Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch den Abbau der Myelinscheiden von Neuronen gekennzeichnet ist. Dieser Abbau führt zu einer eingeschränkten Funktion des Nervensystems und kann zu neurologischen Beeinträchtigungen führen. Obwohl MS nicht heilbar ist, gibt es vielversprechende Forschungsansätze, die darauf abzielen, die Symptome zu lindern und die Progression der Krankheit zu verlangsamen. Die Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) spielt eine wichtige Rolle bei der Erforschung neuer Therapieansätze für MS.
Grundlagenforschung zur Remyelinisierung
Die Forschungsgruppen um Prof. Dr. Claire Jacob an der JGU konzentrieren sich seit vielen Jahren auf die Mechanismen, die die Remyelinisierung, also die Reparatur der Myelinscheiden, regulieren. Gesunde Myelinhüllen sind essenziell für die schnelle und effiziente Signalübertragung im Nervensystem. Bei MS werden diese Hüllen jedoch angegriffen und abgebaut, was zu einer Verlangsamung oder Blockierung der Signalübertragung führt.
Die Rolle von eEF1A1 und HDAC2
Die Wissenschaftler identifizierten das Protein eEF1A1 als einen Schlüsselfaktor bei der Remyelinisierung. Wenn eEF1A1 durch Acetylierung aktiviert ist, wird die Remyelinisierung unterbunden. Durch Deaktivierung von eEF1A1 durch Deacetylierung kann die Myelinschicht jedoch wieder aufgebaut werden. Das Enzym Histondeacetylase 2 (HDAC2) spielt dabei eine wichtige Rolle, da es eEF1A1 deaktiviert.
Der Wirkstoff Theophyllin
Um die HDAC2-Aktivität und -Synthese in den Zellen zu steigern, setzten die Forscher den Wirkstoff Theophyllin ein. Theophyllin ist ein Stoff, der in geringen Dosierungen auch in Teeblättern vorkommt und bereits zur Behandlung von Asthma eingesetzt wird. In Mausmodellen konnte gezeigt werden, dass Theophyllin die Remyelinisierung sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem fördert.
Es ist wichtig zu betonen, dass die Ergebnisse aus Mausmodellen mit Vorsicht zu interpretieren sind. Dennoch bieten diese Erkenntnisse einen vielversprechenden Ansatz für die Entwicklung neuer MS-Therapien.
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Transdermales Pflaster zur Förderung der Remyelinisierung
Das Team um Prof. Dr. Claire Jacob hat gemeinsam mit dem Team um Prof. Dr. Peter Langguth eine spezielle Arzneimittelformulierung entwickelt, die gezielt die Wiederherstellung der Myelinschicht beschädigter Nervenzellen anregen soll. Dabei wird der Wirkstoff als transdermales Pflaster verabreicht, das über vier Tage hinweg eine konstante, niedrig dosierte Wirkstofffreisetzung ermöglicht.
Vorklinische Studien mit Minischweinen
Mit finanzieller Unterstützung der Mainzer Wissenschaftsstiftung kann das Forschungsteam in den kommenden Monaten eine vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) genehmigte Studie realisieren, in der die Wirksamkeit und Sicherheit des Pflasters zunächst an Minischweinen geprüft wird, bevor das Pflaster in die klinische Erprobung geht.
Immunologische Aspekte der Multiplen Sklerose
Neben der Erforschung der Remyelinisierung konzentrieren sich Wissenschaftler der Universitätsmedizin Mainz auch auf die immunologischen Aspekte der MS. Sie fanden heraus, dass bei MS-Patienten auf der Oberfläche bestimmter T-Zellen das Protein Prohibitin hochkonzentriert vorkommt und dass dieser Effekt mit einer hohen Aktivität der mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK) CRAF einhergeht.
Der Polysaccharid-Impfstoff Vi
Die Forscher konnten im Modell zeigen, dass sich die Interaktion zwischen Prohibitin und CRAF mittels eines Polysaccharid-Impfstoffs unterbrechen und somit ein Anstieg an anti-entzündlichen regulatorischen T-Zellen erreichen lässt. Dadurch nimmt die Schwere der Erkrankung im Versuchsmodell der Multiplen Sklerose ab.
