Die Alzheimer-Krankheit, eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen, betrifft Millionen von Menschen weltweit. Die Suche nach wirksamen Therapien gestaltet sich komplex, da die molekularen Mechanismen, die zur Entstehung und dem Fortschreiten der Krankheit beitragen, noch nicht vollständig verstanden sind. Jüngste Forschungsergebnisse haben jedoch vielversprechende Einblicke in die Rolle bestimmter Moleküle, insbesondere Clusterin und Lithium, bei der Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit geliefert.
Clusterin: Ein vielseitiges Schutzprotein gegen Proteinaggregation
Clusterin, auch Apolipoprotein J genannt, ist ein Glykoprotein, das in hoher Konzentration im Blut und im Liquor cerebrospinalis vorkommt. Es ist seit den 1980er Jahren bekannt und schützt Zellen vor der schädlichen Zusammenklumpung fehlgefalteter Proteine. Träger von Clusterin-Risikoallelen haben ein erhöhtes Risiko, an der spät einsetzenden Alzheimer-Krankheit (LOAD) zu erkranken.
Struktur und Funktion von Clusterin
Forscher des Max-Planck-Instituts für Biochemie haben mithilfe der Röntgenkristallographie die dreidimensionale Kristallstruktur von menschlichem Clusterin aufgeklärt. Die Studie zeigt, dass Clusterin aus drei unterschiedlichen Domänen aufgebaut ist. Besonders interessant sind dabei zwei ungeordnete, hydrophobe Peptidfortsätze, die dem Protein seine Vielseitigkeit verleihen.
Patricia Yuste-Checa, Erstautorin der Studie, erklärt: „Der Aufbau der Peptidfortsätze erinnert an Abschnitte von kleinen Hitzeschockproteinen. Das sind molekulare Chaperone, die im Zellinneren die Proteinverklumpung verhindern, während Clusterin im extrazellulären Raum arbeitet.“
Clusterin ist im extrazellulären Raum aktiv, wo es an fehlgefaltete Proteine bindet und deren weitere Zusammenlagerung verhindert. Diese Proteine sind typische Aggregationsprodukte von Amyloid-beta, Tau und α-Synuclein und treten vor allem bei neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson auf.
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Die hydrophoben Peptidfortsätze von Clusterin sind für die Schutzfunktion essenziell. Nachdem die hydrophoben Aminosäuren in den Peptidfortsätzen biotechnologisch geändert oder entfernt wurden, ging die Chaperonaktivität, also die Schutzfunktion gegen Amyloid-beta-Aggregation, verloren. Auch die Bindung an Zelloberflächenrezeptoren und die Bildung von Lipoproteinkomplexen scheinen über die Peptidfortsätze vermittelt zu werden.
Medizinische Relevanz von Clusterin
Die neuen Einsichten in die Struktur und Funktion von Clusterin sind von medizinischer Relevanz. Andreas Bracher fasst zusammen: „Für Clusterin wurden zahlreiche Funktionen nachgewiesen, zunächst als Zellaggregationsfaktor, später als Apolipoprotein, Inhibitor des Komplementsystems, molekulares Chaperon und anti-apoptotischer Faktor. Es ist bekannt, dass Clusterin extrazelluläre Amyloid-beta-Plaques bindet und dass der Clusterin-Spiegel im Liquor von Alzheimerpatienten erhöht ist. Die Entschlüsselung der Struktur und des Mechanismus von Clusterin geben uns neue Einblicke in die extrazellulären Kontrollmechanismen der Proteinstabilität und werden hoffentlich für die klinische Erforschung und zukünftige Behandlung neurodegenerativer Krankheiten hilfreich sein.“
Lithium: Ein Spurenelement mit neuroprotektiven Eigenschaften
Lithium, ein chemisches Element, das zu den Spurenelementen gehört, wird in der Psychiatrie zur Behandlung von Depressionen und bipolaren Störungen eingesetzt. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass Lithium möglicherweise auch vor Demenzerkrankungen schützen kann.
Hinweise auf die schützende Wirkung von Lithium
Erste Hinweise darauf, dass Lithium möglicherweise auch vor einer Demenzerkrankung schützen kann, gab es bereits in zwei Studien aus Dänemark und Großbritannien:
- Eine Studie der Universität Kopenhagen aus dem Jahr 2017 beobachtete, dass in Regionen, in denen mehr Lithium im Trinkwasser ist, weniger Menschen an Demenz erkranken.
- Eine Beobachtungsstudie der Universität Cambridge aus dem Jahr 2022 zeigte, dass Menschen, die aufgrund psychischer Störungen über eine längere Zeit Lithium einnahmen, seltener an Alzheimer und anderen Demenzen erkrankten - obwohl sie aufgrund ihrer psychischen Grunderkrankung eigentlich ein höheres Risiko hatten als Menschen ohne solche Erkrankungen.
Der Mechanismus der Lithiumwirkung
Die 2025 in Nature veröffentlichte Studie lieferte einen möglichen Grund für diese Zusammenhänge: Lithium kommt natürlicherweise im Gehirn vor, schützt es vor Alterung und erhält die Funktion aller wichtigen Zelltypen. Noch bevor erste Symptome wie Gedächtnisstörungen auftreten, kann bei Menschen mit einer Alzheimer-Erkrankung ein sinkender Lithiumspiegel gemessen werden.
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Der Grund dafür ist, dass das im Gehirn vorhandene Lithium an die Amyloid-beta-Ablagerungen bindet und dadurch nicht mehr frei verfügbar ist. Fehlt das Lithium, altern Nervenzellen schneller und werden anfälliger für Schädigungen.
