Serotonin, auch bekannt als 5-Hydroxytryptamin (5-HT), spielt eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung physiologischer und pathophysiologischer Effekte durch die Aktivierung verschiedener Zellmembran-gebundener Rezeptoren, den sogenannten 5-HT-Rezeptoren oder Serotonin-Rezeptoren. Diese Rezeptoren sind in hoher Dichte im Zentralnervensystem (ZNS), im Gastrointestinaltrakt, im Herz-Kreislauf-System und im Blut vorhanden. Physiologisch sind sie unter anderem an der Blutgerinnung, an Lernprozessen und an der Steuerung des Tag-Nacht-Rhythmus beteiligt.
Vielfalt der Serotonin-Rezeptoren
Derzeit sind mindestens 14 verschiedene 5-HT-Rezeptoren bekannt, die in sieben Familien unterteilt werden: 5-HT1 bis 5-HT7. Diese Vielfalt ermöglicht es Serotonin, eine breite Palette von Funktionen im Körper zu beeinflussen.
5-HT1-Rezeptoren
Die 5-HT1-Rezeptoren stellen mit ihren fünf Subtypen (A, B, D, E und F) die größte Gruppe innerhalb der 5-HT-Rezeptorfamilie dar. Sie spielen eine wichtige Rolle bei verschiedenen Prozessen im Zentralnervensystem.
5-HT1A-Rezeptoren
Sowohl prä- als auch postsynaptische 5-HT1A-Rezeptoren sind im Zentralnervensystem für Lernvorgänge, die Regulierung der Körpertemperatur, die zentrale Blutdruckregulation sowie die Signalweiterleitung verantwortlich. Darüber hinaus ist der 5-HT1A-Rezeptor als Zielstruktur zur Behandlung zentralnervöser Erkrankungen wie Angstzustände und Depressionen von pharmakologischem Interesse. Studien haben gezeigt, dass bei Depressionen und Angsterkrankungen eine verminderte Dichte dieses Rezeptortyps in bestimmten Hirngebieten vorliegt.
5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren
Die 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren sind zwei phylogenetisch eng verwandte Rezeptoren. Im Zentralnervensystem unterdrücken sie beispielsweise die durch Migräne ausgelösten neuronalen Entzündungsprozesse. Aus diesem Grund wurden 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten wie Ergotamin oder die neueren Triptane (zum Beispiel Sumatriptan) als Migränetherapeutika entwickelt.
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5-HT2-Rezeptoren
Die 5-HT2-Rezeptoren werden in die Subtypen A, B und C unterteilt, die in verschiedenen Organen unterschiedliche Funktionen erfüllen.
5-HT2A-Rezeptoren
5-HT2A-Rezeptoren sind in nahezu allen Organen anzutreffen. Eine wichtige Rolle übernehmen sie beim Wundverschluss. In Thrombozyten sind sie für die Blutgerinnung mitverantwortlich, ein Effekt, der durch die Verengung verletzter Gefäße unterstützt wird. Im Gehirn sind sie für zahlreiche zentralnervöse Störungen verantwortlich. So werden beispielsweise die durch klassische Halluzinogene wie LSD ausgelösten Effekte mit einer Aktivierung von 5-HT2A-Rezeptoren in Zusammenhang gebracht.
5-HT2B-Rezeptoren
Die überwiegend in Blutgefäßen vorkommenden 5-HT2B-Rezeptoren werden mit Erkrankungen wie Migräne und chronischer Hypertonie in Verbindung gebracht.
5-HT2C-Rezeptoren
Der 5-HT2C-Rezeptor ist hingegen ausschließlich im Zentralnervensystem anzutreffen, wo er an verschiedenen neurologischen Prozessen beteiligt ist.
5-HT3-Rezeptoren
Der 5-HT3-Rezeptor nimmt als ligandengesteuerter Ionenkanal eine einzigartige Stellung unter den 5-HT-Rezeptoren ein. Er besteht aus fünf Proteinmolekülen und ist selektiv für die Passage von Natrium- und Kaliumionen. Dieser ausschließlich auf zentralen und peripheren Neuronen vorkommende Rezeptor ist unter anderem für die Auslösung des Brechreflexes verantwortlich.
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5-HT4-Rezeptoren
Von besonderer Bedeutung im Gastrointestinaltrakt, aber auch am Herz ist der Gs-Protein-gekoppelte 5-HT4-Rezeptor. Über eine Ausschüttung von Acetylcholin reguliert er die Darmaktivität. So wurde der 5-HT4-Rezeptoragonist Cisaprid eine Zeit lang als Prokinetikum eingesetzt, bis er wegen der Verursachung von Herzrhythmusstörungen vom Markt genommen wurde. Hierbei kam es zu QT-Verlängerungen im EKG. Ein weiterer prokinetisch wirksamer 5-HT4-Rezeptoragonist, das Tegaserod, ist unter anderem in den USA und der Schweiz zur Behandlung des Reizdarmsyndroms zugelassen.
