Parkinson ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die vor allem ältere Menschen betrifft. In Deutschland sind über 400.000 Menschen betroffen. Die Symptome von Parkinson reichen von Zittern über Gleichgewichtsstörungen bis hin zu geistigen Beeinträchtigungen und sogar Demenz. Die Diagnose des Parkinson-Syndroms wird anhand des Beschwerdebildes sowie der körperlichen und neurologischen Untersuchung gestellt. Der Neurologe/Nervenarzt informiert sich zunächst sehr genau über Beginn, Dauer und Art der Symptome, über mögliche Vorerkrankungen, Medikamenten-Einnahmen und ähnliche Erkrankungen in der näheren Verwandtschaft. Die Parkinsonkrankheit ist gut behandelbar, eine Heilung aber nicht möglich. Die Behandlung fußt neben der medikamentösen auf einer gezielten krankengymnastischen Behandlung. Aufgrund der steigenden Zahl von Parkinson-Patienten und der begrenzten Wirksamkeit der aktuellen Therapien besteht ein dringender Bedarf an besseren diagnostischen und therapeutischen Ansätzen. Die Magnetresonanztomographie (MRT) spielt dabei eine zunehmend wichtige Rolle.
Die Rolle der MRT in der Parkinson-Diagnostik
MRT Untersuchungen unterstützen die Diagnose oder Überwachung des Krankheitsverlaufs aber auch anderer Begleiterkrankungen, unter denen Patienten möglicherweise leiden. Das MRT des Kopfes ist unauffällig und ist im Rahmen der Parkinsondiagnostik nur zum Ausschluß anderer Erkrankungen notwendig. Am Anfang sollten aber insbesondere mithilfe von bildgebenden Verfahren wie Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder nuklearmedizinischen Untersuchungen (DAT-SPECT) andere Erkrankungen des Gehirns ausgeschlossen werden, die ähnliche Symptome verursachen können. Nur der sehr aufwendige Dat-Scan eine nuklearmedizinische Untersuchung mit radioaktiven Medikament ist vergleichbar genau mit dem Ultraschall des Hirnstammes. Als Screeningverfahren in der Vorsorge biete sich die Ultraschalluntersuchung. Insbesondere wenn in der Familie Parkinson bekannt ist, kann mit Ultraschall eine regelmäßige Vorsorgediagnostik erfolgen.
Frühe Erkennung durch MRT-basierte Verfahren
Das zentrale Merkmal von Parkinson ist das Absterben von wichtigen Nervenzellen (Neuronen) in einer kleinen Region im Mittelhirn, der Substantia nigra. Diese Nervenzellen produzieren den Botenstoff Dopamin, der viele Hirnprozesse reguliert. Diese sogenannten dopaminergen Neurone sterben bei Parkinsonpatienten in großer Zahl ab, besonders in der Unterregion Nigrosom 1 in der Substantia nigra. Der resultierende Dopaminmangel verursacht unter anderem die schwerwiegenden motorischen Parkinsonsymptome wie das typische Zittern. Die dopaminergen Neuronen enthalten Eisen in relativ hoher Konzentration, was vermutlich ihr Absterben begünstigt.
Derzeit wird Parkinson erst zehn Jahre nach Beginn dieses Verlusts dopaminerger Neurone diagnostiziert. Zu diesem Zeitpunkt ist etwa die Hälfte dieser Neurone bereits unwiederbringlich verloren. Daher wäre eine frühere Diagnose ein vielversprechender Schritt, um möglicherweise heilende Interventionen optimal und früh genug einsetzen zu können.
Eine frühere Parkinsondiagnose wäre möglich, wenn man das Absterben dopaminerger Neurone beim lebenden Menschen detektieren könnte. Der hohe Eisengehalt und damit starke Magnetismus der dopaminergen Neurone macht Magnetresonanztomographie (MRT) zu einer vielversprechenden Technik, um diese Neurone zu vermessen.
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MRT-Mikroskopie eisenreicher Neurone
Um zu dieser Erkenntnis zu gelangen, mussten wir erst ein schwieriges Problem lösen: MRT kann beim lebenden Menschen keine einzelnen Zellen auflösen, da die Auflösung viel zu gering ist. In einem MRT-Bildpunkt mit der höchsten derzeit möglichen Auflösung befinden sich über 1.000 Neurone. Trotz dieser hohen Zahl machen die dopaminergen Neurone lediglich 5 % des Gewebes aus. Daher ist es nicht ohne Weiteres möglich, diese Neurone zu vermessen.
