Nanopartikeltherapie bei Multipler Sklerose: Hoffnungsträger für die Zukunft?

Nanopartikel bergen ein enormes Potenzial für medizinische Therapien, insbesondere bei der Behandlung komplexer Erkrankungen wie Multipler Sklerose (MS). Die Nanomedizin, ein interdisziplinäres Feld, das Nanotechnologie und Medizin vereint, zielt darauf ab, Krankheiten auf zellulärer und molekularer Ebene zu behandeln. An der Universität Münster forschen unter anderem die Biologin Dr. Kristina Riehemann und der Pharmazeut Prof. Klaus Langer auf diesem Gebiet. Dieser Artikel beleuchtet die vielversprechenden Anwendungen von Nanopartikeln bei der MS-Therapie, die Herausforderungen und Zukunftsperspektiven.

Grundlagen der Nanomedizin

Nanopartikel sind winzige Strukturen mit einer Größe von etwa 1 bis 100 Nanometern. Aufgrund ihrer geringen Größe besitzen sie einzigartige physikalische und chemische Eigenschaften, die sie für medizinische Anwendungen interessant machen. Sie können gezielt zu erkrankten Zellen transportiert werden, wodurch die Wirksamkeit von Medikamenten erhöht und Nebenwirkungen reduziert werden können.

Vorteile der Nanomedizin

• Gezielte Wirkstofffreisetzung: Nanopartikel können so konzipiert werden, dass sie Medikamente nur an bestimmten Stellen im Körper freisetzen, beispielsweise an Tumorzellen oder entzündeten Nervenzellen.
• Verbesserte Bioverfügbarkeit: Viele Medikamente werden im Körper schlecht aufgenommen oder schnell abgebaut. Nanopartikel können die Bioverfügbarkeit von Medikamenten erhöhen, indem sie sie vor Abbau schützen und ihre Aufnahme in Zellen verbessern.
• Passieren der Blut-Hirn-Schranke: Einige Nanopartikel sind in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, eine Schutzbarriere, die das Gehirn vor schädlichen Substanzen schützt. Dies ist besonders wichtig für die Behandlung neurologischer Erkrankungen wie MS.
• Verträglichere Therapien: Patienten erhalten verträglichere Therapien mit deutlich weniger Risiken. Chemotherapien bei Tumorpatienten können beispielsweise massive Nebenwirkungen erzeugen mit Haarausfall, Hautveränderungen und Veränderungen im Magen-Darm-Trakt.
• Niedrigere Dosierung: Die Wirkstoffe können außerdem niedriger dosiert werden.

Nanopartikel in der MS-Therapie: Aktuelle Forschungsansätze

Die Forschung zur Anwendung von Nanopartikeln bei MS befindet sich noch in einem frühen Stadium, aber es gibt bereits vielversprechende Ansätze:

CAR-T-Zell-Therapie

Eine vielversprechende neue Behandlungsstrategie, die in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen hat, ist die CAR-T-Zell-Therapie (Chimäre Antigen Rezeptor T-Zell-Therapie). Bei dieser Therapie werden patienteneigene T-Zellen gentechnisch so verändert, dass sie Krebszellen oder, im Falle von MS, spezifische Immunzellen erkennen und zerstören können.

Als Problem bei MS-Kranken werden zunehmend meningeale B-Zell-Follikel erachtet. Diese scheinen die Progression der Erkrankung voranzutreiben, sind für die vorwiegend peripher agierenden Antikörpertherapien aber kaum erreichbar. Mit gentechnisch veränderten T-Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren (CAR) gegen CD19 enthalten und auch in die letzten Winkel des Gehirns vordringen, sollten sich solche B-Zell-Verstecke besser aufspüren lassen. Eine Therapie gegen CD19 erfasst zudem ein breiteres Spektrum von B-Zellen als eine Behandlung gegen CD20 - so werden dabei auch Plasmazellen und Pro-B-Zellen erfasst, erläuterten MS-Expertinnen und -Experten auf der Jahrestagung der europäischen Fachgesellschaft ECTRIMS in Barcelona. Eine CAR-T-Zell-Therapie mit CD19 als Target sollte daher für eine weitreichende B-Zell-Depletion sorgen und einen Neustart des Immunsystems ermöglichen, ähnlich wie eine autologe Stammzelltransplantation, allerdings mit weniger Risiken.

