Mutierter Tumor im Hirnstamm: Aktuelle Forschung und Erkenntnisse

Einleitung

Hirntumoren, insbesondere solche im Hirnstamm, stellen eine besondere Herausforderung dar. Mutationen können das Verhalten dieser Tumoren erheblich beeinflussen und die Entwicklung wirksamer Therapien erschweren. Dieser Artikel beleuchtet die neuesten Erkenntnisse und Forschungsansätze im Bereich mutierter Hirnstammtumoren, insbesondere bei Kindern.

Spendenjubiläum für die Forschung an kindlichen Hirntumoren

An der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) feierte der Verein Menschen für Kinder e.V. ein Spendenjubiläum. Seit zehn Jahren unterstützt der Verein die Forschung zu Ursachen und Behandlungsmöglichkeiten kindlicher Hirntumoren mit über 60.000 Euro. Diese Mittel fließen in ein Forschungsprojekt, das sich mit neuen, zielgerichteten Therapieansätzen für H3K27M-mutierte diffuse Mittelliniengliome (DMG) beschäftigt.

Diffuse Mittelliniengliome (DMG) mit H3K27M-Mutation

DMG sind seltene, aber äußerst aggressive Hirntumoren, die vor allem im Kindesalter auftreten. Sie entstehen tief im Gehirn, oft im Hirnstamm, und beeinträchtigen lebenswichtige Funktionen wie Atmung und Bewegung. Eine operative Entfernung ist in der Regel nicht möglich, und auch Chemo- und Strahlentherapie zeigen bisher nur geringe Wirkung. Nahezu alle diese Tumoren tragen eine spezifische Genveränderung, die sogenannte H3K27M-Mutation.

Die H3K27M-Mutation

Die H3K27M-Mutation betrifft ein Protein, das reguliert, welche Gene in einer Zelle aktiv sind. Durch die Mutation geraten diese Steuerungsprozesse aus dem Gleichgewicht, was dazu führt, dass tumorfördernde Gene verstärkt aktiviert und tumorhemmende Gene abgeschaltet werden. Dies führt zu ungebremstem Wachstum und einer ausgeprägten Resistenz gegenüber herkömmlichen Therapien.

Forschungsansätze und Ziele

Das Forschungsprojekt der Pädiatrischen Neuroonkologie der UMG untersucht, wie die H3K27M-Mutation das Verhalten der Tumorzellen verändert und welche biologischen Prozesse für das Tumorwachstum besonders wichtig sind. Ziel ist es, die "Abhängigkeiten" der Tumorzellen zu identifizieren und sie therapeutisch nutzbar zu machen. Auf dieser Grundlage sollen neue Kombinationstherapien entwickelt werden, die gezielt an den Schwachstellen der Tumorzellen ansetzen und langfristig bessere Behandlungsmöglichkeiten eröffnen. "Unsere bisherigen Ergebnisse sind vielversprechend. Wir sehen Hinweise darauf, dass wir an einer zentralen molekularen Schwachstelle dieser Tumoren ansetzen können. Nun gilt es, neue Hemmstoffkombinationen weiter zu prüfen und ihr Potenzial für zukünftige Therapiestrategien verlässlich einzuordnen. Die erneute Unterstützung ermöglicht uns diese wichtigen nächsten Schritte", sagt Dr. rer. nat. Maria Wiese.

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Hirntumoren bei Kindern: Eine Übersicht

In Deutschland erkranken jährlich rund 500 Kinder und Jugendliche an einem Hirntumor. Nach Leukämien sind sie die zweithäufigste Krebsart im Kindesalter und die häufigste tumorbedingte Todesursache. Besonders ungünstig ist die Prognose bei diffusen Mittelliniengliomen.

