Bereits im Jahr 1904 äußerte der britische Wissenschaftler T.R. Elliot die Vermutung, dass Nervenzellen nicht nur elektrische, sondern auch chemische Signale austauschen und auf diese Weise mit anderen Zelltypen in Kontakt treten. Demnach sollte ein elektrischer Impuls (Aktionspotential) einer erregten Nervenzelle die Freisetzung bestimmter Substanzen auslösen. Diese Substanzen werden heute als Neurotransmitter bezeichnet. Es ist bekannt, dass die angeregte Empfängerzelle daraufhin bestimmte Ionen (elektrisch geladene Moleküle) aufnimmt oder ausstößt, was zu einer Veränderung der elektrischen Ladung an ihrer Außenmembran und schließlich zur Entstehung eines neuen elektrischen Impulses führt.
Mittlerweile sind etwa 50 verschiedene Neurotransmitter identifiziert worden, wobei ein einzelnes Neuron mehrere davon ausschütten kann. Die Erforschung des Wirkmechanismus dieser Botenmoleküle, insbesondere im Gehirn, erwies sich als komplex. Fragen wie die Beeinflussung des Ionentransports und die Entstehung des neuen Signals standen im Vordergrund.
In den letzten Jahrzehnten konnten jedoch immer mehr Aspekte dieser komplizierten Vorgänge aufgeklärt werden, unter anderem am Pasteur-Institut in Paris. Dabei wurde die herausragende Rolle von Rezeptormolekülen erkannt, die aus der Zellmembran der Empfängerzelle ragen und die chemische Botschaft in ein elektrisches Signal umwandeln. Überraschenderweise gehören diese Rezeptoren zu einer bedeutenden Überfamilie, den sogenannten neurotransmitter-kontrollierten Ionenkanälen, die sowohl auf Botenstoffe reagieren als auch einen Tunnel für den Ionendurchtritt besitzen.
Die Rolle von Giften und Drogen bei der Aufklärung
Viele Erkenntnisse über diese Moleküle stammen aus den siebziger und achtziger Jahren, insbesondere solche über einen Rezeptor, der zuerst aus dem elektrischen Organ von Fischen isoliert wurde. Die Aufklärung begann jedoch schon Jahrzehnte früher, als John Newport Langley von der Universität Cambridge im Jahr 1906 vermutete, dass Körpergewebe Rezeptoren für Arzneimittel, Drogen und Gifte enthält. Damit legte er den Grundstein für die Erforschung der Wirkung von Neurotransmittern.
Langley untersuchte die Angriffsweise des Pfeilgiftes Curare, das die Atmung des Opfers lähmt. Er stellte sich die Frage, ob Curare die motorischen Nerven für die Atemmuskeln oder die Muskeln selbst blockiert. In einem Experiment stimulierte er ein Skelettmuskelpräparat eines Huhns mit Nikotin an einer Stelle, wo normalerweise motorische Nerven ansetzen, die den Muskel aktivieren. Er beobachtete wie erwartet eine heftige Kontraktion. Nach der Verabreichung von Curare an derselben Stelle erschlaffte der Muskel. Daraus schloss Langley, dass Curare direkt auf das Muskelgewebe wirkt, das auf der Oberfläche "eine besonders erregbare Komponente" tragen muss, eine "rezeptive (empfängliche) Substanz", die sich sowohl mit Curare als auch mit Nikotin verbinden kann.
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Heute ist bekannt, dass sich Curare und Nikotin an der Verbindungsstelle zwischen Nerv und Muskel (der motorischen Endplatte) anlagern, wo normalerweise der Neurotransmitter Acetylcholin an seinen Rezeptor andockt. Nikotin wirkt ähnlich wie Acetylcholin stimulierend, als Aktivator oder Agonist, während Curare als Blocker oder Antagonist wirkt und die Wirkung der stimulierenden Stoffe unterbindet, ohne selbst eine Erregung im Muskel zu erzeugen.
Obwohl das Rezeptor-Konzept vielversprechend war, wurde seine tatsächliche Bedeutung lange nicht erkannt, da die Techniken zur Isolierung von Rezeptoren fehlten. Zudem war es schwer vorstellbar, wie ein Stoff durch die Anlagerung an Rezeptormoleküle auf einer Zelloberfläche den Ionenfluss durch Membrankanäle beeinflussen sollte.
