Multiple Sklerose und Cladribin: Verhütung und Familienplanung

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die häufig im jungen Erwachsenenalter zwischen 20 und 30 Jahren auftritt. Da viele Betroffene in dieser Lebensphase eine Familie planen, ist es wichtig, die Auswirkungen der MS und ihrer Behandlung auf Schwangerschaft, Stillzeit und Familienplanung zu berücksichtigen. Dieser Artikel beleuchtet die Aspekte der Empfängnisverhütung bei der Behandlung mit Cladribin, einem Immunsuppressivum zur Therapie hochaktiver MS.

Multiple Sklerose und Kinderwunsch

Die Genese einer MS-Erkrankung ist bis heute nicht vollständig geklärt. Aktuell wird allgemein von einer multifaktoriellen Ursache mit einem Zusammenspiel aus genetischen und Umweltfaktoren ausgegangen. Hieraus erwachsen häufig Unsicherheiten bei Betroffenen und auch Angehörigen, wie etwa, ob eine MS-Erkrankung an Nachkommen vererbt werden kann, ob für andere Angehörige ein erhöhtes Erkrankungsrisiko besteht und inwiefern dies die Familienplanung beeinträchtigt. Studien, die einen möglichen Zusammenhang zwischen Schubrisiko, MS-Verlauf und Kontrazeption untersuchen, blieben negativ. Darüber hinaus ergab sich kein Hinweis auf eine reduzierte Wirksamkeit einer Kontrazeption bei MS bzw. unter den derzeit zugelassenen krankheitsmodifizierenden Therapien, sodass eine Kontrazeption uneingeschränkt entsprechend der gynäkologischen Empfehlung durchgeführt werden kann.

Cladribin (Mavenclad®): Ein Überblick

Cladribin (Mavenclad, Leustatin, Litak) ist eine Immuntherapie aus dem Bereich der Immunsuppressiva, die zur Behandlung von hochaktiver Multipler Sklerose (MS) eingesetzt wird. Es gehört zur Klasse der verlaufsmodifizierenden Therapien, die das Immunsystem durch Depletion gezielt beeinflussen, um das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern. Cladribin reduziert die entzündungsfördernden Untergruppen von Immunzellen und erhöht die Anzahl der regulatorischen Zellen. Es reduziert insbesondere bestimmte Arten von Immunzellen, die sogenannten T- und B-Zellen, sowohl teilende als auch ruhende.

Das Medikament bewirkt, dass die Zellen absterben. Unter anderem blockiert es ein wichtiges Enzym in sich teilenden Zellen. In ruhenden Zellen führt Cladribin zu einem raschen Energieverlust, der zum Absterben der Zelle führt. Cladribin gehört zu den Induktionstherapien und ist ein Immunsuppressivum, d. h. es wirkt nach der Einnahme schnell und hat bei nur kurzer Verabreichungsdauer eine langfristige Wirkung auf das Immunsystem. Ab dem fünften Jahr kann ein neuer vierjähriger Therapiezyklus in Betracht gezogen werden.

Cladribin wird oral als Tablette(n) in einer Gesamtdosis von 3,5 mg/kg Körpergewicht in insgesamt vier Behandlungszyklen verabreicht. Ein Behandlungszyklus umfasst eine oder zwei Tabletten pro Tag über vier oder fünf Tage. Die Dosis muss entsprechend dem Gewicht angepasst werden. Im ersten Behandlungsjahr wird Cladribin oral in einer Dosis von 1,75 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Im zweiten Jahr wird die orale Verabreichung von Cladribin in einer Dosis von 1,75 mg/kg Körpergewicht wiederholt. Die ersten beiden Behandlungen werden in den Wochen 1 und 5 und die beiden weiteren Behandlungen in den Wochen 53 und 57 verabreicht. Diese vier Wochen der Tabletteneinnahme sollten idealerweise vier Behandlungsjahre abdecken.

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Die Tablette(n) sollte(n) jeden Tag des Behandlungszyklus zur gleichen Zeit unzerkaut eingenommen werden. Dabei ist es egal, ob du die Tabletten zu oder unabhängig von Mahlzeiten einnimmst. Es wird empfohlen, sie drei Stunden vor oder nach anderen Medikamenten einzunehmen, da ein Bestandteil der Cladribin-Tabletten mit anderen Wirkstoffen interagieren kann. Die Menge an Cladribin, die du einnehmen musst, wird anhand deines Körpergewichts berechnet. Der Hersteller stellt Tabellen zur Verfügung, mit denen du die Dosierung schnell und einfach bestimmen kannst. Du nimmst entweder eine oder zwei Tabletten pro Tag. Wenn du zwei Tabletten einnehmen musst, solltest du beide gleichzeitig als eine Dosis einnehmen. Die maximale Menge, die über zwei Jahre eingenommen werden kann, beträgt 40 Tabletten à 10 mg. Bei einigen Patienten kann eine dritte oder vierte Behandlung mit Cladribin erforderlich sein.

