Multiple Sklerose und das Immunsystem: Ein komplexes Zusammenspiel

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem fälschlicherweise die Myelinscheiden der Nervenfasern im Gehirn und Rückenmark angreift. Dieser Angriff führt zu Entzündungen und Schädigungen der Nervenfasern, was die Signalübertragung zwischen Gehirn und Körper beeinträchtigt. Die genauen Ursachen von MS sind bis heute nicht vollständig geklärt, aber es wird angenommen, dass sowohl genetische als auch Umweltfaktoren eine Rolle spielen.

Die Rolle des Immunsystems bei MS

Um Multiple Sklerose zu verstehen, ist es zunächst wichtig, sich mit dem normalen, funktionierenden Immunsystem auseinanderzusetzen. Unser Immunsystem ist wie eine Lebensversicherung, die Gewebsschädigungen durch Krankheitserreger verhindern soll. Doch nicht nur das - es überwacht auch unser eigenes Gewebe und bekämpft schadhafte Zellen, einschließlich potenzieller Tumorzellen. Multiple Sklerose basiert auf Autoimmunität, was bedeutet, dass das Immunsystem fälschlicherweise körpereigenes Gewebe angreift.

Wie bei vielen anderen Autoimmunerkrankungen stuft das Immunsystem bei MS körpereigene Bestandteile als gefährlich ein und bekämpft sie deshalb. Die Immunzellen reagieren hier gegen das Eiweiß der Myelinscheiden, die wie bei elektrischen Kabeln die Nervenfasern isolieren. Durch die chronische Entzündung wird diese Isolierschicht allmählich zerstört. So werden keine Signale mehr von einer Nervenzelle zur anderen oder auch zu Muskeln weitergeleitet.

Angeborenes und adaptives Immunsystem

Wir müssen zwischen dem angeborenen und adaptiven Immunsystem unterscheiden. Das angeborene Immunsystem reagiert schnell auf Bedrohungen, während das adaptive Immunsystem hochspezifisch und anpassungsfähig ist. Zu den Schlüsselzellen des Immunsystems gehören die B- und T-Lymphozyten. Der Thymus, ein Organ hinter dem Brustbein, spielt eine entscheidende Rolle bei der Ausbildung und Differenzierung von T-Lymphozyten.

Da die Feinabstimmung des Immunsystems gestört ist, reagiert das adaptive Immunsystem übermäßig auf körpereigenes Gewebe. Autoreaktive T-Zellen können in das Zentralnervensystem eindringen und Entzündungen und Gewebsschädigungen verursachen. Im Laufe des Lebens verliert das Immunsystem seine Fähigkeit, neue Antigene zu lernen, während die Anzahl der Gedächtniszellen zunimmt. Dies kann zu einer verminderten Reaktion des Immunsystems im Alter führen. Bei MS kann dies sowohl Vor- als auch Nachteile haben, da die Entzündungsaktivität im Laufe der Zeit abnehmen kann.

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T-Zellen und B-Zellen im Fokus

Ein Team um Privatdozentin Lisa Ann Gerdes (Institut für Klinische Neuroimmunologie am LMU Klinikum, Biomedizinisches Centrum und Exzellenzcluster SyNergy) hat nun eineiige - also genetisch identische - Zwillingspaare untersucht und konnte nachweisen, dass bestimmte Immunzellen - sogenannte CD8-T-Zellen - bereits in frühen Stadien der Krankheit eine Rolle spielen.

Von CD8-T-Zellen ist bekannt, dass sie in Entzündungsherden im Gehirn von MS-Patienten und -Patientinnen vorkommen. Bisher war aber unklar, welche Rolle sie für die Erkrankung spielen: Sind sie Folgeerscheinung oder Auslöser, und was aktiviert sie für den Sprung aus dem Blut ins Zentrale Nervensystem?