Lesen Sie auch: MS-Medikamente im Detail erklärt

Forschende um Professor Jeffrey Dunn von der Stanford University in Palo Alto in den USA sehen darin vor allem auch eine Chance für Menschen mit einer progredienten MS, für die es bislang kaum wirksame Medikamente gibt. Wie Dr. Kristin Galetta aus Dunns Arbeitsgruppe erläuterte, wurden in der laufenden Studie bislang vier Frauen und zwei Männer einer CAR-T-Zell-Therapie unterzogen. Fünf sind an einer sekundär-progredienten MS (SPMS) erkrankt, ein Mann an einer primär-progredienten Form (PPMS).

Die CAR-T-Zellen expandierten in vivo recht stark - im Peak bis um das 40-Fache - und gelangten gut ins Gehirn, was sich in Liquorproben zeigte. Als Nebenwirkung traten bei einer Person ein leichtes Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) sowie ein leichtes Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) auf. Beide Probleme wurden nur transient beobachtet und ließen sich gut kontrollieren.

Von vier der Behandelten liegen mittlerweile Daten über sechs bis zwölf Monate vor. Bei ihnen, so Galetta, kam die MS-Progression nicht nur zum Stillstand, es zeigten sich oft unerwartete Verbesserungen. Bei zwei Frauen sank der EDSS-Wert um 0,5 Punkte und bei allen gingen die Werte in einem Fatigue-Score deutlich zurück. Der kaum noch gehfähige Mann mit PPMS verbesserte seine Gehstrecke von 5 Metern beim Screening auf 10 Meter nach drei Monaten und 100 Meter nach fünf Monaten. Begleitet wurden die Verbesserungen von einem Rückgang der oligoklonalen Banden sowie der freien Kappa-Immunglobulin-Leichtketten - ein Hinweis darauf, dass auch die meningealen B-Zell-Follikel weitgehend ausgeräumt wurden. Auf die Titer schützender Impfantikörper hatte die Behandlung keinen Einfluss. Nach rund drei Monaten hatte sich das Immunsystem weitgehend rekonstituiert, dies jedoch über neue B-Zellen, nicht Gedächtnis-B-Zellen.

Professor Scott Zamvil von der Universität San Francisco stellte einen Ansatz vor, bei dem T-Zellen in vivo in CAR-T-Zellen umgewandelt werden. Eine In-vivo-Transformation wäre mitunter besser geeignet, sofern dabei genügend CAR-T-Zellen entstehen und das Genkonstrukt keine Off-Target-Effekte erzeugt. Als Vektoren kommen wiederum Lentiviren, abgeschwächte Adenoviren sowie Polymer- oder Lipidnanopartikel-basierte Vektoren infrage. Der Neuroimmunologe verwies auf eine kürzlich publizierte Pilotstudie zur In-vivo-CAR-T-Zell-Therapie gegen refraktären systemischen Lupus erythematodes (SLE). Fünf Personen mit SLE erhielten Lipidnanopartikel mit einer mRNA für einen CD19-CAR. Diese Partikel docken spezifisch an CD8-T-Zellen an. Damit kam es weder zu einem höhergradigen CRS noch zu einem ICANS. Drei Monate nach der Behandlung war die SLE-Aktivität bei allen Behandelten deutlich zurückgegangen.

mRNA-Impfstoffe

Ein weiterer vielversprechender Ansatz ist die Entwicklung von mRNA-Impfstoffen gegen MS. Diese Impfstoffe enthalten Boten-RNA (mRNA), die in Körperzellen des Geimpften in ein Protein übersetzt wird. Im Fall von MS-Impfstoffen kodiert die mRNA für erkrankungsrelevante Selbstantigene, die bei der Autoimmunerkrankung den Immunangriff auf die eigenen Gewebe auslösen.

