Interleukin-2-Therapie bei Multipler Sklerose: Ein umfassender Überblick

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch eine Vielzahl von Faktoren gekennzeichnet ist, darunter autoaggressive B- und T-Zellen. Die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von MS hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht, was zu einer Art "Goldgräberstimmung" in diesem Bereich der Neurologie geführt hat. Eine vielversprechende Therapieoption ist die Verwendung von Interleukin-2 (IL-2), insbesondere in Kombination mit monoklonalen Antikörpern wie Daclizumab. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die Interleukin-2-Therapie bei Multipler Sklerose, einschließlich ihrer Wirkungsweise, klinischen Studien und potenziellen Vorteile.

Einführung in die Multiple Sklerose

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die das Gehirn und das Rückenmark betrifft. Bei MS-Patienten führt eine Störung immunregulatorischer Netzwerke zur Aktivierung von antigenspezifischen T-Zellen. Autoaggressive B- und T-Zellen sind eines der Hauptprobleme bei Multipler Sklerose. Die Erkrankung ist durch eine Schädigung der Myelinscheide gekennzeichnet, die die Nervenfasern umgibt und für die schnelle und effiziente Übertragung von Nervenimpulsen verantwortlich ist. Die Zerstörung der Myelinscheide führt zu einer Vielzahl von neurologischen Symptomen, die je nach betroffenem Bereich des ZNS variieren können.

Interleukin-2 (IL-2) und seine Rolle im Immunsystem

Interleukin-2 (IL-2) ist ein Zytokin, das eine entscheidende Rolle bei der Regulation des Immunsystems spielt. Es wird hauptsächlich von aktivierten T-Zellen produziert und beeinflusst das Wachstum, die Proliferation und die Differenzierung verschiedener Immunzellen, einschließlich T-Zellen, B-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK-Zellen). IL-2 bindet an den Interleukin-2-Rezeptor (IL-2R), der aus drei Untereinheiten besteht: IL-2Rα (CD25), IL-2Rβ (CD122) und IL-2Rγ (CD132). Die Bindung von IL-2 an den IL-2R löst eine Signalkaskade aus, die zur Aktivierung von Immunzellen und zur Modulation ihrer Funktion führt.

Daclizumab: Ein monoklonaler Antikörper gegen den Interleukin-2-Rezeptor

Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der hochspezifisch an die CD25-Untereinheit des Interleukin-2-Rezeptors bindet. Daclizumab (Zinbryta®) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an die Alpha-Untereinheit des hochaffinen IL-2-Rezeptors (CD25) auf dendritischen Zellen und T-Zellen bindet. Durch die Blockade der IL-2-Bindung an den IL-2-Rezeptor verstärkt Daclizumab immunregulatorische Prozesse. Daclizumab wirkt immunmodulierend und führt zur Hemmung von Effektor-T-Zell-Reaktionen, Reduktion regulatorischer T-Zellen, Expansion immunregulatorischer CD56bright-NK-Zellen und zur NK-Zell-vermittelten Kontrolle aktivierter T-Zellen.

Wirkungsweise von Daclizumab

Die therapeutische Wirkung von Daclizumab beruht vermutlich darauf, dass durch die Blockade des Interleukin-2-Rezeptors ein Anstieg natürlicher Killerzellen induziert wird, die ihrerseits das T-Zell-Wachstum deutlich drosseln. Daclizumab blockiert Interleukin 2, indem es an den Rezeptor CD25 bindet. Daclizumab (Zinbryta®) bindet an CD25, die α-Untereinheit des hochaffinen Interleukin-2-Rezeptors, die auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Er verhindert die Bindung von Interleukin-2 (IL-2) und blockiert dadurch vermutlich die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen, die ein Hauptverursacher der Entzündungen im zentralen Nervensystem von Menschen mit MS sind. Ein weiterer Effekt dieser Modulation des IL-2-Signalwegs ist eine indirekte Stimulation und Expansion der immunregulatorischen CD56bright-NK-Zellen, die selektiv die Anzahl aktivierter T-Zellen verringern können.

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Daclizumab moduliert Autoimmunprozesse, die für die Pathophysiologie der MS entscheidend sind. Daclizumab (Zynbryta®) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an die Alpha- Untereinheit des hochaffinen IL-2-Rezeptors (CD25) auf dendritischen Zellen und T-Zellen bindet. Die Blockade von IL-2Ra auf dendritischen Zellen inhibiert die IL-2-Cross-Präsentation an T-Zellen. Dies führt zu einer Reduktion der frühen T-Zell-Aktivierung. Darüber hinaus wird die Bindung von IL-2 an IL-2Rα auf aktivierten T-Zellen blockiert, wodurch es zu einem lokalen Anstieg von IL-2 kommt. Dieses bindet wiederum an die IL- 2Rβ-Untereinheit des mittelaffinen IL-2R, der verstärkt auf CD56bright-NK-Zellen exprimiert wird. Dadurch erhöht sich die Frequenz der regulatorischen CD56bright-NK-Zellen im peripheren Blut. Parallel dazu verringert sich der Anteil der entzündungsfördernden LTi („lymphoid tissue inducer“)-Zellen.