Bedeutung molekularer Marker

Molekulare Marker ermöglichen heute eine genaue Charakterisierung einzelner Gliomtypen. Prognose und Therapieansprechen werden damit präziser vorhersagbar. Die Rolle der molekularen Diagnostik für die Einteilung der Hirntumoren ist weiter gestärkt. Unter Berücksichtigung von Klinik, Histologie und Molekulargenetik führen jetzt für jeden Tumortyp klar abgestufte Diagnosekriterien zu einer integrierten Tumordiagnose.

Integrierte Gliomdiagnosen

Die integrierte Diagnostik der diffusen Gliome vom adulten Typ und der beiden häufigsten diffusen Gliome vom pädiatrischen Typ, die durch Histon-H3-Alterationen charakterisiert sind, erfolgt schematisch. Im Regelfall erfolgt zusätzlich zum histologischen Nachweis eines diffusen Glioms die Bestimmung des IDH-Mutations-Status und der nukleären Expression von ATRX. Bei IDH-mutierten Gliomen mit erhaltener nukleärer ATRX-Expression muss der 1p/19q-Kodeletions-Status untersucht werden. IDH-mutierte Gliome mit Verlust der nukleären ATRX-Expression und/oder fehlendem Nachweis einer 1p/19q-Kodeletion werden bei Nachweis einer homozygoten CDKN2A/B-Deletion und/oder pathologischen Gefäßproliferaten und/oder Nekrosen in den ZNS-WHO-Grad 4 eingestuft.

Bei diffusen Gliomen ohne IDH-Mutation und ohne nukleären ATRX-Verlust sprechen pathologische Gefäßproliferate und/oder Nekrosen und/oder mindestens eine der folgenden Veränderungen für die Klassifikation als Glioblastom, IDH-Wildtyp, ZNS-WHO-Grad 4: Mutation im TERT-Promotor (TERTp), EGFR-Amplifikation oder +7/−10-Kopienzahl-Veränderung. Bei hemisphärischen diffusen Gliomen ist der Nachweis einer Histon-H3-G34-Mutation diagnostisch für ein diffuses hemisphärisches Gliom, H3-G34-mutiert, ZNS-WHO-Grad 4. Diese Tumoren zeigen häufig auch einen Verlust der nukleären ATRX-Expression. Der Verlust der nukleären Expression von H3 K27me3 in einem IDH-Wildtyp-diffusen Gliom, das in mittelliniennahen Strukturen wie Thalamus, Brücke, Hirnstamm und Rückenmark lokalisiert ist, spricht für ein diffuses Mittelliniengliom mit H3-K27-Alteration, ZNS-WHO-Grad 4. Am häufigsten haben diese Tumoren zusätzlich eine H3-K27M-Mutation, seltener eine EGFR-Mutation oder eine EZHIP-Überexpression.

Die WHO-Klassifikation 2021: Neue Perspektiven

Die WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) wurde im Jahr 2016 überarbeitet und basiert nun auf der Integration von histologischen Befunden und molekularen Biomarkern. Diese integrierte, d. h. histomolekulare Klassifikation ermöglicht eine präzisere Unterscheidung zwischen verschiedenen Gliomtypen. Die WHO-Klassifikation 2021 trägt der Tatsache Rechnung, dass es fundamentale Unterschiede zwischen den häufigen diffusen Gliomen im Erwachsenenalter und den histologisch ähnlichen, aber deutlich selteneren diffusen Gliomen im Kindesalter hinsichtlich Tumorbiologie und klinischem Verhalten gibt. Daher werden jetzt diffuse Gliome des Erwachsenenalters („adult-type diffuse gliomas“) von niedrig- oder hochgradigen diffusen Gliomen des Kindesalters („pediatric-type diffuse gliomas“) unterschieden.