Lesen Sie auch: Wie man MS vorbeugen kann

Im Körper der Geimpften sollen durch die Impfung diese Selbstantigene produziert werden und zu einer Toleranz führen. Diese entsteht, wenn die Antigene von spezialisierten Zellen (APC) präsentiert werden, ohne dass costimulatorische Signale exprimiert werden. Den Impfstoff testete das Team an mehreren Mausmodellen für MS, die normalerweise eine autoimmune Enzephalitis entwickeln. Die neue Antigen-Toleranz führte zu einer Expansion von regulatorischen T-Zellen (Treg), die den Angriff auf die körpereigenen Antigene - im Fall der MS die Myelinschicht - unterdrückten. Weiterhin induzierten die Treg-Zellen in allen MS-Mausmodellen einen starken, immunsuppressiven »Bystander«-Effekt. Dies bedeutet, dass die Treg-Zellen, einmal durch ihr Ziel-Antigen aktiviert, bei komplexen Erkrankungen auch Teff-Zellen, die gegen andere Antigene gerichtet sind, im entzündeten Gewebe unterdrücken können.

Die Forschenden sehen ein großes Potenzial für immunmodulierende mRNA-Vakzinen: Da mRNA-Impfstoffe rasch produziert werden können, könnten sie auch auf die bei einzelnen Patienten vorkommenden Antigene angepasst werden.

Nanopartikel zur Förderung der Remyelinisierung

Ein weiteres vielversprechendes Forschungsgebiet ist die Verwendung von Nanopartikeln zur Förderung der Remyelinisierung, also der Reparatur der beschädigten Myelinschicht um die Nervenfasern. Aktuelle Forschungsergebnisse liefern positive Hinweise auf eine verbesserte neurologische Funktion.

Um die als Remyelinisierung bezeichnete Regeneration geschädigter Nervenschutzhüllen zu fördern, wird derzeit unter anderem an einer Suspension zum Einnehmen geforscht, die Gold Nanokristalle enthält. Im neurologischen Fachmagazin Neurology wurden im April 2023 die Ergebnisse der entsprechenden Studie der Phase-II veröffentlicht. Ziel der Studie war es, den Einsatz einer solchen Behandlung bei Menschen mit stabiler schubförmiger MS zu untersuchen. Eingebunden in die Studie waren 73 MS Betroffene mit andauernden Sehproblemen, die alle auch eine krankheitsmodifizierende Therapie erhielten. Zwei Drittel davon erhielten zusätzlich Gold Nanokristalle in zwei verschiedenen Dosierungen, die übrigen bekamen stattdessen ein Placebopräparat.

Nanopartikel zur Modulation des Immunsystems

Bei MS spielt eine fehlgeleitete Immunantwort eine zentrale Rolle. Nanopartikel können verwendet werden, um das Immunsystem zu modulieren und die Entzündungsreaktion im Gehirn zu reduzieren.

Lesen Sie auch: MS und Rückenschmerzen: Ein Überblick

In einem Mausmodell für MS zeigte eine Impfung mit modifizierter mRNA, die für erkrankungsrelevante Selbstantigene kodiert, Wirkung. Die von einem Team um Christina Krienke der Translationalen Onkologie an der Universitätsmedizin in Mainz (TRON) zusammen mit dem Mainzer Unternehmen Biontech entwickelte Vakzine basiert ebenso wie Biontechs Covid-19-Impfstoff Tozinameran (Comirnaty®) auf Boten-RNA (mRNA), die in Körperzellen des Geimpften in ein Protein übersetzt wird. In der gegen Multiple Sklerose (MS) gerichteten Vakzine ist in Lipid-Nanopartikel verpackte modifizierte mRNA enthalten, die für erkrankungsrelevante Selbstantigene kodiert.