Allosterische Aktivierung als Lösungsansatz
In den sechziger Jahren wurde ein erster theoretischer Ansatz zur Lösung des Problems gefunden. Strukturuntersuchungen des Blutfarbstoffs Hämoglobin und einiger Enzyme hatten gezeigt, dass diese Moleküle mehrere verschiedene Bindungsstellen zum Anlagern anderer Substanzen besitzen. Es wurde vorgeschlagen, dass bestimmte Enzyme indirekt, nämlich allosterisch, aktiviert werden: Durch eine Bindung an einer Stelle des Moleküls sollte eine andere Stelle neue Eigenschaften erhalten, ohne dass zusätzliche Energie erforderlich ist. Nach dieser Vorstellung ändert die erste Bindung die Konformation (räumliche Struktur) des Enzyms, so dass die zweite Bindungsstelle - die für das vom Enzym umzusetzende Substrat - reaktionsbereit wird.
Es wurde die These aufgestellt, dass Rezeptoren für Neurotransmitter möglicherweise ähnlich funktionieren und sowohl eine transmitterbindende Region als auch eine Region besitzen, die einen Ionenkanal bildet. Wenn der Neurotransmitter an die Bindungsstelle andockt, würde das Molekül seine Konformation so ändern, dass sich die Kanalkomponente öffnet.
Um diese These zu prüfen, war es notwendig, den Aufbau eines Rezeptors im Detail zu kennen. Bis dahin war solch ein Molekül aber noch nicht einmal isoliert worden.
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Isolierung des Acetylcholin-Rezeptors aus dem Zitteraal
Als Modellsystem wurde der Acetylcholin-Rezeptor aus dem elektrischen Organ des Zitteraals (Elektrophorus electricus) gewählt. Es war bekannt, dass Acetylcholin nicht nur Muskeln zur Kontraktion bringt, sondern auch die elektrischen Organe bestimmter Fische dazu veranlasst, Stromstöße zu erzeugen. Die spannungsaufbauenden Zellen, die Elektrocyten, sind sehr groß und enthalten eine hohe Dichte an Acetylcholin-Rezeptormolekülen.
Für die chemische Analyse wurde das Gewebe zunächst zerkleinert und Membranstücke der innervierten Regionen herausgesucht. Diese Membranfetzen schlossen sich von selbst zu winzigen Bläschen (Vesikeln) zusammen, die mit radioaktiven Natrium- und Kalium-Ionen gefüllt wurden, um die elektrischen Vorgänge an der Membran zu beobachten und experimentell zu untersuchen.
Es konnte gezeigt werden, dass sich der Ein- und Ausstrom von Ionen durch die Membran nach Zugabe von Acetylcholin drastisch veränderte, ähnlich wie bei einem intakten Elektrocyten. Die Rezeptoren schienen also unversehrt geblieben zu sein. Zudem konnte nachgewiesen werden, dass die Öffnung des Ionenkanals keine zusätzliche Energie verbrauchte, was auf einen allosterischen Effekt hindeutete.
Markierung des Rezeptors mit Alpha-Bungarotoxin
Um ein Molekül auf einer Membran kenntlich zu machen und von anderen zu unterscheiden, wurde es mit einer sich daran anlagernden radioaktiven Substanz markiert. Diese Substanz musste sich fester an den Rezeptor binden als Acetylcholin.
Das Alpha-Bungarotoxin des Vielbindenbungars, ein extrem starkes Gift, das die Wirkung von Acetylcholin an den Muskeln praktisch irreversibel unterbindet, erwies sich als der geeignete Markierungsstoff. Dieses Toxin legte sich vorzüglich an die Rezeptoren an und ermöglichte deren Reindarstellung und nähere Bestimmung.
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Es wurde herausgefunden, dass der Rezeptor ein Protein ist. Im Jahr 1974 war seine Struktur grob aufgeklärt. Dabei wurde die Affinitätschromatographie angewandt, eine spezifische Form der Adsorptionschromatographie, bei der unlösliche Kügelchen mit molekularen Armen entwickelt wurden, an deren Ende ein Strukturanaloges von Curare hing, das sich an die Rezeptormoleküle fest anheften sollte. Mit diesen Kügelchen wurden Trennsäulen beschickt. Nach Zugabe der Membranvesikel, die mit einem Detergens behandelt wurden, um die verschiedenen Molekülsorten voneinander zu lösen, wurden die Rezeptoren in der Säule festgehalten, während alle übrigen Membranbestandteile durchgespült wurden. Anschließend wurden die gesuchten Moleküle ausgewaschen, indem die Kügelchen mit einer zusätzlichen Dispersion des Curare-Analogen gespült wurden, so dass die Rezeptoren sich an diese Moleküle in Lösung banden. Durch Filtration des Curare-Rezeptor-Aufschlusses durch eine Membran, die nur das Curare-Analoge durchließ, konnten reine Acetylcholin-Rezeptoren gewonnen werden.