Die Forschenden analysierten CD8-T-Zellen aus Blut- und Nervenwasserproben der Zwillingspaare mithilfe innovativer Methoden wie der Kombination von Einzelzell-RNA-Sequenzierung und T-Zell-Rezeptor-Analysen. Ihre Ergebnisse zeigen, dass bei MS-Patienten und Personen mit frühen Anzeichen der Erkrankung CD8-T-Zellen mit denselben spezifischen Veränderungen vorkommen: Die Zellen wiesen eine erhöhte Wanderungsfähigkeit auf, waren entzündungsfördernd und stark aktiviert.

Besonders bemerkenswert ist nach Ansicht der Autoren, dass dieselben CD8-T-Zellen nicht nur bei Menschen mit bereits diagnostizierter MS auftraten: Sie fanden sich auch bei Personen, die noch keine eindeutigen klinischen Symptome zeigen, bei denen es aber Anzeichen für eine subklinische Neuroinflammation gibt - also Entzündungen, die keine klinischen Symptome verursachen. Das deutet darauf hin, dass diese Zellen bereits in den frühesten Phasen der Erkrankung eine Rolle spielen könnten - wahrscheinlich lange bevor MS diagnostiziert werden kann.

Therapieansätze zur Beeinflussung des Immunsystems

Da das Immunsystem eine zentrale Rolle bei der Entstehung und dem Verlauf von MS spielt, zielen viele Therapieansätze darauf ab, das Immunsystem zu modulieren oder zu unterdrücken.

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Verlaufsmodifizierende Therapien

Mit der sogenannten verlaufsmodifizierenden Therapie wird versucht, die Zeitspanne bis zum nächsten Schub zu verlängern und auch die Schwere eines Schubs zu mildern. Dafür kommen verschiedene Immuntherapien zum Einsatz:

• Antikörper, die gezielt in die Entzündungskaskade eingreifen und sie unterbrechen.
• Immuntherapeutika (Immunsuppressiva, Immunmodulatoren), Substanzen, die das Immunsystem unterdrücken.

Diese Therapien sind wirkungsvoll, bekämpfen aber letztlich nicht die Ursache, die „Fehlsteuerung“ des Immunsystems, das die eigenen Nervenzellen als fremd einstuft und wie Krankheitserreger bekämpft.

Stammzelltransplantation: Ein "Neustart" des Immunsystems

Eine Art „Reboot“ des Immunsystems wird konzeptionell ermöglicht durch die Stammzelltransplantation: Dabei wird quasi das fehlerhafte Immunsystem des Patienten völlig heruntergefahren, die fehlerhafte „Software“ gelöscht, eine neue aufgespielt und das System neu gestartet (sog. Immunedukation).

Dafür wird eine sogenannte autologe Blutstammzelltransplantation durchgeführt: Es werden blutbildende Stammzellen aus dem Knochenmark des Patienten entnommen, danach wird eine Chemotherapie verabreicht, durch die das Knochenmark und damit auch die fehlerhaft programmierten Immunzellen zerstört werden. Dann werden die entnommenen blutbildenden Stammzellen dem Spender zurückgegeben, die dann ein neues Immunsystem aufbauen.

Im UKE wird das Verfahren seit einigen Jahren bei MS-Patient:innen angewandt. „Wir haben die Behandlung stetig weiterentwickelt, schwerwiegende Komplikationen hat es in keinem Fall gegeben“, sagt Prof. Dr. Nicolaus Kröger, Leiter der Interdisziplinären Klinik für Stammzelltransplantation im UKE. Das liege auch an der guten Zusammenarbeit zwischen Neurologie und Hämatologie, so Kröger. Über ein Medical Board planen die Mediziner:innen gemeinsam jeden Schritt: Aufnahmegespräche, Krankengeschichte, Medikamente, Blutspiegelwerte - jede:r ist über alles informiert. „Gute Kommunikation ist extrem wichtig für den Behandlungserfolg“, so Kröger. Und sie schafft Vertrauen bei den Patient:innen, die noch Jahre später zur Nachsorge kommen. Die Bilanz bisher: „Bei 15 von 20 Transplantierten kam die Krankheit zum Stillstand, vier Patient:innen sind beschwerdefrei.