Daclizumab erhöht nicht nur den Anteil, sondern verstärkt auch die regulatorische Funktion der NK-Zellen. Neben regulatorischen T-Zellen sind NK-Zellen in der Lage, antigenaktivierte T-Zellen zu erkennen und zu lysieren. Die T-Zell- Kontrolle ist in der MS gestört, wodurch es zur Anreicherung autoreaktiver T-Zellen im Blut kommt. Daclizumab stellt dieses Gleichgewicht wieder her, indem es einerseits die regulatorische Funktion der NK-Zellen verstärk und andererseits die Sensibilität der T-Zellen für die NK-Zellvermittelte Kontrolle erhöht.

Diese Prozesse kompensieren vermutlich die von Daclizumab induzierte Reduktion regulatorischer T-Zellen vom CD25+FoxP3+-Phänotyp. Die Effekte von Daclizumab auf die Frequenz der regulatorischen CD56bright-NK-Zellen und CD25+FoxP3+-T-Zellen sind reversibel. Zirka vier Wochen nach Absetzen der Therapie werden die Ausgangwerte wieder erreicht.

Klinische Studien mit Daclizumab bei Multipler Sklerose

Daclizumab wurde in mehreren klinischen Studien bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) untersucht. Die SELECT- und DECIDE-Studien sind zwei wichtige Zulassungsstudien, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Daclizumab bei MS belegen.

SELECT-Studie

In der SELECT-Studie wurde Daclizumab in den Dosierungen 150 mg und 300 mg s.c. alle vier Wochen untersucht. Mit der nun zugelassenen Dosierung von 150 mg ergab sich in der SELECT-Studie in Woche 52 im primären Endpunkt, der jährlichen Schubrate, eine Reduktion von 0,46 (Placebo) auf 0,21 und damit eine relative Reduktion um 54% (95%-Konfidenzintervall [KI] 33-68; p<,0001), im Anteil der Patienten mit Behinderungsprogression (bestätigt nach 24 Wochen) eine Reduktion von 11,0% auf 2,6% (Hazard-Ratio 0,43; 95%-KI 0,09-0,63; p=0,0037), in der Anzahl neuer oder sich vergrößernder T2-Läsionen eine Reduktion von 8,1 auf 2,4 (relative Reduktion um 70%; 95%-KI 59-78; p<,00001). An die SELECT-Studie schloss sich die ebenfalls einjährige, doppelblinde SELECTION-Studie (n=517) an, in der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf 150 oder 300 mg Daclizumab umgestellt wurden. Ab Jahr 3 wurden alle verbliebenen Patienten (n=410) in der SELECTED-Studie offen mit 150 mg Daclizumab behandelt. Bei den Patienten, die durchgehend mit 150 mg Daclizumab behandelt wurden, zeigte sich eine anhaltend niedrige jährliche Schubrate (0,15 in Woche 49-72; 0,13 in Woche 73-96; 0,09 in Woche 97-120; 0,05 in Woche 121-144). Auch die Zahl neuer oder sich vergrößernder T2-Läsionen blieb in dieser Population niedrig (Jahr 1: 1,73; Jahr 2: 1,21; Jahr 3: 0,56).

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DECIDE-Studie

In der Phase-III-Studie DECIDE wurde Daclizumab in der Dosierung 150 mg s.c. alle vier Wochen eingesetzt und randomisiert, doppelblind mit Interferon beta-1a (IFN-β 1a; Avonex®) 30 µg 1-mal wöchentlich über 96 bis 144 Wochen (mit einer Nachbeobachtung über 24 Wochen) verglichen. Hier reduzierte Daclizumab im Vergleich zu IFN-β 1a die jährliche Schubrate (primärer Endpunkt) von 0,39 auf 0,22 (relative Reduktion um 45%; 95%-KI 36-53; p<0,001, den Anteil der schubfreien Patienten bis Woche 144 (sekundärer Endpunkt) um 41% (HR 0,59; 95%-KI 0,50-0,69; p<0,001), den Anteil der Patienten mit Behinderungsprogression, bestätigt nach 24 Wochen, (tertiärer Endpunkt) um 27% (HR 0,73; 95%-KI 0,55-0,98; p=0,03). Ein MRT in Woche 96 ergab in der Daclizumab-Gruppe im Vergleich zu IFN-β 1a deutlich weniger neue oder sich vergrößernde T2-hyperintense Läsionen (4,3 vs. 9,4; p<0,001), weniger Gd+-Läsionen (0,4 vs. 1,0; p<0,001) und weniger neue T1-hypointense Läsionen (2,13 vs. 4,43; p<0,0001).