Indikationen und Anwendung

Cladribin ist für die Behandlung von hochaktiver schubförmiger MS bei Erwachsenen zugelassen. Es sollte eine detaillierte Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, basierend auf den vorhandenen Zulassungsstudien CLARITY, CLARITY EXTENSION, ORACLE-MS und ONWARD. Vor dem Hintergrund dieser Studiendaten kann Cladribin bei folgenden Patientengruppen eingesetzt werden: Patienten, die unter hoher Krankheitsaktivität während der Therapie mit einem verlaufsmodifizierenden Medikament leiden, d. h.

Kontraindikationen

Cladribin darf nicht angewendet werden bei:

• Personen mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Menschen mit akuten und chronisch aktiven Infektionen, wie HIV-Infektion, Tuberkulose, Hepatitis B und Hepatitis C.
• Immungeschwächte Patienten.
• Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenerkrankung.
• Personen mit mittelschwerer oder schwerer Lebererkrankung.
• Patienten, die einen Lebendimpfstoff in den letzten vier bis sechs Wochen, z. B. Impfung gegen Varicella-Zoster-Virus (VZV), Typhus, Gelbfieber usw. erhalten haben
• Frauen in der Schwangerschaft oder Stillzeit

Eine relative Kontraindikation besteht für …

• Patienten mit hoher Infektanfälligkeit (z. B. Druckgeschwüre auf der Haut, Aspirationsneigung, häufige Harnwegsinfektionen, Atemwegsinfektionen).
• Personen mit einer Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen.
• Patienten mit Fructoseintoleranz, da die Cladribin-Tablette Sorbitol enthält.
• Kinder unter 18 Jahren.

Mögliche Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen treten häufig auf:

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• Bei mehr als einem von vier Patienten tritt eine Lymphopenie auf, eine niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen, die über einen längeren Zeitraum anhalten kann. Dies kann dazu führen, dass der zweite Cladribin-Zyklus in den Wochen 53 und 57 verschoben werden muss oder manchmal gar nicht gegeben wird.
• Die typischsten Nebenwirkungen nach der Einnahme von Cladribin sind Hautreaktionen, seltener Haarausfall und dünner werdendes Haar.
• Es besteht ein erhöhtes Risiko für Herpesinfektionen, die Gürtelrose und Fieberbläschen verursachen.

Sicherheitsvorkehrungen - Laborparameter

Vor jedem Behandlungszyklus mit Cladribin sollte dein Arzt deine medizinische Vorgeschichte überprüfen und eine klinische Untersuchung durchführen, um mögliche Gründe zu ermitteln, warum du das Medikament nicht einnehmen solltest. Vor jedem Behandlungszyklus mit Cladribin müssen Blutbild und Differentialblutbild überprüft werden. Eine genaue Typisierung der weißen Blutkörperchen kann ebenfalls durchgeführt werden, wenn dies sinnvoll erscheint. Die Kontrollen sollten dann alle zwei bis drei Monate durchgeführt werden. Wenn die Lymphozytenzahl unter einen kritischen Wert fällt, sollte die Behandlung im zweiten Jahr ausgesetzt und erst fortgesetzt werden, wenn sich die Werte normalisiert haben. Dauert die Normalisierung länger als sechs Monate, sollte Cladribin nicht mehr gegeben werden. Bei niedrigen Leukozytenzahlen sollte eine engmaschigere Kontrolle erfolgen und ggf. eine Herpesprophylaxe erwogen werden.

Die Leber- und Nierenwerte müssen vor jedem Behandlungszyklus mit Cladribin und dann alle zwei bis drei Monate über die gesamte Behandlungsdauer kontrolliert werden. Vor jedem Cladribin-Behandlungszyklus muss eine Infektion ausgeschlossen werden. Treten während der Cladribin-Therapie Anzeichen einer klinisch relevanten Infektion auf, sollte eine antiinfektive Therapie eingeleitet werden. Die Verabreichung von Cladribin sollte unterbrochen oder verschoben werden, bis die Infektion vollständig abgeheilt ist. Vor jedem Cladribin-Behandlungszyklus muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Einmal jährlich sollte eine MRT des Gehirns und eventuell auch des Rückenmarks durchgeführt werden, um den Behandlungserfolg zu beurteilen und mögliche Komplikationen der Therapie zu erkennen, die für die Differentialdiagnose relevant sind.