Hierfür haben wir ein biophysikalisches Modell entwickelt. Basierend auf grundlegenden physikalischen Gleichungen beschreibt dieses Modell den Beitrag verschiedener Zellen zum MRT-Signal, quasi als Brücke zwischen MRT-Aufnahmen und den viel kleineren Zellen. Dieses Modell mündet in eine Formel, die Dichte und Eisenkonzentration von dopaminergen Neuronen aus dem MRT-Signal vorhersagt. Dies ist ein entscheidender Schritt, um das Absterben der Neurone bei Parkinson zu erkennen.
Über MRT-Experimente an Spenderhirnen mit äußerst hoher Auflösung haben wir zum ersten Mal einzelne Neurone mit dem MRT detektiert. Darüber hinaus haben wir mittels Aufnahmen großflächiger Eisenkarten mit zellulärer Auflösung den Eisengehalt derselben Neurone mit Protonen- und Röntgenmikroskopie bestimmt. Überraschenderweise haben wir herausgefunden, dass eisenreiche dopaminerge Neurone deutlich stärkeren Magnetismus aufweisen als andere eisenreiche Zellen. Das erklärt den unerwartet hohen Einfluss der Neurone auf das MRT-Signal - ein glücklicher Umstand, der ihre Vermessung mit klinischer MRT erst ermöglicht.
Das Schwalbenschwanz-Zeichen und seine Bedeutung
Die Region Nigrosom 1 in der Substantia nigra, wo das Neuronensterben bei Parkinson am frühesten beginnt, ist der vielversprechendste Einsatzort unseres MRT-Neuronenmikroskops. Glücklicherweise gibt es ein sehr bekanntes radiologisches Zeichen, das Nigrosom 1 entsprechen soll: das Schwalbenschwanz-Zeichen. Dieses Zeichen in MRT-Aufnahmen verschwindet bei Parkinson und wird daher zur Diagnose verwendet.
Allerdings steht der MRT-Kontrast des Schwalbenschwanz-Zeichens im Widerspruch zur Vorhersage unseres biophysikalischen Modells: Wir würden erwarten, dass Nigrosom 1 im MRT-Bild dunkel erscheint, wohingegen sich das Schwalbenschwanz-Zeichen hell abzeichnet.
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Um diesen Widerspruch aufzulösen, haben wir die Nigrosome präzise in 3D kartografiert und damit einen Nigrosomatlas erstellt. Dieser Atlas hat es ermöglicht zu zeigen, dass Nigrosom 1 nur teilweise im Schwalbenschwanz-Zeichen liegt, aber nicht mit diesem identisch ist. Das Lehrbuchwissen über die klinische Interpretation des Schwalbenschwanz-Zeichens muss daher revidiert werden: Sein Verschwinden bedeutet nicht den Verlust von Nigrosom 1.
Neue Ansätze und Forschungsergebnisse
Stoffwechselprodukte als Biomarker
Bestimmte Stoffwechselprodukte eignen sich als Anhaltspunkt für eine Parkinson-Erkrankung. Forschende des Max-Planck-Instituts (MPI) für Multidisziplinäre Naturwissenschaften, der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) haben dies nun in einem ersten Schritt genutzt, um ein neues diagnostischen Verfahren auf den Weg zu bringen. Eine neu entwickelte Methode von Stefan Glöggler, Forscher am MPI für Multidisziplinäre Naturwissenschaften und am Center for Biostructural Imaging der UMG, lässt darauf hoffen, eine Parkinson-Erkrankung anhand von Stoffwechselprodukten frühzeitig zu erkennen.
Das vom Forschungsgruppenleiter erarbeitete Verfahren erlaubt es, einzelne Stoffwechselmoleküle und deren biochemische Umwandlung mittels MRT in Echtzeit zu verfolgen. Sind Stoffwechselvorgänge verändert, kann dies auf Krankheiten hindeuten. „Unsere Technik soll künftig dabei helfen, derartige Krankheiten früher festzustellen und zielgerichteter zu therapieren“, erläutert der Nachwuchswissenschaftler. „Dabei verändern wir Stoffwechselmoleküle mithilfe einer speziellen Form von Wasserstoff so, dass sich ihr Signal im MRT um mehr als das 10.000-fache erhöht. Diese Signalverstärkung ist nötig, um die Moleküle gezielt beobachten zu können.“
Milchsäure als Hinweis auf Parkinson
In ihrer jüngst veröffentlichten Studie im Fachmagazin Chemistry Methods konzentrieren sich die Forschenden um Glöggler auf das körpereigene Stoffwechselmolekül Pyruvat. Pyruvat spielt eine zentrale Rolle im Energiestoffwechsel lebender Zellen und wird zu Milchsäure abgebaut. In klinischen MRT-Studien verwenden es Wissenschaftler*innen bereits als Biomarker - das heißt als biologischen Anhaltspunkt - für Krebserkrankungen.
