Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die typischerweise im jungen Erwachsenenalter diagnostiziert wird. Allerdings rückt die MS im höheren Lebensalter zunehmend in den Fokus, sowohl aufgrund einer steigenden Zahl von Spätdiagnosen als auch durch die wachsende Lebenserwartung von MS-Patienten. Dieser Artikel beleuchtet die neurologischen Besonderheiten und therapeutischen Herausforderungen, die sich bei älteren Menschen mit MS ergeben, und gibt einen Überblick über aktuelle Erkenntnisse und Empfehlungen zum Umgang mit Immuntherapien in diesem Kontext.
Zunehmende Prävalenz von MS im Alter
Die Prävalenz der MS bei älteren Menschen nimmt stetig zu. Dies liegt einerseits an verbesserten diagnostischen Möglichkeiten, insbesondere der Kernspintomographie (MRT), die auch bei älteren Patienten zur Diagnosestellung beiträgt. Andererseits führt die verbesserte medizinische Versorgung und die damit einhergehende steigende Lebenserwartung dazu, dass mehr Menschen mit MS ein höheres Alter erreichen.
In einer großen Registerstudie aus Italien stellen MS-Patienten über 65 Jahren bereits 18 % aller Betroffenen dar. Ein erheblicher Teil dieser Patienten erfüllt jedoch weiterhin nicht die Kriterien für eine chronisch-progrediente Verlaufsform. Neben dieser wachsenden Patientenzahl mit langjähriger Erkrankungsdauer steigt aber auch die Zahl an spät diagnostizierten Verläufen.
Spät einsetzende MS (LOMS)
In der Literatur wird einerseits von "Late-Onset-MS" (LOMS) mit einem Erstdiagnosealter zwischen 50 und 60 Jahren gesprochen, andererseits von "Very Late-Onset-MS" (VLOMS) mit einer erst nach dem 60. Lebensjahr diagnostizierten Erkrankung. Bisher existieren nur wenige Daten darüber, inwieweit sich die Spätverläufe von typischen MS-Erstdiagnosen im jungen Erwachsenenalter unterscheiden. Männer scheinen im Vergleich häufiger betroffen zu sein und transverse Myelitiden gehören zu den häufigen Erstsymptomen. Retrospektive Analysen deuten zudem darauf hin, dass eine Wirksamkeit bei LOMS-Verläufen, bezogen auf die Krankheitsprogression, nicht gegeben ist.
Immunseneszenz und MS
Die Immunseneszenz beschreibt die veränderte Aktivität relevanter Komponenten des angeborenen und adaptiven Immunsystems im Alter und der damit verbundenen geringeren Immunkompetenz, die insbesondere zur Infektabwehr notwendig ist. In Bezug auf die MS geht man davon aus, dass die hohe inflammatorische Aktivität in den ersten Erkrankungsjahren zu einer Zunahme von seneszenten Zellen führt. Dies könnte zu vorzeitig oder stärker eingeschränkter Immunkompetenz gegen diverse Antigene im Alter führen. Auch können beispielsweise verschiedene residente Zellen des zentralen Nervensystems seneszent werden, was zu einer reduzierten Fähigkeit zur Gewebereparatur führt und somit potenziell zur Progression der MS-Erkrankung beiträgt.
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Die Annahme, dass zelluläre Immunseneszenz bei MS eine große Rolle spielt, wird von der Beobachtung unterstützt, dass ältere MS-Patienten geringe Lymphozytenwerte im peripheren Blut aufweisen. Gleichzeitig kommt es im Alter einerseits zu einer Zunahme von sogenannten terminal differenzierten CD28-negativen Effektor-T-Zellen (TEMRA) und andererseits zu einer Abnahme des T-Zell-Repertoires. Insbesondere der Verlust des CD28-Antigens auf T-Zellen wird bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen berichtet, spiegelt ein vorzeitiges immunologisches Altern der Patienten wieder und geht zusätzlich mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko einher. In MS-Läsionen konnte unter anderem eine Expansion von seneszenten CD4+CD28--T-Zellen nachgewiesen werden. Diese Zellen zeichnen sich durch eine erhöhte zytotoxische Kapazität aus und tragen zur Zerstörung des zentralen Nervensystems bei. Daher scheint Seneszenz nicht nur einen Einfluss auf die Immunkompetenz zu haben, sondern könnte darüber hinaus auch einen relevanten Einfluss auf den chronischen nicht entzündlichen Krankheitsverlauf haben.