Cladribin und Empfängnisverhütung

Aufgrund der tierexperimentell nachgewiesenen Teratogenität ist Cladribin bei einer Schwangerschaft kontraindiziert. Daher ist während der Einnahme von Mavenclad® und bis sechs Monate nach Absetzen des Medikaments eine wirksame Form der Empfängnisverhütung (Kontrazeption) durchzuführen. Dies gilt aufgrund der zu erwartenden unerwünschten Wirkungen auf die Gametogenese auch für männliche Patienten. Als Zusatz wird Patientinnen mit systemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva in den ersten 4 Wochen nach Therapie eine ergänzende Barrieremethode nahegelegt.

Empfehlungen zur Verhütung

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Cladribin (Mavenclad, Leustatin, Litak) eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Vor jedem Behandlungszyklus muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Wenn möglich, sollte die Empfängnisverhütung sowohl mit einem Verhütungsmittel wie Pille oder Spirale und ähnliches als auch mit einer Barrieremethode wie einem Kondom erfolgen. Der Zeitraum zwischen der letzten Dosis Cladribin sollte mindestens sechs Monate betragen.

Allgemein sind fast alle Verhütungsmittel bei MS und unter verlaufsmodifizierender Therapie geeignet. Besonders sicher sind die Antibabypille und die sogenannte Spirale, die in die Gebärmutter eingesetzt wird. Hingegen empfiehlt sich die Anwendung der Temperaturmethode zur Feststellung des Eisprungs unter einer verlaufsmodifizierenden Therapie nicht. Denn die Medikamente können unter Umständen die Körpertemperatur beeinflussen, sodass eine sichere Feststellung des Eisprungs nicht gewährleistet ist.

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Hormonelle Verhütungsmethoden haben Vor- und Nachteile. Die Antibabypille kann unter Umständen Nebenwirkungen wie eine Erhöhung des Thromboserisikos nach sich ziehen. Eine portugiesische Studie aus dem Jahr 2019 deutet darauf hin, dass sich durch die Einnahme der Pille das Schubrisiko bei schubförmiger MS senken lassen könnte. Die Untersuchung war jedoch zu klein, um verlässliche Aussagen machen zu können. Eine weitere Studie aus Belgien ermittelte hingegen, dass sich die primär-progrediente Form von MS durch die Pille verschlechtern könnte. Das deutschsprachige Multiple Sklerose und Kinderwunsch Register (DMSKW) gibt zu bedenken, dass bei der Einnahme des MS-Medikaments Cladribin die Pille eine verringerte Wirksamkeit haben könne. Unter Umständen kann es bei der Einnahme von Fumaraten als verlaufsmodifizierende Therapie zu vermehrtem Durchfall kommen, die die Wirkung der Pille verringern können.

Die Spirale gilt auch bei MS als sehr sicher. Sie wird von dem Frauenarzt/der Frauenärztin in die Gebärmutter eingesetzt und gibt dort kleine Mengen Kupfer oder Hormone ab, um eine Befruchtung zu verhindern. Frauen, die verhüten wollen, sollten mit dem Gynäkologen/der Frauenärztin darüber sprechen, dass sie MS haben. Barrieremethoden wie Kondome und das Diaphragma haben den Vorteil, dass sie nur für den Moment, für den sie benötigt werden, eingesetzt werden.

Was tun bei einer Schwangerschaft unter Cladribin?

Wenn du während der Behandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis Cladribin schwanger wirst, wende dich bitte sofort an deinen Arzt, um entsprechende Ratschläge zu erhalten. Wenn du während eines Behandlungszyklus schwanger wirst, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit bei MS

Die meisten Multiple Sklerose Medikamente sind in der Schwangerschaft und Stillzeit nur eingeschränkt zugelassen und sollten, falls klinisch erforderlich, nur nach intensiver Nutzen-Risiko-Bewertung angewandt werden. Für die Anwendung von Fingolimod (Gilenya®), Siponimod (Mayzent®), Ozanimod (Zeposia®), Ponesimod (Ponvory®), Teriflunomid (Aubagio®) und Cladribin (Mavenclad®) während einer Schwangerschaft besteht jedoch eine Kontraindikation.