„Bei der Parkinson-Erkrankung ist das Protein Alpha-Synuclein krankhaft verändert. Im Gehirn Betroffener wird es vermehrt gebildet, die Proteinbausteine verketten sich, verklumpen und korrelieren mit der funktionellen Beeinträchtigung von Nervenzellen“, erklärt André Fischer, der am DZNE und an der UMG forscht. Sein UMG-Kollege Felipe Opazo fügt hinzu: „Wir haben nun in einem Parkinson-Zellmodell nachgewiesen, dass Zellen, die viel Alpha-Synuclein enthalten, Pyruvat doppelt so schnell in Milchsäure umwandeln wie Zellen, denen das Protein fehlt. Dank Glögglers Methode ist den Göttinger Wissenschaftler*innen zudem ein weiterer Durchbruch gelungen, wie Christian Griesinger vom MPI für Multidisziplinäre Naturwissenschaften berichtet: „Zum ersten Mal konnten wir in lebenden Zellen im selben Experiment gleichzeitig Echtzeit-Stoffwechselanalysen durchführen und Proteinstrukturen überprüfen. Anhand einer einzelnen Zellprobe lässt sich so herausfinden, ob Stoffwechselstörungen vorliegen und direkt prüfen, ob Veränderungen in der Struktur eines bestimmten Proteins - im Fall einer Parkinson-Erkrankung Alpha-Synuklein - damit einhergehen.“
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Das Zusammenspiel zwischen Veränderungen in Proteinstrukturen und einem veränderten Stoffwechsel ist komplex. „Wenn es uns gelingt, den Einfluss des einen auf das andere zu entschlüsseln, könnte dies zu neuen Erkenntnissen über Krankheiten führen und könnte innovative Therapieansätze ermöglichen“, meint Tiago Outeiro von der UMG.
Glöggler sieht weitere Vorteile seines Verfahrens darin, dass es sich vergleichsweise einfach einsetzen lässt. „Die Technik ist sehr schnell und kann sogar mit kleinen, tragbaren MRT-Geräten kombiniert werden“, fasst der Wissenschaftler zusammen. In folgenden Experimenten wollen die Göttinger Forschenden prüfen, ob ihre Erkenntnisse über das Zellmodell hinaus auch für komplexe Organismen gelten.
MRT-gesteuerter fokussierter Ultraschall (MRgFUS)
Zur Verbesserung des Muskelzitterns wird auch die Therapie mittels MRT-gesteuerten fokussierten Ultraschalls (MRgFUS) diskutiert. Dabei sollen mit gebündelten Ultraschallwellen kleine Strukturen des zentralen Nervensystems gezielt erhitzt und zerstört werden.
Ultraschalluntersuchung des Hirnstamms
Durch die spezielle Hirnstammsonographie können früh Veränderungen im Hirnstamm erkannt werden. Das Ultraschallbild eines an Parkinson erkrankten Patienten mit nur sehr geringen Symptomen, zeigt eine deutliche Signalanhebung der Substania nigra (grün markiert). Die rote Umrandung gibt die Grenze des Hirnstammes an.
MRT-Sicherheit bei tiefer Hirnstimulation (THS)
Patienten mit einem PerceptTM PC System können auch mit 3T MRT-Systemen untersucht werden. Medtronic THS-Systeme sind bedingt MR-sicher, was bedeutet, dass nur unter bestimmten Voraussetzungen MRT-Untersuchungen durchgeführt werden können. Wenn die Voraussetzungen nicht erfüllt sind, kann die MRT eine Erwärmung des Gewebes verursachen, insbesondere an der/den implantierten Elektrode/n im Gehirn. Dies wiederum kann zu schweren und dauerhaften Verletzungen oder zum Tod führen. Konsultieren Sie vor einer MRT-Untersuchung immer den für Ihre THS-Therapie verantwortlichen Arzt, um die MRT-Eignung Ihres Systems überprüfen zu lassen und mögliche Vorteile und Risiken einer MRT-Untersuchung zu besprechen.
Konventionelle Diagnostik und Therapie bei Parkinson
Die Diagnose des Parkinson-Syndroms wird anhand des Beschwerdebildes sowie der körperlichen und neurologischen Untersuchung gestellt. Der Neurologe/Nervenarzt informiert sich zunächst sehr genau über Beginn, Dauer und Art der Symptome, über mögliche Vorerkrankungen, Medikamenten-Einnahmen und ähnliche Erkrankungen in der näheren Verwandtschaft.
Sowohl bei der Erstdiagnose als auch im Erkrankungsverlauf gibt es klinische Aspekte, die für das idiopathische Parkinsonsyndrom charakteristisch sind und von dem behandelnden Neurologen regelmäßig untersucht werden:
- Die Erkrankung beginnt auf einer Körperseite, z.B. zittert nur die rechte oder linke Hand oder nur der/das rechte oder linke Arm/Bein ist von der Muskelsteife betroffen.