5-HT5-, 5-HT6- und 5-HT7-Rezeptoren
In dieser Gruppe werden neuere 5-HT-Rezeptoren (seit 1992 entdeckt) zusammengefasst, die sich molekularbiologisch deutlich von anderen 5-HT-Rezeptoren unterscheiden.
5-HT5-Rezeptoren
5-HT5-Rezeptoren mit ihren Subtypen A und B führen molekularbiologisch zu einer Inhibition der Adenylylcyclase und beeinflussen somit die intrazelluläre Signalübertragung.
5-HT6-Rezeptoren
Der nur zentral vorkommende, Gs-Protein-gekoppelte 5-HT6-Rezeptor kann möglicherweise mit Lernvorgängen in Verbindung gebracht werden.
5-HT7-Rezeptoren
Deutlich besser untersucht ist der ubiquitär vorkommende 5-HT7-Rezeptor. Neben der Regulation des Tag-Nacht-Rhythmus und der Körpertemperatur ist er für die lang anhaltende Blutdrucksenkung durch 5-HT verantwortlich.
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Triptane: Selektive Serotonin-Rezeptoragonisten in der Migränetherapie
Triptane sind selektive 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoragonisten (5-HT1B- und 5-HT1D-Typ), die vor allem bei Migräneanfällen ihre Anwendung finden. Sie werden bei Migräne und Cluster-Kopfschmerzen eingesetzt und sollten bei den ersten Anzeichen einer Migräneattacke möglichst frühzeitig (jedoch nicht prophylaktisch) eingenommen werden. Oftmals ist eine Tablette ausreichend, um den Migräneanfall zu stoppen.
Wirkungsweise der Triptane
Triptane stimulieren Serotonin (5-Hydroxytryptamin)-Rezeptoren, die bei der Entstehung einer Migräne eine wichtige Rolle einnehmen. Nach heutigem Kenntnisstand sind bei einer Migräneattacke die Blutgefäße im Gehirn aufgrund eines Serotonin-Ungleichgewichts erweitert. Die Aktivierung von 5-HT1B-Rezeptoren durch ein Triptan veranlasst eine Verengung der erweiterten Blutgefäße in der Hirnhaut. Darüber hinaus wird die Weiterleitung des Schmerzsignals an das Schmerzzentrum unterdrückt. Durch ihre Wirkung können auch die Begleiterscheinungen, die eine Migräne besonders unangenehm machen, verringert werden.
Wechselwirkungen von Triptanen mit anderen Arzneimitteln
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind relativ selten, sollten aber dennoch beachtet werden. Einige Triptane (Sumatriptan, Rizatriptan und Zolmitriptan) werden, wie Serotonin auch, durch Monoaminoxidase A (MAO-A) abgebaut. Die gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern (z. B. Moclobemid) kann daher die Plasmaspiegel dieser Substanzen erhöhen. Andere Triptane wie z. B. das in Deutschland frei verkäufliche Naratriptan werden durch MAO nicht verändert. Viele Triptane sind Substrate des Cytochrom P450-Systems und fungieren darüber hinaus als Inhibitoren von CYP-Enzymen. Folglich sollte bei Patienten, die auch mit Substraten bzw. Inhibitoren/Induktoren der relevanten CYP-Enzyme behandelt werden, die Möglichkeit von Wechselwirkungen in Betracht gezogen werden.
CYP-Isoenzyme und Triptane
Eletriptan, Frovatriptan und Zolmitriptan werden primär über ein Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzym abgebaut. Eletriptan ist Substrat von CYP3A4. In klinischen Studien mit dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol stieg der AUC-(Fläche unter Konzentrations-Zeit-Kurve-)Wert von Eletriptan um das 5,9-Fache und die Halbwertszeit (t½) verlängerte sich von 4,8 auf 8,3 Stunden. Folglich darf es nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, die CYP3A4 ausgeprägt hemmen wie Clarithromycin, Itraconazol und Ritonavir. Frovatriptan ist Substrat von CYP1A2. Bei gleichzeitiger Gabe mit dem starken CYP1A2-Hemmer Fluvoxamin steigt die Plasmakonzentration des Triptans um 27-49 %. Die klinische Relevanz scheint wegen der großen therapeutischen Breite von Frovatriptan jedoch gering zu sein. Zolmitriptan ist Substrat von CYP1A2. Als maximale Tagesdosis werden bei gleichzeitiger Gabe von CYP1A2-Hemmern 5 mg Zolmitriptan empfohlen. Der über CYP1A2 gebildete aktive Metabolit N-Demethyl-Zolmitriptan wird über die Monoaminooxidase A (MAO-A) abgebaut. Daher wird eine Maximaldosis von 5 mg über 24 Stunden bei Komedikation mit dem MAO-A-Hemmer Moclobemid empfohlen.