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Die Behandlung ist nebenwirkungsreich und auch nicht risikofrei, in seltenen Fällen kann es passieren, dass der Aufbau eines neuen Immunsystems misslingt und die Patienten dann schutzlos allen Erregern ausgesetzt sind - eine lebensgefährliche Komplikation.

Eine jüngst publizierte Studie verglich die Wirksamkeit des Verfahrens mit der von medikamentösen verlaufsmodifizierenden Therapien bei 110 Patienten mit hochaktiver RRMS. Sie wurden randomisiert (50:50) und einer Stammzelltransplantation unterzogen oder erhielten eine intensivierte verlaufsmodifizierende Therapie, d.h. sie erhielten eine andere Medikamentenklasse bzw. potentere Medikamente als vor Beginn der Studie. Das konnten sowohl immunsuppressive Wirkstoffe wie Cyclophosphamid oder Antikörpertherapien wie Rituximab sein.

Im Ergebnis zeigte sich, dass bei Patienten, die eine Stammzelltransplantation erhalten hatten, die Erkrankung deutlich weniger fortschritt als in der Gruppe, die medikamentös behandelt worden war. In der „Stammzellgruppe“ kam es nur bei 3 Patienten zu einer Krankheitsprogression, bei der medikamentös behandelten Gruppe bei 34 Patienten. In dieser Gruppe dauerte es im Median 6 Monate, bis ein Patient einen neuen Schub erlitt. In der Transplantationsgruppe war die Fallzahl so gering, dass sich keine mediane Dauer berechnen ließ. In beiden Gruppen gab es keine Todesfälle.

Allerdings ist die Patientenzahl insgesamt zu gering, um auf Basis dieser neuen Daten die bisherige Standardtherapie zu verändern. Es werden weitere und vor allem größere Studien mit einer sicheren statistischen Aussagekraft benötigt.

Innovative Zelltherapie: Immuntoleranz durch peptidgekoppelte Zellen

Jetzt wurde erstmals ein völlig neues Verfahren zur Behandlung der multiplen Sklerose mit Unterstützung des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) erfolgreich in einer klinischen Studie geprüft. Die Idee klingt einfach: Das Immunsystem der Betroffenen, genauer die T-Zellen, sollen dazu gebracht werden, ihre Angriffe auf die Myelinscheide der Nervenzellen einzustellen.

Vereinfacht beschrieben passiert Folgendes: Aus dem Blut der MS-Patienten werden über ein spezielles Aufbereitungsverfahren (Leukozytapherese) weiße Blutkörperchen, die Leukozyten, entnommen. Anschließend werden die Zellen in einem Reinlabor unter sehr hohen Sicherheitsauflagen weiterverarbeitet. Der wichtigste Schritt dabei ist, dass sieben Peptide, also kurze Eiweiße, an die Oberfläche der Zellen gekoppelt werden. Sie sind Bestandteil der Myelinscheide. „Genau diese Peptide werden vom Immunsystem der MS-Patienten fälschlicherweise als fremd erkannt, obwohl sie ein wichtiger Bestandteil des eigenen Nervensystems sind“, erklärt Martin.

Nach mehreren Wasch- und Kontrollschritten werden die veränderten Leukozyten den Patienten noch am selben Tag als Infusion wieder verabreicht. „Was dann im Körper der Patienten passiert, ist erstaunlich: Das Immunsystem wird regelrecht ausgetrickst“, sagt Martin. Die veränderten Leukozyten sterben durch programmierten Zelltod. Nach gegenwärtigem Wissen werden die toten Leukozyten in die Milz transportiert. Dort werden ihre Bestandteile - und damit auch die sieben Myelinpeptide - dem Immunsystem präsentiert. Es entwickelt sich Immuntoleranz, d. h., den T-Zellen wird „beigebracht“, diese Myelinpeptide nicht als fremd, sondern als körpereigen zu erkennen.

In der Milz werden die sieben Myelinpeptide dem Immunsystem präsentiert. Es entwickelt sich Immuntoleranz.

Die Therapie wurde von allen neun Patienten gut vertragen. Es traten keine Hinweise auf Sicherheitsrisiken auf. „Bei den Patienten, die eine hohe Dosierung erhalten hatten, konnten wir sogar positive Effekte auf den Krankheitsverlauf beobachten.