- Kennzeichnend für ein IPS ist auch, dass diese Seitenunterschiede im Verlauf der Erkrankung lange bestehen bleiben.
- Ein ausgeprägter Ruhetremor ist typisch, auch wenn nicht alle Patienten mit IPS ihn haben.
- Beim IPS bessern sich die Symptome (eventuelle Ausnahme ist der Ruhetremor) nach einem Medikamenten-Test mit L-Dopa in der Regel innerhalb einer Stunde.
- Wenn die Erkrankung über zehn oder mehr Jahre nur die vier Haupt-Symptome zeigt, aber keine Zusatzsymptome auftreten, spricht dies für ein IPS.
Die Parkinsonkrankheit ist gut behandelbar, eine Heilung aber nicht möglich. Die Behandlung fußt neben der medikamentösen auf einer gezielten krankengymnastischen Behandlung.
Medikamentös steht der Ausgleich des Dopaminmangels im Gehirn im Mittelpunkt. Dieser führt vor allem dazu, dass Patienten wieder beweglicher werden und das Zittern abnimmt. Von Bedeutung sind zwei Medikamentengruppen. Erstens Levodopa, die Vorstufe des Dopamins. Levodopa wird in die Nervenzellen aufgenommen und dort zu Dopamin umgewandelt, so dass mehr Dopamin bei der Kommunikation zwischen den Nervenzellen zur Verfügung steht. Zweitens die Dopaminagonisten. Diese wirken direkt an den Dopamin-Rezeptoren im Gehirn als synthetischer Dopamin-Ersatz.
Um die Wirkung von Levodopa zu verlängern, stehen Medikamente zur Verfügung, die den Abbau von Levodopa verzögern. Dazu gehören sogenannte MAO-BHemmer und COMT-Hemmer.
„In den ersten Jahren der Erkrankung reicht üblicherweise die Behandlung mit einem Medikament (Levodopa oder ein Dopaminagonist) aus. Durch das Voranschreiten der Erkrankung ist nach etwa fünf Jahren oft eine Kombination aus verschiedenen Medikamenten notwendig. Wobei der individuelle Verlauf der Erkrankung sehr unterschiedlich sein kann. Nach zehn bis 20 Jahren kann es zu stärkeren Schwankungen kommen, die durch die bisherige medikamentöse Therapie nicht mehr zufriedenstellend behandelt werden können. Bei der Entscheidung über die Wahl der Medikamentenkombination spielen neben dem Alter auch mögliche Nebenwirkungen eine wichtige Rolle. Levodopa führt besonders bei jüngeren Patienten leichter zu Überbewegungen, die Dopaminagonisten hingegen können bei älteren Patienten Halluzinationen hervorrufen. Weitere mögliche Nebenwirkungen können darüberhinaus sogenannte Impulskontrollstörungen (Spiel-, Einkauf-, Sexsucht) und Schlafattacken sein.
„Bei Patienten, die unter stärkeren Wirkungsschwankungen leiden und durch die orale medikamentöse Therapie nicht mehr zufriedenstellend behandelt werden können, sollte immer geprüft werden, inwieweit so genannte „invasive“ Behandlungsmethoden hilfreich sind. Ziel ist es eine gleichmäßige Stimulation der von Dopamin abhängigen Nervenzellen im Gehirn zu gewährleisten“, erklärt Dr.
Die erfolgreichste Methode ist die einer Hirnstimulation. Dabei wird eine kleine Stimulationssonde im Bereich der betroffenen Hirnstrukturen eingebracht. „Die Sorgen von Patienten, sich einer Operation am Gehirn auszusetzen, sind oft groß, aber nur in Teilen begründet. Die tiefe Hirnstimulation führt in den meisten Fällen zu einer durchschlagenden und anhaltenden Besserung der Beweglichkeit, bei gleichzeitiger deutlicher Reduktion der einzunehmenden Medikamente“, erklärt der Neurologe.
Daneben kommen auch Pumpensysteme zum Einsatz. Hierbei kann Apomorphin, ein Dopaminagonist ähnlich einer Insulin-Pumpe bei Diabetikern, über die Haut zugeführt werden. Alternativ kann über eine Darmsonde durch die Bauchdecke gewährleistet werden, dass Levodopa gleichmäßig aufgenommen wird.
„Weitere wichtige Bausteine der Therapie sind Physiotherapie, Logopädie und Ergotherapie, die oft einen ähnlich starken Effekt auf die Beweglichkeit ausüben können wie die Medikamente. Aber auch eine psychologische Betreuung der Patienten und der Angehörigen ist wichtig. Betroffene sollten sich ausreichend und gesund ernähren, müssen aber keine speziellen Diäten einhalten“, weiß Dr. Collado Seidel.