MAO-A-Substrate
Almotriptan, Rizatriptan und Sumatriptan werden über die Monoaminooxidase A (MAO-A) abgebaut. Während die Clearance von Almotriptan durch Moclobemid in einem Ausmaß beeinflusst wird, das keine Dosisanpassung erfordert, dürfen Rizatriptan und Sumatriptan nicht mit MAO-Hemmern zusammen verordnet werden. Naratriptan wird weitgehend unverändert renal eliminiert, sodass Wechselwirkungen auf Ebene des Metabolismus nicht zu erwarten sind.
Risiko für ein Serotoninsyndrom
Die US-amerikanische Arzneimittelüberwachungsbehörde FDA warnte 2006 vor einer möglichen Wechselwirkung von Triptanen mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) mit dem Risiko eines lebensbedrohlichen Serotoninsyndroms. Ein Serotoninsyndrom entsteht durch eine Hyperstimulation der 5-Hydroxytryptamin-(5-HT-)Rezeptoren 5-HT1A und 5-HT2A im zentralen und peripheren Nervensystem. Triptane sind jedoch Agonisten der 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren. Vor dem Hintergrund dieses pharmakologischen Wirkungsprofils ist es nicht plausibel, dass Triptane zu einem schwerwiegenden Serotoninsyndrom beitragen. In einem Positionspapier der American Headache Society wird auf die mangelnde Datenlage hingewiesen. Die Gefahr für ein Serotoninsyndrom wird als so gering angesehen, dass die gemeinsame Gabe von Triptanen mit SSRI- und SNRI-Antidepressiva nicht eingeschränkt werden muss. Auch für die Empfehlung, Triptane zu bevorzugen, die nicht über das MAO-A-System abgebaut werden, fehlen fundierte Daten. Dennoch sollten Patienten, die gleichzeitig Triptane und Antidepressiva (SSRI und SNRI) einnehmen, besonders sorgfältig ärztlich begleitet werden.
Lasmiditan: Ein selektiver 5-HT1F-Rezeptoragonist als Alternative
Mit Lasmiditan steht ein neuer Wirkstoff zur Verfügung, der akute Migräne-Attacken wirksam behandeln kann, wobei die Wirkung dosisabhängig ist. Unter der Behandlung treten jedoch zentrale Nebenwirkungen wie Schwindel oder Müdigkeit auf. Lasmiditan (COL-144) ist ein hochselektiver 5-HT1F-Rezeptoragonist, der in therapeutischen Dosen nicht an andere Serotonin-Rezeptoren bindet. 5-HT1F-Rezeptoren werden im Ganglion Gasseri und im Nucleus caudalis des Nervus trigeminus exprimiert. Ziel ist es, neue Wirkstoffe zu entwickeln, die bei Migräne wirksam sind, aber keine vasokonstriktorischen Eigenschaften haben. Die Wirksamkeit von intervenös appliziertem Lasmiditan bei akuter Migräne wurde bereits in einer Pilotstudie nachgewiesen.
Studienergebnisse zu Lasmiditan
In einer Phase-II-Dosisfindungsstudie wurde untersucht, ob oral eingenommenes Lasmiditan bei akuten Migräne-Attacken wirksam ist. Die Patienten wurden in fünf Gruppen randomisiert und erhielten 50, 100, 200 oder 400 mg Lasmiditan oder Placebo. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit Therapieansprechen, definiert als eine Besserung von schweren oder mittelschweren zu leichten oder keinen Kopfschmerzen nach zwei Stunden. Die Studie ergab eine lineare Beziehung zwischen der Lasmiditan-Dosis und der Besserung der Kopfschmerzen nach zwei Stunden. Der Anteil der Patienten mit Therapieansprechen war in allen Lasmiditan-Gruppen signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (26 %): Er betrug mit 50 mg 43 % (p=0,022), mit 100 mg 64 % (p<0,0001), mit 200 mg 51 % (p=0,0018), mit 400 mg 65 % (p<0,0001). Die Nebenwirkungen waren ebenfalls dosisabhängig. So erlitten 65 % der Teilnehmer unter der 50-mg-Dosis unerwünschte Ereignisse während der Behandlung, 72 % unter der 100-mg-Dosis, 86 % unter der 200-mg-Dosis und 84 % unter der 400-mg-Dosis, verglichen mit 22 % unter Placebo. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren unsystematischer Schwindel, Müdigkeit, Drehschwindel, Parästhesien und Benommenheit. Angesichts der relativ häufig auftretenden zentralen Nebenwirkungen wird diese Substanz aber wahrscheinlich nur bei Patienten zum Einsatz kommen, bei denen Kontraindikationen gegen ein Triptan bestehen und die dann Willens sind, die entsprechenden Nebenwirkungen in Kauf zu nehmen. Die Nebenwirkungen können wahrscheinlich durch die Expression von 5-HT1F-Rezeptoren im vestibulären Kerngebiet und im Zerebellum erklärt werden.