Neurologische Auffälligkeiten bei älteren MS-Patienten
Die klinische Präsentation einer LOMS ist häufiger von motorischen Defiziten geprägt. An zweiter Stelle kommen sensible, dann Hirnstamm- und in nur 5-23 % der Fälle visuelle Symptome. Damit unterscheidet sich die Erstmanifestation deutlich von AOMS, die sich meist mit visuellen und sensiblen Symptomen erstmanifestiert. Ebenfalls distinkt zur AOMS ist das weibliche Geschlecht mit 65 % zwar immer noch häufiger betroffen. Es zeigt sich aber eine Verschiebung zuungunsten des männlichen Geschlechts. In nur knapp 50 % der Fälle (zum Vergleich 80-85 % bei AOMS) liegt eine schubförmige Verlaufsform (RRMS) vor, entsprechend häufiger eine primär progrediente (PPMS) oder sekundär progrediente (SPMS) Form. Schübe zeigen bei älteren Menschen mit MS eine deutlich schlechtere Rückbildung als bei jungen. Als Faustformel gilt, dass je 10 Jahre Alterszunahme das Risiko einer anhaltenden Verschlechterung nach einem Schub um das 1,3-Fache steigt. Vergleichbar sind bei AOMS und der LOMS in bis zu 98 % oligoklonale Banden gefunden worden und in bis zu 66 % ein erhöhter Immunglobulin-G-Index im Liquor.
Differenzialdiagnostische Aspekte
Bei der Erstdiagnose einer LOMS sowie bei der Differenzialdiagnostik neuer neurologischer Defizite bei älteren Patientinnen und Patienten mit MS dürfen Befunde und Symptomatik nicht mit Alterskomorbiditäten verwechselt werden. In jedem Fall sind sie sorgfältig abzugrenzen. Relevant sind insbesondere folgende Differenzialdiagnosen:
- Schlaganfall: Symptome eines Schlaganfalls können mit denen eines Schubes verwechselt werden. Hier gilt es, bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko zunächst eine Schlaganfallabklärung mit rascher MRT-Diagnostik einzuleiten.
- Demenz: Eine Demenz muss von kognitiven Einschränkungen bei der chronischen MS abgegrenzt werden. Hier kann eine dezidierte neuropsychologische Testung zur Klärung beitragen.
- Blasenentleerungsstörungen: Eine Blasenentleerungsstörung durch spinale Mitbeteiligung sollte neuro-urologisch mitbetreut werden, insbesondere bei Vorliegen einer Prostatahyperplasie.
- Motoneuronerkrankung: Die Differenzierung einer progredienten spastischen Gangstörung durch eine PPMS von einer Motoneuronerkrankung mit vorwiegender Beteiligung des 1. Motoneurons kann schwierig sein und muss bei den weitreichenden Konsequenzen gewissenhaft aufgearbeitet werden.
Therapie der MS im Alter
Herausforderungen und Besonderheiten
Die Therapie älterer Menschen mit Multipler Sklerose stellt eine besondere Herausforderung dar, da das Immunsystem im Alter anfälliger für Infektionen ist und daher bei der Anwendung von Medikamenten wie Cortison besondere Vorsicht geboten ist. Zudem fehlen Daten zur Wirksamkeit moderner MS-Therapien ab dem 60. Lebensjahr, da diese Altersgruppe in den Zulassungsstudien selten berücksichtigt wurde.
Allgemein ist bei älteren Patientinnen und Patienten mit einer Zunahme von Medikamentenunverträglichkeit und aufgrund Polypharmazie von vermehrten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln auszugehen. Bei älteren Patienten sollte daher ein ganzheitlicher Ansatz der Gesundheit im Blick behalten werden. Die bei der MS eingesetzten Medikamente können Komplikationen hervorrufen und eine Anpassung der Therapie von Begleiterkrankungen wie zum Beispiel Hypertonie oder Diabetes erfordern.
