten Patienten gut; allerdings kann ein schwerer Verlauf eines RCVS, der zu dauerhafter Behinderung oder zum Tod führt, bei 5-10 % der Patienten auftreten. Eine Frühdiagnose des reversiblen zerebralen Vasokonstriktionssyndroms (RCVS) bleibt weiterhin eine Herausforderung. Ein initial unauffälliger cMRT-Befund schließt ein RCVS nicht aus. Die Schmerzkontrolle kann mittels Paracetamol, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR; z. B. Ibuprofen), Metamizol oder Opiaten erfolgen.
Granulomatose mit Polyangiitis (GPA)
Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), früher bekannt als Morbus Wegener, ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die durch Entzündungen der Blutgefäße (Vaskulitis) gekennzeichnet ist. Diese Entzündung kann verschiedene Organe betreffen, insbesondere die oberen und unteren Atemwege sowie die Nieren. Die GPA gehört zur Gruppe der ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV), bei denen bestimmte Antikörper gegen körpereigene Strukturen (ANCA) gebildet werden.
Symptome der GPA
Die Symptome der GPA können vielfältig sein und hängen davon ab, welche Organe betroffen sind. Häufige Symptome sind:
- Blutiger Schnupfen mit Krustenbildung
- Chronische Nasennebenhöhlen- oder Mittelohrentzündung
- Schäden im Bereich der Nase und der Nebenhöhlen, die zur typischen Sattelnase führen können
- Atemnot und Husten mit blutigem Auswurf
- Blut im Urin, neu auftretender Bluthochdruck und Ödeme
- Entzündungen des Herzbeutels oder Herzmuskels
- Nervenschmerzen oder Lähmungserscheinungen
- Ausschläge, Knötchenbildung unter der Haut und Aphthen
- Rötungen und Schwellungen der Augen, Juckreiz oder Sehstörungen
- Allgemeine Symptome wie Fieber, generelles Krankheitsgefühl, Gelenkschmerzen und Gewichtsverlust
Ursachen und Diagnose der GPA
Die genauen Ursachen der GPA sind noch nicht geklärt. Man geht von einer genetischen Veranlagung aus, wobei Infektionen mit dem Bakterium Staphylococcus aureus als potenzieller Auslöser diskutiert werden.
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Die Diagnose der GPA erfolgt in der rheumatologischen Praxis. Abhängig von der Organbeteiligung können weitere Fachrichtungen hinzugezogen werden. Zur Diagnose kommen unter anderem Bluttests auf Antikörper (ANCA), eine Urinuntersuchung sowie bildgebende Verfahren zum Einsatz. Eine Biopsie von betroffenem Gewebe kann die Diagnose bestätigen.
Therapie und Verlauf der GPA
Die Behandlung der GPA zielt darauf ab, die überschießende Reaktion des Immunsystems zu unterdrücken und die Krankheitsaktivität langfristig zu reduzieren. Hierzu werden Immunsuppressiva eingesetzt, wie z.B. Avacopan, Azathioprin, Kortison, Methotrexat (MTX), Mycophenolat-Mofetil, Rituximab oder Cyclophosphamid.
Bei rechtzeitigem Behandlungsbeginn geht die Krankheitsaktivität in zwei von drei Fällen vollständig zurück. Ohne Therapie sterben acht von zehn Betroffenen innerhalb eines Jahres, mit Therapie eine*r von zehn. Häufig tritt die Erkrankung im weiteren Verlauf des Lebens wieder auf (Rezidiv).
Mögliche Zusammenhänge zwischen Migräne und GPA
Obwohl Migräne und GPA zwei unterschiedliche Erkrankungen sind, gibt es einige mögliche Zusammenhänge, die diskutiert werden:
- Vaskulitis: Sowohl Migräne als auch GPA können mit Entzündungen der Blutgefäße einhergehen. Bei Migräne wird angenommen, dass eine Entzündung der Blutgefäße im Gehirn eine Rolle bei der Entstehung der Kopfschmerzen spielt. Bei GPA ist die Entzündung der Blutgefäße das Hauptmerkmal der Erkrankung.
- Autoimmunprozesse: GPA ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem körpereigenes Gewebe angreift. Es gibt Hinweise darauf, dass auch bei Migräne Autoimmunprozesse eine Rolle spielen könnten.
- Medikamente: Einige Medikamente, die zur Behandlung von Migräne eingesetzt werden, wie z.B. Triptane, können in seltenen Fällen ein RCVS auslösen. Es gibt auch Berichte über Fälle, in denen CGRP-Antagonisten, die zur Migräneprophylaxe eingesetzt werden, zu einer Exazerbation eines RCVS beigetragen haben. Bei der Behandlung der GPA werden Immunsuppressiva eingesetzt, die das Immunsystem unterdrücken und somit auch das Risiko für Infektionen erhöhen können.