Targeting von Prohibitinen
Die Mainzer Wissenschaftler um Univ.-Prof. Dr. Frauke Zipp und Univ.-Prof. Dr. Krishnaraj Rajalingam haben herausgefunden, dass auf der Oberfläche von Interleukin-17 (IL-17) produzierenden Th17-Zellen die Proteine Prohibitin 1 und 2 hochreguliert sind. IL-17 ist ein Botenstoff des Immunsystems.
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Sie verwendeten unter anderem den von der Weltgesundheitsbehörde (WHO) zur Behandlung von Typhus zugelassenen Impfstoff Vi Polysaccharid. Dieser Impfstoff unterbricht die Interaktion zwischen CRAF und Prohibitin und stellt somit eine neue Art von Kinasehemmer dar. Es zeigte sich, dass dieser Impfstoff in der Lage ist, die Aktivität von CRAF in behandelten Zellen stark zu verringern.
Sonderforschungsbereich/Transregio 128
Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert den Sonderforschungsbereich/Transregio 128 "Initiierungs-/Effektor- und Regulationsmechanismen bei Multipler Sklerose - von einem neuen Verständnis der Pathogenese zur Therapie" unter Koordination der Universitätsmedizin Mainz. Ziel dieses Verbundprojekts ist es, Grundlagen für die Entwicklung neuer Therapien gegen Multiple Sklerose (MS) zu schaffen und existierende Therapiekonzepte besser zu verstehen. Darüber hinaus wollen die Forscher herausfinden, wie Multiple Sklerose entsteht.
Interdisziplinäre Zusammenarbeit
Der SFB-TR 128 stärkt die interdisziplinäre und translational ausgerichtete Zusammenarbeit, die zur Aufklärung der komplexen Interaktionen zwischen dem Immun- und Nervensystem auf molekularer, zellulärer und systembiologischer Ebene beitragen soll. Die Projekte innerhalb des SFB-TR 128 sind in Forschungscluster unterteilt, mit den Schwerpunkten:
- Immunregulatorische Netzwerke und Krankheitsinitiierung
- Immunzellwanderung
- Immunvermittelte Schäden und Regeneration
- Umweltfaktoren
Strategische Säulen des SFB-TR 128
Die erfolgreiche Projektzusammenstellung wird in der dritten Förderperiode durch die themenübergreifende Integration neuer Informationen aus Modellen, Modalitäten und Patientenkohorten ergänzt, um den klinisch-translationalen Standpunkt des SFB-TR 128 zu unterstreichen.
- Untersuchung verschiedener gut definierter Kohorten: zur Erhebung multidimensionaler klinischer, bildgebender und biologischer Daten.
- Einsatz innovativer Technologien und Analysemethoden: in verschiedenen, noch nicht hinreichend erforschten Strukturen, um die Interaktionen zwischen Immun- und Nervensystem im steady-state, bei Entzündungsprozessen und während der Therapie zu charakterisieren.
- Explorative Humanstudien: zur Hypothesengenerierung/-validierung, im Rahmen derer die Entwicklung und Validierung spezifischer Marker und die Identifizierung therapeutischer Zielstrukturen vorangetrieben werden soll.
MS im höheren Lebensalter
Eine weitere Studie untersucht, inwiefern sich Multiple Sklerose-Patient*innen ≥ 50 Jahre mit und ohne Krankheitsaktivität unterscheiden. Im höheren Lebensalter nimmt die inflammatorische Krankheitsaktivität ab, während neurodegenerative Prozesse in den Vordergrund treten. Auch die Schub-prophylaktische Therapie, die insbesondere auf entzündliche Aktivität wirkt, ist im höheren Lebensalter weniger effektiv.
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Klinische Charakteristika und Biomarker
In dieser Querschnittsstudie werden sowohl klinische Charakteristika als auch Biomarker untersucht, um die Unterschiede zwischen MS-Patienten ≥ 50 Jahre mit und ohne Krankheitsaktivität besser zu verstehen.
Bedeutung einer frühen Diagnose und Therapie
Ausschlaggebend für die Prognose von MS ist eine frühe Diagnose und Therapie. Multiple Sklerose ist zwar nicht heilbar, aber gut behandelbar.
Symptomatische Therapie
Unabhängig von Langzeittherapiemöglichkeiten steht eine Reihe von Therapieoptionen zur Verfügung, um Symptome wie z.B. Spastik, Schmerzen, Fatigue oder Blasenstörungen zu lindern.