Struktur des Acetylcholin-Rezeptors
Elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass das Molekül von oben wie eine Rosette mit vertiefter Mitte aussieht. Es setzt sich aus fünf Proteinketten (oder -untereinheiten) zusammen: zwei Alpha-Ketten mit identischer Masse und je einer Beta-, Gamma- und Delta-Kette von unterschiedlichem Molekulargewicht. Es wurde nachgewiesen, dass primär die Alpha-Untereinheiten für die Erkennung von Acetylcholin zuständig sind. Der Ionenkanal öffnet sich nur, wenn die Bindungsstelle beider Alpha-Ketten besetzt ist.
Es stellte sich die Frage, ob sich die fünf Untereinheiten rund um einen zentralen Ionenkanal anordnen, der quer durch die Membran führt. Um dies zu klären, musste untersucht werden, ob die isolierten acetylcholin-bindenden Moleküle gleichzeitig Ionenkanäle waren.
Der Rezeptor als Ionenkanal
In Vesikel aus Lipid-Membranen, die Lösungen von radioaktivem Natrium bzw. Kalium einschlossen, wurden zunächst gereinigte Membranstücke mit den Rezeptoren und später auch die gereinigten Rezeptormoleküle allein eingebaut. In beiden Versuchen löste die Zugabe von Acetylcholin einen Ionenfluss aus, der sich durch Curare sowie Alpha-Bungarotoxin wieder blockieren ließ. Damit war gezeigt, dass der Rezeptor tatsächlich eine Doppelfunktion hat: Er weist sowohl Bindungsstellen für Acetylcholin als auch einen Ionenkanal auf und verfügt über einen Mechanismus, die beiden Funktionen zu verbinden.
Genetische Analysen zur Aufklärung der Prozesse
Um die Prozesse genauer zu verstehen, war es notwendig, die Sequenz der Bausteine (Aminosäuren) des Proteins zu kennen. Diese Anordnung lässt Rückschlüsse auf die räumliche Konfiguration des Moleküls und bestimmte chemische Eigenschaften des gefalteten Proteins zu. Zudem kann man daran einiges über die Funktion von einzelnen Domänen erkennen.
Mithilfe von Techniken, die solche Analysen wesentlich erleichtern, konnte die ersten 20 Aminosäuren an einem Ende (dem sogenannten Aminoende) der Alpha-Untereinheit des Acetylcholin-Rezeptors vom Marmor-Zitterrochens (Torpedo marmorata) aufgeklärt werden. Im wesentlichen die gleiche Abfolge wurde später für den Kalifornischen Zitterrochen (T. californica) bestimmt. Es wurde festgestellt, dass die 54 endständigen Aminosäuren am Aminoende der vier Typen von Untereinheiten zu 35 bis 50 Prozent identisch (homolog) sind.
Dies deutet darauf hin, dass die für diese Untereinheiten codierenden Gene ursprünglich auf ein- und dasselbe Erbmolekül zurückgehen, das sich später zweimal verdoppelt haben muss. Die Abkömmlinge sind dann im Verlauf der Generationen mutiert. Die sich immer noch sehr ähnlichen Genprodukte arrangieren sich heute symmetrisch um eine zentrale Achse, eben den Ionenkanal.
Im Jahr 1983 wurde die gesamten Sequenzen der vier Sorten von Untereinheiten des Rezeptors vom Kalifornischen Zitterrochen aufgeklärt. Die Sequenz der Gamma-Kette wurde auch von anderen Labors gefunden. Später wurde auch die Sequenzen aller Untereinheiten des Acetylcholin-Rezeptors im menschlichen Muskel veröffentlicht. Es zeigte sich, dass das Molekül sich wenig von dem im elektrischen Organ von Rochen unterscheidet.
Jede der Untereinheiten enthält einen langen hydrophilen Abschnitt am Aminoende sowie vier getrennte hydrophobe Segmente aus je ungefähr 20 Aminosäuren (M1 bis M4, vom Aminoende aus gezählt). Es wurde vermutet, dass sich die Kette mit den wasserabstoßenden Abschnitten viermal quer durch die Membran legt und das hydrophile Ende herausragt.