Weitere Forschungsansätze

Ein internationaler Wissenschaftsverbund unter Beteiligung des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH) und des Schleswig-Holsteinischen Exzellenzclusters Entzündungsforschung ist es gelungen, 29 neue Genvarianten zu identifizieren, die mit der Entstehung von Multipler Sklerose (MS) in Verbindung stehen und tiefe Einblicke in die Biologie einer der häufigsten neurologischen Krankheiten gewähren. Da viele der erkannten Gene in direktem Zusammenhang mit dem Immunsystem stehen, konnten die Experten eine Immunschwäche als wahrscheinliche Ursache von MS ausmachen.

Es ist die weltweit größte MS-Genomstudie. 250 Wissenschaftler untersuchten die DNA von 9.772 MS-Betroffenen und 17.376 nicht betroffenen Kontrollpersonen. Dabei gelang es, 23 bereits bekannte genetische Verbindungen zu bestätigen und 29 neue genetische Varianten zu entschlüsseln, die zur Auslösung der MS beitragen. Eine große Zahl der identifizierten Gene spielen eine Schlüsselrolle für die Funktion des Immunsystems - insbesondere bei der Funktion der T-Zellen. Diese weißen Blutkörperchen sind einerseits für die Abwehr fremder Erreger zur Erhaltung des Autoimmunsystems verantwortlich. Andererseits aktivieren sie die körpereigenen Botenstoffe in den Zellen des Immunsystems (Interleukine).

Auffällig am Forschungsergebnis ist, dass ein Drittel der identifizierten Gene bereits für die Entstehung anderer Autoimmunkrankheiten (Morbus Crohn, Diabetes Typ 1) ausgemacht wurden. Damit sind ist offensichtlich, dass gleiche Auslöser in unterschiedlichen Krankheitsbildern auftreten. Vorherige Studien haben bereits auf einen Zusammenhang zwischen Vitamin D-Mangel und einem erhöhten MS-Risiko hingewiesen. Gemeinsam mit zahlreichen Genen, die direkt mit dem Immunsystem in Verbindung stehen, haben die Forscher zwei Gene identifiziert, die am Vitamin D-Stoffwechsel beteiligt sind und damit das Zusammenspiel von genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren erklären helfen.

Die Rolle der Darmflora

Neuere Hypothesen nehmen auch die Darmflora in den Fokus. Denn MS-Betroffene weisen eine andere Zusammensetzung an Mikroorganismen im Darm auf als Nicht-Betroffene. „Wir wissen, dass die Darmflora das Immunsystem beeinflusst, aber die Mechanismen in Bezug auf MS sind nicht vollständig geklärt“, sagt Prof. Dr. Anne-Katrin Pröbstel von den Universitäten Basel und Bonn.

Eine Hypothese besagt, dass entzündungsfördernde Darmbakterien, die ähnliche Oberflächenstrukturen wie die Myelinschicht der Nerven besitzen, das Immunsystem aufwiegeln: Die Immunzellen greifen daraufhin sowohl die schädlichen Bakterien als auch die körpereigene Myelinschicht an.

Mit molekularbiologischen Methoden veränderten sie entzündungsfördernde Salmonella-Bakterien so, dass sie eine der Myelinschicht ähnliche Oberflächenstruktur tragen. Als Kontrolle nutzten sie die unveränderten Bakterien der gleichen Art. Bei genetisch veränderten Mäusen, die als Krankheitsmodell für MS dienen können, bewirkten die Myelin-ähnlichen Salmonella-Bakterien einen markant schnelleren Krankheitsverlauf als die unveränderten Bakterien.

Die Studie zeigt, dass nicht nur die Zusammensetzung der Darmflora eine Rolle bei MS spielt, sondern dass Myelin-ähnliche Oberflächenstrukturen auf bestimmten Bakterien dazu beitragen könnten, wie die Krankheit verläuft. Darüber hinaus liefert sie wertvolle Erkenntnisse über das Potenzial von mikrobiombasierten Therapien bei MS.