Beta-Interferone und Glatirameracetat

Weltweit wurden bisher Daten zu mehr als 2.500 unter beta-Interferonen exponierten Schwangerschaften veröffentlicht. Einige ältere Studien mit kleineren Fallzahlen beobachteten ein leicht (ca. 200 g) geringeres Geburtsgewicht bei Kindern, deren Mütter mit beta-Interferonen in der Schwangerschaft behandelt wurden. Seit September 2019 sind alle beta-Interferon Präparate auch in der Stillzeit zugelassen. Es werden keine schädlichen Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind erwartet. Die Anwendung von beta-Interferonen kann während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Beim Stillen unter beta-Interferonen werden keine schädlichen Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene erwartet. Es wird empfohlen die Therapie mindestens bis zum Bekanntwerden der Schwangerschaft fortzuführen, um das Schubrisiko vor und während der Schwangerschaft zu senken.

Für Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) steht mit mehreren tausend weltweit veröffentlichten exponierten Schwangerschaften ein großer Datensatz zur Verfügung. Es zeigen sich keine negativen Effekte auf den Schwangerschaftsverlauf oder Schwangerschaftsausgang, wenn Frauen vor der Schwangerschaft oder im ersten Schwangerschaftsdrittel mit Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) behandelt wurden. Aufgrund der Moleküleigenschaften ist ein Übergang in die Muttermilch und somit eine potenzielle Auswirkung auf den Säugling jedoch sehr unwahrscheinlich und Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) wurde unter anderem unter Berücksichtigung der Daten der COBRA Studie in 2022 von der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) in der Stillzeit zugelassen. Laut FDA kann nach individueller Nutzen-Risiko Abwägung unter Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) gestillt werden.

Dimethylfumarat und Diroximelfumarat

Mehr als 450 Schwangerschaften unter Dimethylfumarat (Tecfidera® und Generika) oder Fumarsäuredimethylester (Fumaderm®) wurden dokumentiert und zeigen kein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten oder Fehlbildungen. Eine Wechselwirkung mit der Pille (oralen Kontrazeptiva) besteht nicht. In der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, wird die Anwendung von Dimethylfumarat (Tecfidera® und Generika) und Diroximelfumarat (Vumertiy®) nicht empfohlen, da die Einnahme den Fötus potenziell schädigen könnten. Es sollte nicht unter Dimethylfumarat (Tecfidera® und Generika) und Diroximelfumarat (Vumertiy®) gestillt werden, da ein Risiko für das Neugeborene nicht ausgeschlossen werden kann. Dimethylfumarat (Tecfidera® und Generika) und Diroximelfumarat (Vumertiy®) werden sehr schnell aus dem Körper ausgeschieden und sollten bei Vorliegen eines positiven Schwangerschaftstests abgesetzt werden.

Teriflunomid

Entgegen der Daten aus den Tierversuchen, wurde unter 70 Schwangerschaften aus den Zulassungsstudien von Multiple Sklerose Patientinnen unter Teriflunomid (Aubagio®) und weiteren 152 Schwangerschaften, die nach Zulassung aufgetreten sind, eine normale Fehlbildungsrate von 3,6% beobachtet. Die Anwendung von Teriflunomid (Aubagio®) ist kontraindiziert in Schwangerschaft und Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Therapie effektive Verhütungsmaßnahmen anwenden. Wenn Frauen vor Therapiebeginn einen kurz- bis mittelfristigen Kinderwunsch äußern, sollte eine andere Therapie in Betracht gezogen werden. Frauen, die schwanger werden möchten, sollten Teriflunomid (Aubagio®) absetzen und ein Verfahren zur beschleunigten Elimination durchführen, da Teriflunomid (Aubagio®) für einen Zeitraum von durchschnittlich 8 Monaten bis zu 2 Jahren im Körper verbleibt.

S1P-Rezeptor-Modulatoren

Die Wirkstoffe Fingolimod (Gilenya® und Generika), Ozanimod (Zeposia®), Siponimod (Mayzent®) und Ponesimod (Ponvory®) sind sogenannte Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren. Die Anwendung von S1P-Rezeptor-Modulatoren ist kontraindiziert in der Schwangerschaft. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der S1P-Rezeptor-Modulator Therapie effektive Verhütungsmaßnahmen anwenden. Es soll nicht unter S1P-Rezeptor-Modulatoren gestillt werden. Die Therapie mit Ozanimod (Zeposia®) sollte mindestens 3 Monate, eine Therapie mit Fingolimod (Gilenya® und Generika) mindestens 2 Monate zurückliegen. Siponimod (Mayzent®) hingegen muss nur 10 Tage vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden und Ponesimod (Ponvory®) nur eine Woche vorher.

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