Nach einem Modell, das sich später bestätigte, sollte die lange hydrophile Region am Anfang der Kette außerhalb der Zelle liegen. Diese Stelle an den beiden Alpha-Ketten, die ja hauptsächlich für das Ergreifen des Acetylcholinmoleküls zuständig sind, wäre damit eine ideale Bindungsstelle für den Neurotransmitter. Es schien zudem plausibel, dass von den vier die Membran durchziehenden Segmenten aus jeder Untereinheit jeweils eines in der Mitte der Rosette liegt und mit den vier anderen - gleichen - zusammen den Ionenkanal bildet; es entstünde quasi ein schlankes Faß aus fünf Dauben.
Unterschiedliche Reaktionen und die Vielfalt der Acetylcholin-Rezeptoren
Die Sequenzierung der Untereinheiten half die Verwirrung lösen, die bis dahin über das Verhalten von Acetylcholin-Rezeptoren herrschte, die man im Gehirn höherer Wirbeltiere gefunden hatte. Von den auf Nikotin ansprechenden (nikotinischen) Rezeptoren ließ sich merkwürdigerweise offenbar nur ein Teil mit Alpha-Bungarotoxin blockieren.
Synaptische Übertragung im Detail
Um die Übertragung von Signalen im Nervensystem besser zu verstehen, ist es wichtig, die grundlegenden Mechanismen an den Synapsen zu betrachten. Synapsen sind die Verbindungsstellen zwischen Nervenzellen, an denen Informationen ausgetauscht werden. Ein Neuron besteht aus einem Zellkörper (Soma) mit Zellkern und einem langen Hauptfortsatz, dem Axon. Vom Zellkörper gehen viele kurze Fortsätze aus, die Dendriten, an denen andere Neuronen mit ihrem Axon "ankoppeln" können. Die Dendriten vergrößern die Oberfläche des Neurons und bilden zusammen mit dem Soma den Ort des Erregungsempfangs eines Neurons.
Das Axon besitzt an seinem Ende zahlreiche Verästelungen mit Endknöpfchen, die an der Oberfläche anderer Nerven- oder Muskelzellen liegen und so die Synapse bilden. Der Spalt zwischen den Zellen, der synaptische Spalt, ist etwa 20-30 nm breit. Hier werden die Signale mit Hilfe von Neurotransmittern übertragen.
Neurotransmitter werden in der Zelle synthetisiert und in Vesikeln gespeichert. Ein ankommendes Aktionspotential aktiviert Kalziumkanäle, die einen Einstrom von Kalzium-Ionen ermöglichen. Die erhöhte Kalzium-Konzentration löst die Wanderung der Vesikel an die präsynaptische Membran und die Ausschüttung des Transmitters aus (Exocytose). Diese Neurotransmitter bewirken, dass es in dem über die Synapse verbundenen Neuron ebenfalls zu einer elektrischen Erregung kommt. Die Synapse dient damit der chemischen Übertragung der fortgeleiteten elektrischen Aktivität von einer Nervenzelle auf die nächste. An einer Synapse kann die Erregung nur in eine Richtung übertragen werden, was eine Art Ventilwirkung erzeugt.
Die Wirkung eines Neurotransmitters (erregend oder hemmend) an der postsynaptischen Zelle hängt von den Eigenschaften des Rezeptors ab. Rezeptoren bilden mit dem Überträgerstoff einen funktionalen Komplex. Agonisten wirken stimulierend, Antagonisten hemmend auf einen Rezeptor. Rezeptoren besitzen eine bestimmte Selektivität und Affinität. Substanzen mit hoher Affinität zu einem bestimmten Rezeptor werden als Liganden bezeichnet.
An den Dendriten und den Zelleibern der meisten Nervenzellen findet sich ein Gemisch aus inhibitorischen (hemmenden) und excitatorischen (erregenden) Synapsen. Der jeweilige Erregungszustand solcher Nervenzellen stellt demnach eine Integration der aus unterschiedlichen Richtungen eingetroffenen Informationen dar.
Rezeptoren werden in ionotrope und metabotrope Rezeptoren unterschieden. Ionotrope Rezeptoren können nach der Bindung eines spezifischen Transmitters direkt ein elektrisches Potential aufbauen, da sie strukturell zugleich einem Ionenkanal entsprechen. Metabotrope Rezeptoren können nur indirekt ein Potential aufbauen, was über eine "second messenger"-Kaskade funktioniert.