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Wichtige Tumortypen nach WHO-Klassifikation 2021

Unter den diffusen Gliomen vom adulten Typ gibt es nur noch drei wesentliche Tumortypen:

• Astrozytom, IDH-mutiert
• Oligodendrogliom, IDH-mutiert und 1p/19q-kodeletiert
• Glioblastom, IDH-Wildtyp

Deutlich komplexer ist die Unterteilung der pädiatrischen diffusen Gliome. Da diese nicht ausschließlich bei Kindern, sondern durchaus auch bei zumeist noch jüngeren Erwachsenen auftreten können, ist gerade in der letztgenannten Altersgruppe eine differenzialdiagnostische Abgrenzung sehr wichtig. Insbesondere bei histologisch niedriggradigen Tumoren ohne IDH-Mutation ist es essenziell, durch entsprechende molekulare Diagnostik aggressive Gliome mit molekularen Merkmalen eines Glioblastoms von klinisch indolenten niedriggradigen diffusen Gliomen vom pädiatrischen Typ abzugrenzen. Auch innerhalb der hochgradigen diffusen Gliome gilt es, das klassische Glioblastom, IDH-Wildtyp gegenüber den hochgradigen diffusen Gliomen vom pädiatrischen Typ, wie z. B. dem diffusen hemisphärischen Gliom mit Histon-H3-G34-Mutation oder dem diffusen Mittelliniengliom mit H3-K27-Alteration, zu differenzieren.

Gradierung von Gliomen

Zur Angleichung an die histologische Gradierung der Tumoren in anderen Organsystemen wurde in der WHO-Klassifikation der Tumoren des ZNS 2021 die traditionelle Verwendung von römischen Zahlen (WHO-Grade I bis IV) zugunsten von arabischen Zahlen verlassen (ZNS-WHO-Grad 1 bis 4). Um die Besonderheit der ZNS-Tumor-Gradierung nicht nur als Merkmal histologischer Anaplasie, sondern auch als Indikator des natürlichen Krankheitsverlaufs herauszustellen, wird die Anwendung von „ZNS-WHO-Grad“ statt „WHO-Grad“ empfohlen. Zugleich wurde das Prinzip ausgeweitet, innerhalb eines bestimmten Tumortyps zu gradieren.

NOS- und NEC-Diagnosen

Der Zusatz „NOS“ („not otherwise specified“) wird der Empfehlung des cIMPACT-NOW-Konsortiums folgend in der WHO-Klassifikation 2021 solchen Diagnosen zugeordnet, bei denen die für eine integrierte histomolekulare Klassifikation erforderlichen molekularpathologischen Analysen gar nicht, nur unvollständig oder ohne definitives Ergebnis durchgeführt werden konnten. Das kann u. a. der Fall sein, wenn nicht genügend Gewebe zur molekularen Abklärung vorhanden ist, die benötigten molekularpathologischen Testverfahren nicht verfügbar sind oder z. B. aufgrund qualitativ unzureichender (degradierter) DNA kein aussagekräftiges Ergebnis erzielt werden konnte. Der Zusatz „NOS“ zeigt in solchen Fällen an, dass es sich nicht um eine vollständige, d. h. integrierte Diagnose nach WHO-Kriterien handelt, sondern lediglich eine histologische Einordnung erfolgte.

Der Zusatz „NEC“ („not elsewhere classified“) zur Diagnose wird verwendet, wenn alle erforderlichen molekularen Tests erfolgreich durchgeführt wurden, aber trotzdem keine eindeutige Zuordnung zu einem der in der WHO-Klassifikation etablierten Tumortypen möglich ist.

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DNA-Methylierungsanalyse

Die mikroarraybasierte DNA-Methylierungsanalyse wird zunehmend als Instrument zur Verbesserung der Klassifikation von Hirntumoren und zur Unterstützung der Differenzialdiagnose bei Tumoren verwendet, bei denen die Diagnose allein aufgrund der Histologie schwierig ist. Aufgrund der zunehmenden diagnostischen Bedeutung der DNA-Methylierungs-basierten Hirntumordiagnostik wurde dieses histologieunabhängige Diagnoseverfahren in der WHO-Klassifikation 2021 erstmalig berücksichtigt. Zusätzlich wurden zahlreiche neue molekulare Biomarker eingeführt, die für die Diagnosestellung bei bestimmten Hirntumoren entweder obligat sind oder diese zumindest wesentlich untermauern können.