Sport und Immunsystem bei MS

Sportmedizinsche Maßnahmen führen zu einer effizienten Symptomlinderung; hierbei werden auch hochintensive Trainingsprogramme gut vertragen. Ob regelmäßige Bewegung auch die Krankheitsprogression verlangsamen kann, ist unklar.

Die steigende weltweite Prävalenz (10%ige Zunahme zwischen 2008 und 2013) ist entscheidend dafür, dass die MS in vielen Ländern die Hauptursache für nichttraumatische neurologische Beeinträchtigungen bei jungen Erwachsenen ist. Das unterstreicht die Notwendigkeit effektiver und nebenwirkungsarmer Therapien.

Es gibt es mittlerweile ausreichend Evidenz, die den positiven präventiven und rehabilitativen Effekt von körperlicher Aktivität und regelmäßiger sportlicher Betätigung in klinischen Populationen mit Blick auf die Entstehung und den Progress vieler metabolischer, neurologischer und kardiovaskulärer Erkrankungen belegen. So haben sich sporttherapeutische Maßnahmen aufgrund der effizienten und nebenwirkungsarmen Linderung vieler krankheitsspezifischer Symptome mittlerweile als integraler Bestandteil in der MS-Rehabilitation etabliert.

Darüber hinaus wird der positive Einfluss von Sport zunehmend im Kontext des Krankheitsprogresses (Sekundärprävention) sowie des Krankheitsbeginns (Primärprävention) diskutiert. Ein relevanter Anteil dieser positiven Effekte wird sportbedingten Veränderungen des Immunsystems zugesprochen.

Ein Großteil der krankheitsmodifizierenden Medikamente (DMDs, „disease-modifying drugs“) zielt auf die Modulation des Inflammationsgeschehens ab. Nachdem man lange Zeit angenommen hatte, dass die Immunpathogenese der MS hauptsächlich von proinflammatorischen Immunzellen vom TH1-Typ vermittelt wird, zählen heute auch die TH17-Zellen als Subpopulation der T-Helferzellen zu den wichtigsten Treibern.

Überschießende oder fehlgeleitete Immunreaktionen werden ebenso von natürlichen Immunzellen mit regulatorischer Funktion begrenzt. Regulatorische CD4+-T-Zellen (Tregs) stellen eine wichtige Zellfraktion dar, deren absolute Zellzahl im Kontext der MS zwar nicht zwingend reduziert ist, aber eine verminderte supprimierende Kapazität aufweist. Dabei wirken Tregs jedoch nicht nur auf der peripheren Ebene antiinflammatorisch.

Der positive Einfluss, den regelmäßige Bewegung auf die klinische Symptomatik bei Menschen mit MS hat, wird hauptsächlich auf antiinflammatorische Eigenschaften zurückgeführt. Akute körperliche Belastungen provozieren intensitätsabhängig zuerst einen inflammatorischen Zustand (bewegungsinduzierte Leukozytose), dem durch die Produktion und Ausschüttung von anti-inflammatorisch wirkenden löslichen Faktoren (z. B. IL-10, IL-1ra, sTNF-R) entgegengesteuert wird. Man nimmt an, dass diese wiederkehrende kompensatorische Induktion eines antiinflammatorischen Zustands nach der Bewegung auf Dauer zu einer Verschiebung der Zellfraktionen der unterschiedlichen Immunzellen in Ruhe führt.

Hinsichtlich des angeborenen Immunsystems gibt es Untersuchungen, die auf das Potenzial von regelmäßiger Bewegung für die Repolarisierung der Makrophagen vom inflammatorischen Zustand (M1) in den antiinflammatorischen Zustand (M2) hindeuten. Zudem weisen noch nicht veröffentlichte Ergebnisse darauf hin, dass ein 3-wöchiges hochintensives Intervalltraining bei Menschen mit MS die Neutrophilen-Lymphozyten-Ratio (NLR) signifikant absenkt.