Bei einer elektrischen Erregung einer Nervenzelle kommt es zu einer Öffnung der unterschiedlichen Ionenkanäle in einem genau festgelegten zeitlichen Ablauf, beginnend mit Natriumkanälen, gefolgt von Kaliumkanälen. Die in der Ausgangssituation bestehenden Konzentrationsunterschiede der verschiedenen Ionenarten zwischen Zellinnerem und Extrazellularraum führen dabei zu raschen Ionenverschiebungen entsprechend den Konzentrationsgefällen. Natrium fließt nach innen, Kalium nach außen.
Im Ruhezustand ist die postsynaptische Nervenzelle negativ geladen (Ruhepotential). Wird die Synapse erregt, werden Neurotransmitter über den synaptischen Spalt zur postsynaptischen Nervenzelle geschickt. Dadurch wird deren Membran kurzzeitig durchlässig für positive Natrium-Ionen, die dann schnell in die Nervenzelle einströmen. Es entsteht ein Aktionspotential, die Erregung wird nun in der Zielnervenzellen wieder auf elektrisch fortgeleitet.
Ob ein Transmitter die postsynaptische Membran depolarisiert oder hyperpolarisiert hängt vom Rezeptortyp ab. Je nach Ionenkanal, mit dem der Rezeptor gekoppelt ist, öffnet der Transmitter Natriumkanäle (Depolarisierung, excitatorische Wirkung) oder Kalium- bzw. Chloridkanäle (Hyperpolarisierung, inhibitorische Wirkung).
Metabotrope Rezeptoren wirken über die Zwischenschaltung einer "second messenger"-Kaskade, die z. B. G-Proteine, Adenylatzyklase, cAMP und cAMP-abhängige Kinasen umfasst. Im ZNS wirken viele Transmitter wie Dopamin und Noradrenalin indirekt, indem sie die Konzentration eines Second messenger erhöhen oder senken, der dann seinerseits die elektrischen oder biochemischen Wirkungen auslöst. Dieser Second messenger ist in vielen Fällen das zyklische Adenosinmonophosphat (cyclo-AMP).
Die Konzentration von cAMP kann von Neurotransmittern z.B. von Dopamin, Serotonin, Muscarin; Acetylcholin und Noradrenalin verändert werden kann, da deren Rezeptoren in der postsynaptischen Membran an das Enzym Adenylatcyclase gekoppelt sind. cAMP führt zur erhöhten Aktivierung von Proteinkinase A (PKA) und des Transkriptionsfaktors CREB (cAMPresponse-element-binding protein). Transkriptionsfaktoren binden dann an wichtige regulatorische Einheiten von Genen, und beeinflussen wiederum deren Expression in bestimmten Hirnregionen. Second messenger regulieren also auch die Genexpression und verändern damit dauerhaft die Nutzung der Erbsubstanzen der Zellen.
Die Aktivierung von Synapsen führt zur Freisetzung kleiner Mengen des Gases NO (Stickstoffmonoxid). NO ist vermutlich an akuten und chronischen entzündlichen und neurodegenerativen Prozessen beteiligt.
Muskarinische Acetylcholinrezeptoren
Muskarinische Acetylcholinrezeptoren (mAChR) sind membranständige Rezeptoren, die im parasympathischen Nervensystem vorkommen und als Substrat den Neurotransmitter Acetylcholin (ACh) binden, aber auch von Muskarin aktiviert werden können.
Der Reaktionsweg bei Aktivierung der muskarinen ACh-Rezeptoren (M1, M3, M5) ist komplex und läuft über das Phosphoinositol-System (über PIP). Über ein G-Protein (Gq) wird im ersten Schritt die membranständige Phospholipase C (PLC) aktiviert. Die PLC spaltet von diesem Phospholipid das Inositoltriphosphat (IP3) ab, das ins Cytoplasma diffundiert. An das membranständige DAG kann sich die Proteinkinase C anlagern.
Der Reaktionsweg des M2- und M4-Rezeptors ist von den anderen verschieden. Über ein Gi-Protein (inhibitorisches) wird ein rezeptorgesteuerter Kaliumkanal aktiviert (Strom iKach). Hierdurch vergrößert sich die Kaliumleitfähigkeit.