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Progressionstreibende Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, arterielle Hypertension oder Hyperlipidämie sollten konsequent behandelt werden, denn diese werden bei Menschen mit MS in etwa 50-60 % der Fälle nicht adäquat therapiert.
Ein wichtiger Aspekt bei der Immuntherapie älterer Menschen mit MS ist die Integration von Begleiterkrankungen in die Therapieplanung. Hier sind vor allem folgende Situationen und Aspekte zu nennen:
- Tumorerkrankungen oder der Zustand nach einem Tumor: Hier sollte immer mit den behandelnden Onkologen abgestimmt werden, inwieweit durch die Immuntherapie eventuell die Tumorabwehr ungünstig beeinflusst wird.
- Erhöhte Infektneigung: Dies betrifft Patienten mit chronischen Wunden oder Infekten wie zum Beispiel Dekubitus, Schluckstörungen im Alter mit Aspirationsneigung und rezidivierenden respiratorischen Infekten, rezidivierenden Harnwegsinfekten bei Blasenentleerungsstörungen.
- Erhöhter Impfbedarf im Alter: Empfohlene Impfungen sind für alle Menschen ab dem 60. Lebensjahr nach STIKO: Vakzinierungen gegen Pertussis, Herpes zoster (bei MS schon ab dem 50. Lebensjahr), Pneumokokken, jährlich Grippe und COVID-19. Impfempfehlungen sollten insbesondere vor einer Therapieeinleitung konsequent umgesetzt werden.
Krankheitsmodifizierende Therapien (DMTs)
Das größte Problem der spezifisch krankheitsmodifizierenden Therapien der MS (Disease Modifying Therapies, DMTs) bei älteren Menschen ist, dass alle bisherigen Zulassungsstudien der DMTs bis 55, in seltenen Fällen bis zu einem Alter von 60 Jahren eingeschlossen haben. Damit fehlen de facto Daten zur Wirksamkeit moderner MS-Therapeutika trotz einer gleichzeitig wachsenden Zahl älterer Menschen mit MS. Darüber hinaus ist bekannt, dass DMTs mit zunehmendem Alter eine schlechtere Wirksamkeit haben, da in der Immunseneszenz die adaptive Immunität schlechter reagiert.
Aus den Besonderheiten der MS im höheren Alter und den Eigenschaften der Therapien leiten sich 2 elementare praktische Fragen der spezifischen MS-Therapie im Alter ab:
- Soll man eine Therapie bei älteren Menschen mit MS überhaupt beginnen?
- Soll man eine Therapie bei älteren Menschen mit stabiler MS fortsetzen oder diese beenden?
Die erste Frage ist mit der aktuellen Evidenz mit "ja" zu beantworten. Die zur Verfügung stehenden Therapien verhindern nachweislich auch im höheren Alter Schübe und schubassoziierte Behinderungszunahme. Sowohl Schübe als auch vorbestehende Behinderung im höheren Alter wirken sich negativ auf die Rückbildung von Symptomen aus. Bei den häufigeren motorischen Symptomen im Alter sind diese darum umso mehr behindernd. Schübe erhöhen über alle Phänotypen hinweg das Risiko für ein nachfolgendes CDW-Ereignis. Vor diesem Hintergrund gilt, dass jeder Schub verhindert werden muss. Einige hochaktive Substanzen, zum Beispiel Natalizumab, Ocrelizumab, Ofatumumab und Fingolimod, haben zusätzlich Evidenz, bei frühem Einsatz auch in geringerem Maß PIRA und primär progressive Formen zu adressieren. In großen Real-World-Registerstudien konnte unabhängig bestätigt werden, dass hocheffektive Therapien Progression verzögern, vor allem wenn sie früh genug eingesetzt werden. Glatirameracetat, Interferon β-1b und Teriflunomid hingegen wurden in vielen modernen Studien als Vergleichstherapien genutzt und waren deutlich unterlegen.
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Folglich ist bei vertretbarem Risikoprofil eine Therapie grundsätzlich indiziert und verhindert jede Form der Behinderungsprogression.