Astrozytom, IDH-mutiert

Entsprechend den Empfehlungen von cIMPACT-NOW wurden die Bezeichnung der IDH-mutierten Astrozytome und deren Gradierung aktualisiert. Statt der bisherigen Unterteilung in drei unterschiedliche Tumorentitäten („diffuses Astrozytom“, „anaplastisches Astrozytom“, „Glioblastom“) werden diese Tumoren als ein einziger Tumortyp mit der Bezeichnung „Astrozytom, IDH-mutiert“ zusammengefasst. Das spiegelt einerseits die gemeinsame Biologie dieser Tumoren wider und macht in der Namensgebung klar, dass sich diese Tumoren pathogenetisch und klinisch vom „Glioblastom, IDH-Wildtyp“ klar abgrenzen, auch wenn die Histologie bei ZNS-WHO-Grad-4-Tumoren ähnlich ist.

Oligodendrogliom, IDH-mutiert und 1p/19q-kodeletiert

Diagnostisch essenziell ist für diese Tumoren der gemeinsame Nachweis einer IDH-Mutation und eines kombinierten vollständigen Verlusts der Chromosomenarme 1p und 19q. Auch diese Tumoren wurden unabhängig vom Malignitätsgrad in einem Tumortyp zusammengefasst.

Glioblastom, IDH-Wildtyp

Das Glioblastom, IDH-Wildtyp ist in der WHO-Klassifikation 2021 der einzige verbliebene Tumortyp ohne IDH-Mutation unter den diffusen Gliomen vom adulten Typ. Daher reicht der Nachweis einer oder mehrerer dieser molekularen Alterationen aus, um ein diffuses astrozytäres Gliom ohne IDH- oder H3-Mutation in den ZNS-WHO-Grad 4 einzuordnen, auch wenn glioblastomtypische histologische Merkmale, d. h. mikrovaskuläre Proliferate und Nekrosen fehlen.

MGMT-Promotor-Methylierung

Die Methylierung des O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase(MGMT)-Promotors bleibt der einzige molekulare Biomarker, der mit dem Ansprechen auf eine alkylierende Chemotherapie bei Patienten mit einem Glioblastom, IDH-Wildtyp assoziiert ist. Der MGMT-Promotor-Status ist kein diagnostischer Marker, und seine klinische Bedeutung bezüglich der Prädiktion von Chemosensitivität ist im Wesentlichen auf IDH-Wildtyp-Glioblastome beschränkt.

Das Glioblastom: Ein aggressiver Hirntumor

Das Glioblastom ist der häufigste aggressive primäre Hirntumor bei Erwachsenen. Das Erkrankungsalter liegt meist zwischen 55 und 65 Jahren, Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Das aggressive Wachstum dieses Tumors führt zur Einstufung als WHO-Grad IV, dem höchsten Malignitätsgrad in der WHO-Klassifikation für Gliome. Das Glioblastom zählt zur Gruppe der Astrozytome und damit zu den Gliomen.

Formen des Glioblastoms

• Primäres Glioblastom (IDH-Wildtyp): Diese Form tritt bei etwa 90% der Patient:innen auf, entwickelt sich ohne Vorläufer und wächst sehr aggressiv.
• Sekundäres Glioblastom: Heute wird diese Form als Astrozytom, IDH-mutiert, WHO-Grad 4 bezeichnet. Es entsteht meist aus einem niedriggradigen Astrozytom, betrifft eher jüngere Menschen und hat eine etwas günstigere Prognose.