Der molekulare Aufbau des muskarinergen ACh-Rezeptors (mAChR) ist von dem des nicotinergen gänzlich verschieden. Er besteht aus einer zusammenhängenden Kette von etwa 400-500 Aminosäuren, die die Zellmembran mit 7 Transmembrandomänen (TMs) durchspannt (Heptahelikaler Rezeptor). Das aminoterminale Ende (N-Terminus) liegt außerhalb der Zelle (extrazellulär), das Carboxy-terminale Ende (C-Terminus) intrazellulär. Auf der cytoplasmatischen Seite ist der Rezeptor an ein GTP-bindendes Protein (G-Protein) gekoppelt, das verantwortlich für die weitere Signaltransduktion ist. Man ordnet ihn daher in die Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren ein.
M1 ist der neuronale Typ im Gehirn, M3 ist der mAChR der glatten Muskulatur der Gefäße und der Drüsen (M4 und M5 sind noch nicht endgültig charakterisiert, man weiß um ihr Vorkommen im Gehirn). Die Rezeptoren unterscheiden sich in ihrer Pharmakokinetik.
Im Gehirn nimmt das Acetylcholin über den M1-Rezeptor Einfluss auf kognitive Fähigkeiten wie Lernen und Aufmerksamkeit. Gemeinsam mit dem nicotinergen Acetylcholinrezeptor wird der M1 für die halluzinogene Wirkung einiger Drogen verantwortlich gemacht. Die Betelnuss (aus Areca catechu) wird von vielen Menschen v. a. in Indien gekaut. Das darin enthaltene Parasympathikomimetikum Arecolin gelangt über die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn und übt dort die euphorisierende und halluzinogene Wirkung aus. Ebenfalls - wenngleich über einen entgegengesetzten Effekt - werden Stechapfel (Datura stramonii), Tollkirsche (Atropa belladonna) und Bilsenkraut (Hyoscyamus niger) des Hyoscyamins und Scopolamins wegen mißbräuchlich genutzt.
Über die Basalganglien hat Acetylcholin Einfluss auf die Parkinson-Erkrankung. Hier ist es verantwortlich für die Positivsymptome (Ruhetremor, Muskelrigidität), dies jedoch nur, weil ein Dopaminmangel vorliegt, der zu einem relativen Acetylcholinüberschuss führt. Die Medikamente Benzatropin und Biperidin werden den Erkrankten gegeben, um M1-Rezeptoren im Striatum zu blockieren und somit das Leiden zu mindern.
Am Herzen ist er der Rezeptor (M2) des Nervus vagus und bewirkt über ein inhibitorisches G-Protein (Gi) eine Abnahme der Herzschlagfrequenz (negativ chronotrop) und eine Abnahme der Herzkraft (negativ inotrop). Hier wirken besonders das Muskarin (stimuliert den Rezeptor) und das Atropin bzw. Damit kann mehr Kalium aus der Zelle in den Extrazellularraum. Das parasympathische System ist in der Lage, das sympathische System direkt zu hemmen.
Die Gefäßerweiterung besteht aus zwei Komponenten: Einerseits geht sie vom Endothel aus, hier über den M3-Rezeptor und andererseits auf Grund einer nervalen Komponente. M2-Rezeptoren sitzen direkt auf sympathischen Fasern, welche vom Parasympathikus aktiviert werden können.
Das Sjögren-Syndrom ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem die Körperdrüsen angreift. Folge ist u.a. ein trockener Mund. Diesen Patienten kann mit Pilocarpin geholfen werden. Dieser Arzneistoff stimuliert besonders die M3-Rezeptoren. Aus diesem Grund wird er auch zur Diagnose der Mukoviszidose benutzt. Wegen durch die Krankheit bedingter mangelnder Na-Rückresorption und gleichzeitiger Stimulation der Schweißdrüsen zur Schweißproduktion, entsteht ein sehr natriumreicher Schweiß.
An den Genitalien bewirkt ACh über den M3-Rezeptor die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO). NO wirkt als Vasodilatator.
An den Bronchien wirkt Acetylcholin bronchospastisch, d.h. die Brochienmuskulatur (M3-Rezeptor) kontrahiert sich und verengt die Luftwege. Dies hat große Bedeutung beim Asthma bronchiale.
Die Akkommodation des Auges, sowie die Größe der Pupillenöffnung werden ebenfalls über den muskarinergen ACh-Rezeptor eingestellt. Der Augenarzt benutzt Atropin, um die Pupillen zu vergrößern und den Augenhintergrund besser betrachten zu können (Ophtalmoskopie). Den gleichen Hintergrund hat auch der Gebrauch von Hyoscyamin unter dem Namen Belladonna. In der Vergangenheit haben Frauen sich den Saft der Tollkirsche in die Augen geträufelt, um große Pupillen zu bekommen und damit einem Schönheitsideal zu entsprechen.
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