Nanopartikel zur gezielten Wirkstoffversorgung der Leber

Gemeinsam mit Forschenden des Sonderforschungsbereichs 841 der Universität Hamburg und des UKE haben wir dann geschaut, ob unsere Nanopartikel das passende Vehikel sein könnten - und die ersten Experimente sind sehr vielversprechend. Unser Ansatz dabei arbeitet sehr genau und unterdrückt nicht das gesamte Immunsystem. Im Modell konnte der Krankheitsverlauf durch die Nanopartikel mit den angefügten Wirkstoffen quasi direkt gestoppt werden und die Symptome wurden sogar geringer. Um möglichst schnell ein Medikament für die Therapie zu entwickeln, wurde ein Patent geschrieben und in Hamburg die Firma „Topas Therapeutics“ gegründet, mit der wir weiterhin eng zusammenarbeiten. Gerade starten bei Topas die ersten klinischen Testphasen.

Herausforderungen und Risiken

Trotz des großen Potenzials der Nanomedizin gibt es auch Herausforderungen und Risiken, die berücksichtigt werden müssen:

• Toxizität: Nanopartikel können toxische Effekte auf Zellen und Gewebe haben. Es ist wichtig, Nanopartikel so zu entwickeln, dass sie sicher und biokompatibel sind.
• Immunreaktion: Der Körper kann auf Nanopartikel mit einer Immunreaktion reagieren, was zu Entzündungen und anderen unerwünschten Nebenwirkungen führen kann.
• Unerwünschte Autoimmunkrankheiten: Es kann passieren, dass der Körper mit der Bildung von Antikörpern reagiert, wenn er die Kombination aus Nanopartikeln und körpereigenen Proteinen erkennt.
• Komplexität des Immunsystems: Das Hauptproblem sei, dass beim Menschen - im Gegensatz zum Tiermodell - die Zielantigene bei der MS nicht bekannt seien, heißt es in der Stellungnahme. Es sei der Forschung bislang nicht gelungen, diese krankheitsrelevanten Antigene für MS zu identifizieren. Die Erkrankung gelte heute als komplexe Störung immunregulatorischer Netzwerke. Die Gabe einer Auswahl von Antigenen zur Therapie einer Autoimmunerkrankung könne sogar zu einer fehlgesteuerten Aktivierung von Abwehrzellen führen.
• Proteinkorona: Wenn ein Nanopartikel in den Körper eindringt, bildet sich um ihn herum eine Eiweißschicht. Eine große Herausforderung ist es, Nanoteilchen so auszustatten, dass das Immunsystem sie nicht erkennt.
• Herstellung und Skalierung: Die Herstellung von Nanopartikeln in großem Maßstab ist eine Herausforderung. Es ist wichtig, kostengünstige und reproduzierbare Herstellungsverfahren zu entwickeln. Jede Abweichung in Größe und Form kann bei den Partikeln zu einer anderen Wirkung führen.
• Regulierung: Die Regulierung von Nanomedizinprodukten ist noch nicht vollständig etabliert. Es ist wichtig, klare Richtlinien für die Zulassung und Vermarktung von Nanomedizinprodukten zu entwickeln.

Extrazelluläre Vesikel (EVs)

Extrazelluläre Vesikel (EV) und ihre bioaktive Fracht werden als endogene Nanopartikel mit großem Potenzial für Therapie und Diagnostik (Theranostik) diskutiert. Sie gelten als diagnostische und prognostische Biomarker sowie als Kandidaten für Nanotherapeutika in der Präzisionsmedizin.