Ursachen und Risikofaktoren

Die Ursachen oder Risikofaktoren für die Entstehung dieser Hirntumoren sind nicht ausreichend erforscht. Zu den Risikofaktoren für ein Gliblastom gehören:

• Alter: Mit zunehmendem Alter steigt das Risiko, an einem Hirntumor zu erkranken
• Strahlenexposition: Menschen, die ionisierender Strahlung ausgesetzt waren, haben ein erhöhtes Risiko für einen Hirntumor.

Symptome

Je nachdem an welcher Stelle sich der Tumor im Gehirn befindet, können Glioblastome durch unterschiedliche neurologische Beschwerden auffällig werden. Die Symptome können im weiteren Verlauf variieren. Da diese Hirntumoren schnell wachsen, verursacht der Druck auf das Gehirn meist die ersten Symptome. Je nachdem, wo sich der Tumor befindet, können bei Glioblastom-Patient:innen folgende Beschwerden auftreten:

• Kopfschmerzen
• epileptische Anfälle
• Lähmungen
• Übelkeit und Erbrechen
• Gedächtnisstörungen
• Gefühlsstörungen
• Sehstörungen
• Sprachstörungen
• Veränderungen der Persönlichkeit

Diagnose

Die Diagnosestellung des Gehirntumors erfolgt zunächst durch eine gründliche Befragung nach ersten Anzeichen und Symptomen, wie beispielsweise Kopfschmerzen, durch die behandelnde Ärztin oder den behandelnden Arzt. Durch bildegebende Verfahren wird die Lage und Größe des Hirntumors bestimmt. Zu den Tests und Verfahren, die zur Diagnose eines Glioblastoms eingesetzt werden, gehören:

• Neurologische Untersuchung: Sehvermögen, Gehör, Gleichgewicht, Koordination und Reflexe der Patient:innen werden überprüft
• Bildgebende Verfahren: Magnetresonanztomographie (MRT), Computertomographie (CT) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET)
• Biopsie: Die Entnahme einer Gewebeprobe erfolgt in der Regel vor der Operation oder während der Resektion eines Glioblastoms. Die Probe des verdächtigen Gewebes wird im Labor mikroskopisch und molekularpathologisch untersucht, um die Art der Zellen, den WHO-Grad sowie wichtige genetische Marker (z. B. IDH-Status, MGMT-Promotor-Methylierung) zu bestimmen.

Behandlung

Die Behandlung eines Glioblastoms erfordert einen multidisziplinären Ansatz. Die derzeitige Standardtherapie umfasst eine maximal sichere chirurgische Entfernung des Tumors, gefolgt von einer kombinierten Therapie nach dem Stupp-Schema, bestehend aus Bestrahlung und einer begleitenden Chemotherapie mit einem oralen alkylierenden Zytostatikum (Temozolomid). Der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus beeinflusst dabei die Wirksamkeit der Chemotherapie.

Diese Behandlungsmethoden stehen beim Glioblastom zur Verfügung:

• Operation: Die wichtigste Methode in der Therapie von Glioblastomen ist die Operation.
• Strahlentherapie: Sobald die Operationswunde verheilt ist, folgt die Strahlentherapie.
• Chemotherapie: Patient:innen erhalten während der Bestrahlung Temozolomid, gefolgt von sechs Erhaltungszyklen.
• Tumor Treating Fields (TTF): TTF sind elektrische Felder, die die Zellteilung der Tumorzellen stören.
• Therapie des Rezidivs: Beim Wiederauftreten des Glioblastoms kommen weitere Chemotherapien, erneute Resektion oder Studienprotokolle infrage.
• Palliativmedizin und supportive Therapie: Hierbei geht es um die Linderung von Beschwerden wie Schmerzen, neurologischen Ausfällen oder Hirndrucksymptomen.

