Einführung
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), bei der Immunzellen fälschlicherweise die Myelinscheide angreifen und zerstören, die die Nervenfasern umgibt. Die Pathomechanismen der MS sind komplex, und die Forschung hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte erzielt, die zur Entwicklung neuer Therapieansätze geführt haben. Ein wichtiger Fokus liegt dabei auf der Rolle von Interleukinen und ihren Rezeptoren, insbesondere des Interleukin-2-Rezeptors (IL-2R).
Genetische Risikofaktoren und Interleukin-Rezeptoren
Internationale Forscherteams haben Genvarianten entdeckt, die das MS-Risiko erhöhen können. Dabei wurden Variationen in Genen identifiziert, die für Interleukin-Rezeptoren kodieren, darunter der Interleukin-7-Rezeptor-alpha (IL7R-alpha) und der Interleukin-2-Rezeptor-alpha (IL2R-alpha).
- IL7R-alpha: Eine bestimmte Variante dieses Gens kann weniger Interleukin-7 binden, einen Botenstoff zur Regulierung des Immunsystems. Dies kann zu einer Entgleisung des Immunsystems führen, bei der der Körper sich selbst angreift.
- IL2R-alpha: Variationen in diesem Gen verhalten sich vermutlich ähnlich und stehen im Zusammenhang mit anderen Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes.
Diese genetischen Veränderungen erhöhen das Risiko, an MS zu erkranken, um etwa 20 bis 30 Prozent. Das Zusammentreffen mehrerer solcher SNPs (single nucleotide polymorphisms) kann das Risiko weiter erhöhen. Es ist wichtig zu betonen, dass diese Genvarianten weit verbreitet sind und nicht zwangsläufig zu einer MS-Erkrankung führen.
Die Rolle von Natürlichen Killerzellen und des IL-2-Rezeptors
Neuroimmunologen und Neuropathologen haben entdeckt, dass natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die zum angeborenen Immunsystem gehören, bei MS ihre Schutzfunktion nicht mehr ausreichend erfüllen. NK-Zellen sind normalerweise in der Lage, Effektor-T-Zellen, die bei der MS Schäden im Körper anrichten, in Schach zu halten. Bei MS ist diese Kontrolle gestört, und autoreaktive T-Zellen können ungehindert in das Gehirn eindringen und dort die Myelinscheide angreifen.
Der monoklonale Antikörper Daclizumab, der gegen den Interleukin-2-Rezeptor gerichtet ist, kann die immunregulatorische Funktion der NK-Zellen stärken. Daclizumab verstärkt die positive immunregulatorische Funktion der natürlichen Killerzellen und führt dazu, dass die schädlichen T-Zellen wieder empfänglicher für die Regulation durch NK-Zellen sind.
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Daclizumab: Ein Immunmodulator zur MS-Therapie
Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an die Alpha-Untereinheit des IL-2-Rezeptors (CD25) bindet. Durch die Blockade der Bindung von IL-2 an den hochaffinen IL-2R auf dendritischen Zellen und T-Zellen verstärkt Daclizumab immunregulatorische Prozesse. Es wirkt immunmodulierend und führt zur Hemmung von Effektor-T-Zell-Reaktionen, Reduktion regulatorischer T-Zellen, Expansion immunregulatorischer CD56bright-NK-Zellen und zur NK-Zell-vermittelten Kontrolle aktivierter T-Zellen.
Klinische Studien mit Daclizumab
Daclizumab hat in klinischen Studien eine Wirksamkeit bei der Behandlung der schubförmig remittierenden MS (RRMS) gezeigt.
- SELECT-Studie: In dieser Phase-IIb-Studie führte die Behandlung mit Daclizumab zu einer relativen Reduktion der jährlichen Schubrate von 54 % im 150mg-Arm vs. Placebo und von 50 % im 300mg-Arm vs. Placebo. Der Anteil neuer bzw. vergrößerter kontrastmittelaufnehmender Läsionen nahm um 70 % im 150mg-Arm bzw. 79 % im 300mg- Arm ab.
- DECIDE-Studie: In dieser Phase-III-Studie war Daclizumab gegenüber Interferon beta-1a signifikant überlegen in Bezug auf die Reduktion der jährlichen Schubrate. Die Zahl neuer oder vergrößerter hyperintenser T2-Läsionen über 96 Wochen war im Daclizumab-Arm um 54% gegenüber dem IFN-β-1a-Arm reduziert.
Anwendungsbeschränkungen und Sicherheitshinweise
Die Europäische Arzneimittelbehörde EMA hat die Anwendungsgebiete für Daclizumab aufgrund von Sicherheitsbedenken bezüglich der Leberfunktion eingeschränkt. Daclizumab ist kontraindiziert bei vorbestehender Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz. Während der Therapie sind regelmäßige Kontrollen der Leberwerte erforderlich.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Daclizumab sind Hautreaktionen und Leberwertveränderungen. Patienten sollten über das Risiko von Hautreaktionen informiert werden und bei Auftreten einen Arzt aufsuchen.
Aktuelle Empfehlungen zur Anwendung von Daclizumab
Laut KKNMS-Leitlinien sollte Daclizumab zur Behandlung von Patienten verwendet werden, bei denen trotz Therapie für moderate Verlaufsformen Schübe auftreten, sowie Patienten mit hochaktivem Krankheitsverlauf.
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Weitere Entwicklungen in der MS-Therapie
Die Fortschritte im Verständnis der Pathomechanismen der MS haben zur Entwicklung neuer Wirkstoffe geführt, die spezifisch in das Krankheitsgeschehen eingreifen. Das Ziel der MS-Therapie ist heute die langfristige Freiheit von klinischer und kernspintomographisch nachweisbarer Krankheitsaktivität. Um dies zu erreichen, sollte unter Berücksichtigung der individuellen Patientenbedürfnisse bereits unmittelbar nach der Diagnosestellung eine möglichst effektive Therapie eingeleitet werden. Bei Wiederauftreten von Krankheitsaktivität ist rechtzeitig eine Anpassung der Therapie vorzunehmen.
Neben Daclizumab stehen weitere hochwirksame Therapieoptionen zur Behandlung der aktiven MS zur Verfügung, darunter Natalizumab.
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