Bedeutung der Serotonin-Rezeptoren für die Migränebehandlung
Die Erkenntnisse über die Rolle der Serotonin-Rezeptoren haben die Entwicklung von Migränetherapeutika maßgeblich beeinflusst. Triptane, die selektiv an 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren wirken, haben sich als wirksame Akuttherapie etabliert. Die Entwicklung von Lasmiditan, einem selektiven 5-HT1F-Rezeptoragonisten, zeigt, dass die Forschung weiterhin nach neuen Wegen sucht, Migräne zu behandeln und gleichzeitig die Nebenwirkungen zu minimieren.
Weitere Aspekte der Migräneentstehung
Die Pathogenese der Migräne ist komplex und multifaktoriell. Es wird angenommen, dass sowohl genetische als auch Umweltfaktoren eine zentrale Rolle spielen. Migräne ist eine neurologische Erkrankung, bei der genetische Veranlagungen und äußere Auslöser, sogenannte Trigger, zu wiederkehrenden Kopfschmerzattacken führen. Es gibt klare Hinweise darauf, dass genetische Prädispositionen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Migräne spielen. Eine spezielle Form der Migräne, die familiäre hemiplegische Migräne (FHM), wird durch Mutationen in spezifischen Genen, wie dem CACNA1A-Gen, vererbt. Migräneattacken werden durch eine Fehlregulation im Hirnstamm und Mittelhirn ausgelöst. Diese Hirnregionen aktivieren während eines Anfalls Äste des Trigeminusnervs, der die Blutgefäße der Hirnhaut beeinflusst. Die Aktivierung des Trigeminusnervs führt zur Freisetzung von vasoaktiven Neurotransmittern, wie CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), die den Gefäßtonus (Spannung der Blutgefäße) verändern und eine neurogene Entzündung der Dura mater (äußerste Hirnhaut) verursachen. Durch die Aktivierung der perivaskulären Nervenendigungen kommt es zu einer Erweiterung der Hirnhautgefäße und einer Freisetzung von Entzündungsmediatoren. Während eines Migräneanfalls ist die Blut- und Sauerstoffversorgung des Gehirns reduziert, was zu einer gestörten Funktion der Nervenzellen führen kann. Es wird angenommen, dass diese Minderversorgung einen zirkulären Mechanismus auslöst, der die Freisetzung von vasoaktiven Substanzen und entzündlichen Molekülen verstärkt. CGRP ist eines der wichtigsten Neuropeptide, das während eines Migräneanfalls freigesetzt wird. Es wirkt gefäßerweiternd und trägt zur Entzündung und Sensibilisierung der schmerzleitenden Nervenfasern bei. Weitere Neurotransmitter wie Serotonin spielen ebenfalls eine Rolle bei der Migräneentstehung. Migränepatienten sind häufig in der Lage, spezifische Triggerfaktoren zu identifizieren, die ihre Attacken auslösen. Etwa 90 % der Migränepatienten berichten, dass bei ihnen solche Triggerfaktoren eine Attacke auslösen können. Die Pathogenese der chronischen Migräne unterscheidet sich in gewisser Weise von der episodischen Migräne. Bei chronischer Migräne, die durch häufige Attacken über mindestens 15 Tage pro Monat gekennzeichnet ist, spielen dauerhafte entzündliche Prozesse eine wesentliche Rolle. Neueste Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass diese Entzündungen im Bereich des Periosts (Knochenhaut) auftreten, was auf eine extrakranielle Ursache der Migräne hindeutet.
Triggerfaktoren
Triggerfaktoren, die bei Migränepatienten einen Anfall auslösen können, sind unter anderem:
- Hormonelle Veränderungen
- Bestimmte Nahrungsmittel (z. B. hoher Kochsalzkonsum in Kombination mit dem Verzehr von Fleischwaren)
- Alkohol (insbesondere Rotwein, durch Tyramin und Sulfite)
- Entlastung nach Stresssituationen (plötzliche Entspannung)
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