Prognose

Die Inzidenz von Glioblastomen liegt bei ca. 3-5 pro 100.000 pro Jahr. Mit einem Anteil von etwa 16% an allen primären Hirntumoren ist es die häufigste bösartige Hirntumorform bei Erwachsenen. In der überwiegenden Mehrheit der Fälle sind Glioblastome durch eine Therapie nicht heilbar. Auch niedriggradige Gliome wie IDH-mutierte Astrozytome entwickeln sich häufig zu hochgradigen Gliomen und führen langfristig fast immer zum Tod der Betroffenen, da sich der Tumorprozess meist diffus ausbreitet und nicht vollständig entfernt werden kann.

IDH-mutiertes Astrozytom

Das IDH-mutierte Astrozytom ist ein hirneigener Tumor, der aus Astrozyten hervorgeht, einer Unterart der Gliazellen im Gehirn. Gliazellen umhüllen, stützen und versorgen die Nervenzellen (Neuronen) in Gehirn und Rückenmark. Der Zusatz „IDH-mutiert“ bedeutet, dass das Isocitrat-Dehydrogenase-Gen verändert ist. IDH-mutierte Astrozytome werden von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) anhand mikroskopischer und molekularer Eigenschaften in unterschiedliche Grade eingeteilt. Unterschieden wird zwischen den WHO-Graden 2, 3 und 4 (ein Astrozytom, IDH-mutiert WHO-Grad 1 gibt es nicht).

Gliome: Eine Übersicht

Gliome sind die am häufigsten auftretenden primären Hirntumore. Primär bedeutet, dass sie von der Gehirnsubstanz ausgehen. Gliome treten vor allem im Hirn auf, können aber auch entlang des Rückenmarks oder des Sehnervs entstehen. Gliome sind nach der neuesten Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von Tumoren des zentralen Nervensystems (2021) in die Gruppe der Gliome, glioneurale Tumore und neuronale Tumore einzuordnen. Gliome werden in die Grade 1, 2, 3 und 4 (arabische Ziffern) unterteilt. Die Tumore werden mithilfe von molekularen Biomarkern eingestuft. Darüber hinaus gibt es die zwei Suffixe „NOS“ (Not otherwise specified) und „NEC“ (Not elsewhere classified). Dabei gibt NOS an, dass die (molekular) diagnostischen Informationen nicht vorliegen oder nicht untersucht wurden. Man unterscheidet weiterhin diffuse Gliome des Erwachsenenalters von diffusen Gliomen des Kindesalters. Eine solche Unterteilung ist trotz einer histologischen Ähnlichkeit wichtig, da die beiden Gruppen in Bezug auf Tumorbiologie und klinischem Verhalten verschieden sind. In seltenen Fällen treten Gliome des Kindesalters aber auch im Erwachsenenalter (besonders bei jungen Erwachsenen) auf.

Symptome von Gliomen

PatientInnen, die mit einem Gliom vorstellig werden, klagen meist über Symptome des obstruktiven Hydrocephalus. Das bedeutet, dass die Zirkulation des Nerven- oder Hirnwassers (Liquor) gestört ist. PatientInnen leiden dann an Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. Je nach Lage des Tumors kann dieser auch auf andere Bereiche einwirken.

Behandlung und Prognose von Gliomen

Eine pauschale Aussage zur Heilungschance von Gliomen kann nicht getätigt werden. Die Gliom-Lebenserwartung ist abhängig von der Lokalisation sowie der Beschaffenheit des Hirntumors. Wird zum Beispiel als Zufallsbefund ein niedriggradiges Gliom entdeckt - etwa ein Gliom Grad 1 - kann man den Tumor in einzelnen Fällen zunächst nur in der Bildgebung und klinisch kontrollieren. Ebenso kann eine alleinige Operation mit kompletter Entfernung des Tumors ausreichen. Bei den WHO Grad 4 Tumoren - etwa einem Gliom Grad 3 oder einem Astrozytom Grad 4 - ist die Prognose deutlich schlechter. Es bedarf somit immer einer individuellen Einschätzung.

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