- Fehldiagnosen: In Notfallsituationen können die akuten Kopfschmerzen aufgrund eines RCVS mit starken Migräneattacken verwechselt werden. Eine sorgfältige Anamneseerhebung und die Durchführung einer CT bzw. MRT des Schädels sind entscheidend, um eine sekundäre Genese der Kopfschmerzen auszuschließen.
Fallbeispiel
Eine 56-jährige Patientin stellte sich mit seit 2 Tagen bestehendem Benommenheitsgefühl, Schwankschwindel, neuropsychologischer Verlangsamung und starken episodisch-rezidivierenden Kopfschmerzen auf der Notfallstation vor. Bis vor 2 Tagen war sie bereits wegen einer Cholangitis und eines exazerbierten chronischen Lumbovertebralsyndroms mit Opiatabhängigkeit hospitalisiert. Damals erfolgte zur besseren Einstellung der vorbekannten chronischen Schmerzen eine Opiatrotation von Oxycodon und Morphin auf Buprenorphinpflaster. Darüber hinaus wurde eine schmerzdistanzierende Therapie mit Duloxetin mit zusätzlicher Wirkung auf eine vorbekannte depressive Störung initiiert und die Patientin nach Hause entlassen. Auf der Notfallstation war bei der kardiopulmonal kompensierten Patientin der Neurostatus inkl. HINTS-Protokoll mit Lagerungsmanöver unauffällig. Der arterielle Blutdruck zeigte sich erhöht mit systolischen Werten über 170 mmHg; eine arterielle Hypertonie war bisher nicht bekannt. Die Patientin berichtete über eine selbstständige, gleichzeitige Einnahme von Oxycodon, Morphin und Buprenorphin. Am folgenden Tag war der Schwindel bereits rückläufig. Trotzdem standen seit 2 Tagen zusätzlich starke episodisch-rezidivierende Kopfschmerzen im Vordergrund, ca. 3-4 h andauernd und ohne komplette Schmerzremission auf Analgetika (Paracetamol und Metamizol neben den oben genannten Opiaten). Die Semiologie der Kopfschmerzen war im Vergleich zur bekannten Migräne mit Aura anders. Ebenso berichtete die Patientin über einen mehrtägigen Konsum von Rizatriptan.
Aufgrund der akuten Symptomatik wurde eine native Computertomographie (CT) des Schädels zum Ausschluss einer Hirnblutung veranlasst; diese zeigte keine Auffälligkeiten. Im Verlauf des stationären Aufenthalts entwickelte die Patientin fluktuierende neurologische Defizite, darunter eine fluktuierende Wahrnehmungsstörung der linken Körperseite, einen Tonusverlust der Extremitäten linksbetont, einen intermittierenden Schwank‑/Drehschwindel und eine neuropsychologische Verlangsamung. Angesichts des fluktuierenden klinischen Bildes ging man initial von einer dissoziativen Störung bzw. von einer neuartigen Aura der bekannten Migräne aus. Um strukturelle Ursachen auszuschließen, wurde eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Schädels (kraniale MRT [cMRT]) veranlasst. Hier imponierten neu frische, jedoch bereits in „T1-weighted scan“ und FLAIR („fluid-attenuated inversion recovery“) demarkierte zerebrale Ischämien in multiplen Stromgebieten. Ebenso fielen 2 kurzstreckige Stenosen in der Arteria cerebri anterior im 2. Segment (ACA/2-Segment) links sowie eine kurzstreckige Stenose in der Arteria cerebri posterior im 2. Segment (PCA/2-Segment) beidseits auf. Bei bereits demarkierten Insulten wurde auf eine Thrombolyse verzichtet. Eine Sekundärprophylaxe mit Acetylsalicylsäure (ASS) wurde begonnen und die Patientin auf eine Stroke Unit einer Universitätsklinik zur weiteren Überwachung und Diagnostik verlegt.
Duplexsonographisch fanden sich eine leichtgradige Atheromatose der extrakraniellen hirnversorgenden Gefäße sowie mehrere segmentale intrakranielle Flussbeschleunigungen in der ACA rechts, in der Arteria cerebri media im 1. Segment beidseits (MCA/1) und in der PCA beidseits. Zur Abgrenzung einer zerebralen Vaskulitis erfolgte eine Liquorpunktion, welche eine normale Zellzahl und Proteinkonzentration ohne Nachweis einer intrathekalen Immunglobulinsynthese ergab. Ebenso blieb ein Vaskulitisscreening im Serum ohne pathologischen Befund. Unter Berücksichtigung des fehlenden Wand-Enhancements der basalen Hirnarterien in der Black-blood-cMRT („vessel wall imaging“) mit Kontrastmittelgabe waren die Beschwerden differenzialdiagnostisch mit einem RCVS vereinbar. Etwa 3 Wochen später konnte die Verdachtsdiagnose untermauert werden, da die initial bestehende diffuse segmentale intrazerebrale Flussbeschleunigung (in einer transkraniellen Duplexsonographie) bis auf eine entsprechende residuale weniger als 50 %ige MCA/1-Segment-Stenose beidseits vollständig rückläufig war.