Die Ergebnisse der DECIDE-Studie zeigten, dass Daclizumab HYP die Schubrate signifikant deutlicher reduziert als eine Standardtherapie mit Interferon beta-1A. Am Studienende betrug die Schubrate im Daclizumab-HYP-Arm 0,22 pro Jahr gegenüber 0,39 pro Jahr im Interferon-Arm, was einer signifikanten Reduktion der jährlichen Schubrate um 45 Prozent entspricht. Ebenfalls signifikant niedriger war unter der Daclizumab-HYP-Therapie die Anzahl der neuen oder vergrößerten Läsionen in der Kernspintomografie (4,3 versus 9,4 unter Interferon beta- 1A). Auch hinsichtlich des sekundären Endpunkts - eine mindestens drei Monate anhaltende Verschlechterung des Behinderungsgrads - konnte Daclizumab HYP punkten. Unter dem Antikörper klagten 16 Prozent über diesen Zustand, unter der Interferon-Therapie 20 Prozent.

Zulassung und Indikation von Daclizumab

Im Juli wurde Daclizumab, ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen CD25, zur Therapie der schubförmigen multiplen Sklerose bei erwachsenen Patienten zugelassen. Daclizumab erweitert mit einem neuen Wirkungsmechanismus die Optionen zur Therapie der schubförmigen multiplen Sklerose. Die Zulassung erlaubt den Einsatz sowohl bei therapienaiven Patienten mit schubförmiger MS als auch bei Patienten, die mit ihrer bisherigen Therapie unzureichend eingestellt sind. Der Wirkstoff bindet an die CD25-Untereinheit des hochaffinen Interleukin-2-Rezeptors auf aktivierten T-Zellen und wirkt damit immunmodulierend, weil er die Expansion regulatorischer natürlicher Killerzellen fördert. Die Europäische Arzneimittelbehörde EMA hat nach erfolgreichen Phase-II- und Phase-III-Studien bei MS-Patienten das Präparat Ende April zur Zulassung empfohlen.

Laut KKNMS-Leitlinien sollte Daclizumab zur Behandlung von Patienten, bei denen trotz Therapie für moderate Verlaufsformen Schübe auftreten, sowie Patienten mit hochaktivem Krankheitsverlauf verwendet werden.

Verträglichkeit und Nebenwirkungen von Daclizumab

Unter Daclizumab HYP traten insgesamt mehr unerwünschte Wirkungen auf als unter der Interferon-Behandlung (15 versus 10 Prozent). Häufige Nebenwirkungen sind erhöhte Leberwerte, Hautreaktionen und Infektionen. Es war keine Häufung zu einer bestimmten Behandlungsphase zu beobachten, das heißt, die Leberwerterhöhungen können zu jeder Zeit auftreten. Deshalb sollten die Leberwerte vor Therapiebeginn und monatlich während der Therapie sowie bis zu vier Monaten nach der letzten Gabe von Daclizumab kontrolliert werden. Bei Transaminasenwerten über dem 3-Fachen des Normwerts (>3 ULN) wird die Behandlung unterbrochen. Bei ALT oder AST >5 ULN (oder ALT oder AST >3 ULN und Bilirubin >2 ULN) muss die Therapie beendet werden.

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Hautreaktionen wie Ausschlag, Ekzem, Akne oder seborrhoische Dermatitis sind für die Patienten oft störend, allerdings reversibel und in der Regel mit Glucocorticoiden gut behandelbar. Ausschlag, Dermatitis, Ekzemen oder Psoriasis in der Vorgeschichte scheinen die Neigung zu Hautreaktionen zu erhöhen.

Daclizumab führt zwar zu einer leichten Abnahme der Lymphozytenzahl. Die klinischen Studien haben aber keine Hinweise auf opportunistische Infektionen ergeben.

Bei Schwangeren liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit Daclizumab vor. Aus tierexperimentellen Studien gibt es keine Hinweise auf schädigende Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität. Daclizumab soll in Schwangerschaft und Stillzeit nur angewendet werden, wenn sein möglicher Nutzen die potenziellen Risiken für den Fötus rechtfertigt.