Querschnittsstudien haben ergeben, dass die NLR bei MS-Patienten im Vergleich zu Gesunden erhöht ist; außerdem ist sie mit dem Expanded Disability Status Scale (EDSS-)Score zur Beurteilung der klinischen Beeinträchtigung sowie der Krankheitsaktivität (Schubrate) assoziiert.

Hochintensives Training des deutschen olympischen Hockeyteams über einen Zeitraum von einer Woche konnte die Zellzahl sogar um 12,9 % steigern.

In einer bereits abgeschlossenen großangelegten randomisierten kontrollierten Studie mit MS-Patienten möchten wir daher untersuchen, inwieweit sich die Zellzahl und Differenzierung der Tregs durch ein 3-wöchiges hochintensives Intervalltraining beziehungsweise moderates Ausdauertraining verändert.

Als wichtiger indirekter Einfluss von Sport sei noch die Reduktion des viszeralen Fettgewebes zu erwähnen, das als Inflammationsherd maßgeblich zu einem chronischen niedriggradigen Inflammationszustand beiträgt. Entsprechend der Expansion des Fettgewebes sinkt die lokale Konzentration antiinflammatorischer Immunzellen beziehungsweise steigt die Konzentration inflammatorischer Immunzellen. Diese können, genau wie die lokal produzierten inflammatorischen Zytokine, das viszerale Fettgewebe verlassen, systemisch wirken und Entzündungsreaktionen initiieren („Metaflammation“).

Diese Pathomechanismen, induziert durch Übergewicht und einen inaktiven Lebensstil, werden zunehmend mit der MS in Verbindung gebracht. So wird Übergewicht nicht nur als relevanter Risikofaktor für den Progress und sogar den Krankheitsbeginn diskutiert, sondern auch als ein limitierender Faktor für den Therapieerfolg angesehen.

Neuroinflammation und Blut-Hirn-Schranke

Die MS ist eine neuroinflammatorische Autoimmunerkrankung, weshalb die meisten therapeutischen Ansätze auf die bestmögliche Wiederherstellung der Immunhomöostase im ZNS abzielen. Da es bisher keine Möglichkeiten zur Heilung gibt, ist die Reduktion des Inflammationsgeschehens von höchster Bedeutung für die Verlangsamung des Krankheitsprogresses. So zielt zum Beispiel der Wirkstoff Natalizumab darauf ab, den Übertritt von aktivierten inflammatorischen Immunzellen aus der Peripherie über die Blut-Hirn-Schranke (BHS) in das ZNS zu unterbinden.

Verliert die BHS ihre Funktionalität, indem Zell-Zell-Verbindungen („tight junctions“) zwischen den Gefäßendothelzellen abgebaut werden, kommt es zu einer unkontrollierten Infiltration unerwünschter Moleküle beziehungsweise Zellen. Das verstärkt neuroinflammatorische Prozesse und trägt auf Dauer zur Neurodegeneration bei.

Bewegung kann direkt und indirekt positiv auf neuroinflammatorische Prozesse einwirken. Ein systematisches Review von 51 Tierstudien zeigte, dass ein erhöhter peripherer Inflammationszustand die Aktivierung hirnständiger Immunzellen (Mikroglia) maßgeblich fördert. Die bereits erwähnte allmähliche Etablierung eines peripheren antiinflammatorischen Zustands durch Sport lässt vermuten, dass darüber indirekt die Aktivierung von Immunzellen im ZNS herabgesetzt wird.

Tryptophan-Kynurenin-Serotonin-Stoffwechsel

Interessanterweise sind vor allem inflammatorische Zytokine verantwortlich für eine verstärkte Expression der IDO, die ebenso nach akuten körperlichen Belastungen ansteigt. Das Kynurenin selbst wirkt immunmodulatorisch und scheint für die Etablierung der Immunhomöostase wichtig zu sein, da es die Differenzierung noch nicht aktivierter CD4+-T-Zellen zu den antiinflammatorischen Tregs fördert.

Demzufolge könnten sich regelmäßig wiederholende Trainingsstimuli bei ausreichend hoher Intensität über kurzzeitige Aktivierungen des Kynureninpfads für eine chronische Erhöhung der antiinflammatorischen Kapazität sorgen.

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