Die zweite Frage, nämlich die nach dem Beenden einer laufenden Therapie bei längerer Stabilität, lässt sich mit dem heutigen Stand der Evidenz nicht abschließend beantworten. Es gibt nur eine einzige publizierte randomisierte kontrollierte Studie (DISCO-MS-Studie), welche das Therapieabsetzen bei älteren, stabilen MS-Verläufen untersucht hat. Zwischenergebnisse einer weiteren Studie wurden kürzlich präsentiert (DOT-MS-Studie) eine weitere Studie läuft noch (STOP-I-SEP-Studie). Die DISCO-MS-Studie sagt statistisch aus, dass die Non-Inferiority, also die vergleichbare Wirkung des Absetzens, nicht gezeigt wurde. Mit relativ großen Konfidenzintervallen des primären Endpunkts und einer statistisch signifikanten Zunahme der MRT-Aktivität in der Absetzgruppe ist die Studie nur schwer in eine klinische Empfehlung zu übersetzen. Die ersten Daten der DOT-MS-Studie zeigen eine Zunahme der Entzündungsaktivität nach Beenden der Therapie. Daher kann nur individuell unter Berücksichtigung des Patientenwunsches bei älteren Menschen mit MS und sowohl klinischer als auch paraklinischer Stabilität das Absetzen einer Therapie erwogen werden und ist keine generelle Empfehlung. Hocheffektive Therapien sollten jedoch nicht unmittelbar abgesetzt werden. Es gibt Zentren, die einen sogenannten Switch-Stop-Algorithmus zur Deeskalation entwickelt haben. Dabei werden Therapien mit hohem Risiko für einen Rebound wie Natalizumab oder S1P-Modulatoren zunächst auf eine Anti-CD20-Therapie umgestellt. Wenn darunter weiter Stabilität zu verzeichnen ist, kann die weitere Deeskalation erwogen werden. Dieses Vorgehen ist nicht evidenzbasiert untersucht. In jedem Fall gilt, dass nach dem Absetzen weiterhin engmaschig aktiv nach Krankheitsaktivität gesucht werden muss.
Rehabilitation und nichtmedikamentöse Therapieansätze
Bei einem zumindest nicht endgültig bewiesenen Stellenwert der Immuntherapie im Alter nimmt die Rehabilitationstherapie in dieser Patientengruppe einen besonderen Stellenwert ein, um Resilienz zu stärken, schleichender Progression entgegenzuwirken oder der spontan schlechteren Rückbildungstendenz nach Schüben besonders aktiv zu begegnen.
Die Studienlage zur Evidenz von Rehabilitationstherapien bei Menschen mit MS ist im Vergleich zu Immuntherapien deutlich limitiert. Ein Cochrane-Review zeigte 2019, dass es zwar ein breites Spektrum an rehabilitativen Behandlungen für Menschen mit MS gibt, jedoch ein kritischer Mangel an qualitativ hochwertigen Belegen.
Neben der medikamentösen Therapie und Rehabilitation spielen auch nicht-medikamentöse Ansätze eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der Lebensqualität älterer Menschen mit MS. Dazu gehören:
- Ernährung: Eine ausgewogene Ernährung mit viel frischem Obst, Gemüse und Vollkornprodukten sowie wenigen tierischen Produkten ist wichtig für die allgemeine Gesundheit und kann auchEntzündungsreaktionen im Körper positiv beeinflussen.
- Bewegung: Regelmäßige körperliche Aktivität, wie Ausdauersport und Krafttraining, kann die Ausdauer, Leistungsfähigkeit, Muskelkraft, das Gleichgewicht und die Mobilität verbessern und somit die Lebensqualität steigern.
- Stressmanagement: Stress kann sich negativ auf den Verlauf der MS auswirken. Daher ist es wichtig, Stressoren zu reduzieren und Entspannungstechniken zu erlernen.
- Soziale Kontakte: Soziale Isolation kann zu Depressionen und anderen psychischen Problemen führen. Daher ist es wichtig, soziale Kontakte zu pflegen und sich in Selbsthilfegruppen oder anderen Gemeinschaften zu engagieren.