Kontraindikationen für Daclizumab

Kontraindikationen für Daclizumab sind Hypersensibilität gegenüber dem Wirkstoff oder sonstigen Bestandteilen des Arzneimittels, vorbestehende schwere Leberfunktionserkrankungen inklusive Autoimmunhepatitis, erhöhte GOT- oder GPT-Werte über dem Zweifachen des ULN, aktive schwerwiegende Infektionen, aktive Tuberkulose und chronische Infektionskrankheiten wie HIV, Hepatitis B und C. Bei Patienten mit vorbestehender leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung, Hauterkrankungen oder aktuellen depressiven Erkrankungen und chronisch- entzündlichen Darmerkrankungen sollte Daclizumab nur mit besonderer Vorsicht angewandt werden. Während der Schwangerschaft und Stillzeit sollte Daclizumab nur in Ausnahmefällen eingesetzt werden.

Dosierung und Verabreichung von Daclizumab

Daclizumab wird in einer Dosierung von 150mg s.c. mit einer Fertigspritze verabreicht. Das monatliche Applikationsintervall könnte etlichen Patienten entgegenkommen. Inwieweit die Vorgabe der monatlichen Leberwertkontrolle und die verbreiteten Hautreaktionen die Akzeptanz der Therapie beeinflussen, wird sich zeigen.

Alternative und ergänzende Therapieansätze bei Multipler Sklerose

Neben der Interleukin-2-Therapie mit Daclizumab gibt es eine Reihe von alternativen und ergänzenden Therapieansätzen, die bei der Behandlung von Multipler Sklerose eingesetzt werden können. Dazu gehören:

• Immunmodulatorische Dauertherapie: Interferon-beta-Präparate oder Glatirameracetat, einem Peptid, das einem der Myelinbausteine ähnelt.
• Chemotherapeutika: Mitoxantron und Cyclophosphamid für Patienten mit einem sekundär chronische progredienten Verlauf.
• Monoklonale Antikörper: Rituximab, Ocrelizumab und Ofatumumab.
• S1P-Rezeptor-Modulatoren: Siponimod und Ponesimod.
• Fumarsäureester: Dimethylfumarat.
• Cladribin: Ein Nukleosid-Analogon.
• Teriflunomid: Ein Inhibitor der Dihydroorotat-Dehydrogenase.
• Laquinimod: Ein immunmodulatorischer Wirkstoff.
• Firategrast: Ein oraler Integrin-Antagonist.

Darüber hinaus spielen nicht-medikamentöse Komponenten wie Krankengymnastik, Ergotherapie und psychologische Unterstützung eine wichtige Rolle bei der Behandlung von MS-Patienten.

Auswirkungen der MS-Therapie auf die Lebensqualität der Patienten

MS kann die Lebensqualität von Patienten stark negativ beeinflussen. Als besonders belastend werden dabei nicht nur die körperlichen Einschränkungen, sondern vor allem Symptome wie Fatigue, kognitive Probleme, Depressionen oder Angst erlebt. Kognitive Symptome der MS werden in der ärztlichen Praxis häufig unterschätzt oder bleiben unerkannt; für die Betroffenen haben sie jedoch eine hohe Relevanz. Daher ist es wichtig, die Auswirkungen der MS-Therapie auf die Lebensqualität der Patienten zu berücksichtigen und Behandlungsstrategien zu entwickeln, die sowohl die körperlichen als auch die psychischen Bedürfnisse der Patienten berücksichtigen.

Forschung und Entwicklung im Bereich der Multiplen Sklerose

Die Forschung und Entwicklung im Bereich der Multiplen Sklerose schreitet stetig voran. Es gibt eine Vielzahl von vielversprechenden neuen Therapieansätzen, die derzeit in klinischen Studien untersucht werden. Dazu gehören:

• Neue monoklonale Antikörper: Alemtuzumab, VLA-4-Antisense und andere monoklonale Antikörper, die auf spezifische Zielstrukturen im Immunsystem abzielen.
• Orale Substanzen mit neuen Wirkmechanismen: Fingolimod und andere Substanzen, die an Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren (S1P-Rezeptoren) binden und die Freisetzung von aktivierten T-Lymphozyten regulieren.
• Kombinationstherapien: Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Kombinationen verschiedener MS-Therapeutika untersuchen.
• Remyelinisierungsstrategien: Ansätze zur Förderung der Remyelinisierung, um bleibende Schäden bei Patienten mit Multipler Sklerose zu verhindern.

Diese vielversprechenden Entwicklungen geben Hoffnung auf noch wirksamere und besser verträgliche Therapien für Patienten mit Multipler Sklerose in der Zukunft.

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