Die Studienergebnisse mit einem Mausmodell legen nahe, dass Lithium - in einer speziellen Form namens Lithiumorotat, einem Lithiumsalz aus Lithium und Orotsäure - das Fortschreiten von Alzheimer nicht nur verlangsamen, sondern in einigen Fällen umkehren kann.
Diese Verbindung vermeidet die Bindung an Amyloid-Plaques und bleibt so im Gehirn verfügbar. In den Tierversuchen wirkte sie bereits in sehr niedriger Dosis, rund tausendfach geringer als bei den in der Psychiatrie eingesetzten Lithiumsalzen, und zeigte in so geringer Konzentration keine Anzeichen von Toxizität. An Mausmodellen konnten die Forschenden beobachten, dass sich Gedächtnisleistungen selbst bei älteren Tieren mit fortgeschrittener Erkrankung deutlich verbesserten.
Klinische Studien erforderlich
Ob Lithiumorotat auch beim Menschen Alzheimer vorbeugen oder rückgängig machen kann, ist noch nicht bewiesen. Dafür sind kontrollierte klinische Studien nötig. Bis dahin sollte Lithium nicht eigenständig zur Vorbeugung oder Behandlung eingenommen werden, da Lithium in zu hohen Dosen giftig sein kann.
Eine falsche Dosierung kann außerdem gesundheitsschädlich sein, insbesondere für ältere Menschen. Unter anderem deswegen ist die Verwendung von Lithium als Nahrungsergänzungsmittel auch in der Europäischen Union verboten. Eine Einnahme von Lithium oder Lithiumorotat sollte deshalb ausschließlich im Rahmen ärztlich begleiteter Therapien erfolgen.
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Wer Lithium auf natürlicher Weise zu sich nehmen möchte, kann auf Lebensmittel mit hohem Lithiumgehalt achten.
Weitere vielversprechende Therapieansätze
Neben Clusterin und Lithium gibt es weitere vielversprechende Therapieansätze zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit:
Metformin
Wissenschaftler vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), der University of Dundee und dem Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik haben herausgefunden, dass das Diabetes-Medikament Metformin in Nervenzellen von Mäusen einem der Hauptmerkmale der Alzheimer-Erkrankung, der Veränderung des Zellstrukturproteins Tau, entgegenwirkt.
Metformin schützt PP2A in Nervenzellen direkt vor der Zerstörung, indem es verhindert, dass PP2A an bestimmte Abbauproteine bindet. Mehr aktives PP2A wiederum führt dazu, dass Tau weniger stark phosporyliert wird.
Methylenblau
Der Wirkstoff Methylenblau gilt als Kandidat für die Behandlung von Alzheimer, denn er verhindert schädliche Verklumpungen sogenannter Tau-Proteine, die für diese Erkrankung typisch sind.
Wissenschaftler aus Göttingen und Bonn haben den Mechanismus aufgeklärt, woraus sich Strategien für eine Entwicklung möglicher Medikamente ableiten lassen. Methylenblau inaktiviert Molekülgruppen, die eine Bindung zwischen den Tau-Proteinen vermitteln, und hält die Proteine wie ein Abstandshalter auf Distanz.
Stärkung der Mikroglia-Aktivität
Bei Menschen mit genetischer Veranlagung für Alzheimer entfalten die Immunzellen des Gehirns (Mikroglia) bis zu zwei Jahrzehnte vor dem Auftreten von Demenzsymptomen schützende Wirkung.
Die von TREM2 vermittelte Aktivität der Mikroglia hat eine schützende Wirkung. Die Mikroglia werden aktiv, sobald sich erste Amyloid-Proteine im Gehirn ablagern. Das Team um Christian Haass forscht schon seit einiger Zeit an Wirkstoffen, um die schützende Wirkung der Mikroglia gezielt zu stärken. Ansatzpunkt ist das auf der Zelloberfläche verankerte TREM2-Molekül.
Irisin: Ein Botenstoff aus den Muskeln
Der Botenstoff Irisin, der während körperlicher Aktivität von Muskelzellen ausgeschüttet wird, kann therapeutisch gegen Alzheimer genutzt werden. Irisin hilft maßgeblich bei der Ausschüttung eines Faktors, welcher wiederum das Lernen durch Synapsenbildung fördert und ohne den Gedächtnis unmöglich wäre.
Rhizolutin: Ein Naturstoff mit Potenzial
Die Vergleiche legten nahe, dass Rhizolutin sich als Ausgangsstoff für ein Alzheimer-Medikament eignen könnte. Rhizolutin löst bei Mäusen verklumpte Amyloid- und Tau- Proteine in ihre Grundeinheiten auf.
Die Bedeutung der Proteinfaltung für die Entstehung von Krankheiten
Proteine übernehmen in Zellen verschiedenste Funktionen und müssen hierfür exakt gefaltet sein. Fehlerhafte Faltung kann zur Bildung schädlicher Aggregate führen - typische Merkmale vieler neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson. Molekulare Chaperone wie Clusterin spielen eine zentrale Rolle bei der Verhinderung solcher Fehlfaltungen.
Die experimentelle Bestimmung von Proteinstrukturen ist ein sehr aufwändiger Prozess und kann unter Umständen Jahre dauern - das gilt vor allem für Membranproteine. Mit AlphaFold dauert die Vorhersage nur einige Stunden.
Allerdings hat die KI auch ihre Grenzen. So reagieren Proteine auf die Veränderung ihrer Umwelt oder können Fehlbildungen annehmen. Solche Umformungen kann auch AlphaFold derzeit nicht knacken. Für die Arbeit von Schröder und anderer Forschender in Jülich sind aber gerade diese Fehlfaltungen von Bedeutung. Denn ohne Proteine läuft nichts im menschlichen Körper. Und wenn die molekularen Maschinen außer Kontrolle geraten können sie Schaden anrichten - etwa bei Alzheimer oder Diabetes.