EVs sind von einer Phospholipid-Doppelmembran umschlossene Partikel, die von allen Säugetier-Zellen gebildet und in allen humanen Körperflüssigkeiten gefunden werden. EVs können Proteine, Nukleinsäuren, Lipide und Metaboliten enthalten, diese als bioaktive Substanzen übertragen und so als Mediatoren bei der interzellulären Kommunikation wirken. Die Funktion erfüllen die EVs auch für die Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems. Auf diese Weise können sie einerseits die Immunreaktionen regulieren, aber auch an autoimmunen Prozessen beteiligt sein.

EVs können die Blut-Hirn-Schranke in beide Richtungen passieren. Es gibt Hinweise, dass sowohl EVs aus der Peripherie als auch aus dem ZNS stammende EVs die Blut-Hirn-Schranke so verändern können, dass sie auch für periphere Immunzellen durchlässig wird. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass aus peripheren Immunzellen stammende EVs vielfältige Aspekte der Neuroinflammation regulieren. Aus dem ZNS stammende EVs können ihrerseits zur axonalen Verletzung und Demyelinisierung beitragen und die Neuroinflammation eskalieren. Beispielsweise sezernieren aktivierte Astrozyten, mit miRNA beladene EVs, die die Transmigration von Immunzellen in das Gehirn fördern und stören gleichzeitig das Wachstum neuronaler Dendriten und deren Differenzierung. EVs der Mikroglia enthalten inflammatorische Zytokine, die an Autophagie- und Apoptose-Prozessen beteiligt sind.

Verschiedene Studien haben EVs als Biomarker in unterschiedlichen Körperflüssigkeiten evaluiert, darunter Plasma, Serum, Liquor und Tränenflüssigkeit. Studien, die sich mit microRNAs (miRNAs) als vielversprechenden Biomarkern für MS beschäftigten, ergaben Hinweise darauf, dass neben den Signalwegen der nichtvesikulären miRNAs vermutlich auch miRNA in EVs existieren, die sich von den freien miRNAs unterscheiden und mit einzigartigen epigenetischen Pathomechanismen verbunden sind. Tatsächlich würden die EVs diese miRNAs vor einer Degradierung durch RNAsen schützen und ihnen eine weitere Verbreitung erlauben.

EVs werden seit kurzem als zellfreie Alternative zur Neurorestauration bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen wie Schlaganfall, Gehirnverletzungen, Parkinson und Alzheimer diskutiert. Ihre schwach ausgeprägte Immunogenität sowie ihre Fähigkeit die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, machen sie zu attraktiven Kandidaten für Nanotherapeutika. In einigen Studien zeigten EV-Subpopulationen, dass sie eine Remyelinisierung fördern und inflammatorische Prozesse vermindern können.

Sowohl für die Forschung als auch für einen potenziellen Einsatz von EVs in der Diagnostik und Therapie der MS ist die zielgerichtete Isolation und eine möglichst genaue Charakterisierung der Nanopartikel unerlässlich. Tatsächlich gibt es auch eine große Bandbreite möglicher Verfahren mit spezifischen Vor- und Nachteilen. Angesichts der vielen Variationen von EVs und der verschiedenen Körperflüssigkeit, aus denen EVs isoliert werden können, müssen je nach Fragestellung oder Ziel alle relevanten Einflussfaktoren abgewogen werden, bevor die Entscheidung für ein Verfahren getroffen wird.

Mikroglia

Die Forschungsgruppe um Dr. Elvira Mass vom LIMES-Institut der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn möchte mithilfe von Tiermodellen und Einzelzell-Sequenzierung herausfinden, welche Art von Nanokunststoffen die Blut-Hirn-Schranke überwinden können und im Gehirn von den Mikroglia-Zellen aufgenommen werden. Mikroglia gelten als wichtigste Immunzellen im Gehirn. Sie dienen der Verteidigung, reagieren aber auch ständig auf veränderte Bedingungen, damit die Nervenzellen funktionieren können.

tags: #multiple #sklerose #nanopartikel #putztucher