Gliome sind Hirntumore, die aus Glia- oder Vorläuferzellen im zentralen Nervensystem entstehen. Sie gehören zu den häufigsten primären Hirntumoren und weisen eine große Vielfalt an Subtypen auf, die sich in ihrem Wachstumsverhalten, ihrer Aggressivität und ihrer Prognose erheblich unterscheiden. Die Definition eines mutierten Hirntumors, insbesondere im Kontext von Gliomen, bezieht sich auf das Vorhandensein spezifischer genetischer Veränderungen innerhalb der Tumorzellen. Diese Mutationen können eine entscheidende Rolle bei der Entstehung, dem Fortschreiten und dem Ansprechen des Tumors auf Therapien spielen.
Gliome: Ursprung und Klassifikation
Gliome sind Tumore des zentralen Nervensystems (ZNS), die von den Gliazellen ausgehen, den Stützzellen, die die Nervenzellen umgeben und stützen. Sie machen etwa 60 % aller primären Hirn- und Rückenmarktumoren aus. Entsprechend den verschiedenen glialen Zelltypen im zentralen Nervensystem lassen sich mehrere Untergruppen von Gliomen unterscheiden:
- Astrozytome: Mit über 60 % die häufigsten Gliome; zu dieser Krebsform zählt das Glioblastom, der am häufigsten diagnostizierte und bösartigste primäre Gehirntumortyp.
- Oligodendrogliome: 10 % aller Gliome, oft Fehlen des kurzen Arms von Chromosom 1 und des langen Arms von Chromosom 19
- Ependymome: 5 bis 10 % aller Gliome
- Mischgliome (Oligoastrozytome): 5 bis 10 % aller Gliome
Die verschiedenen Gliom-Typen unterscheiden sich im Hinblick auf ihr Wachstumsverhalten, das Ansprechen auf Behandlung und die Prognose erheblich.
Mutationen als Schlüssel zur Pathogenese und Prognose
Die Pathogenese und Prognose von Gliomen sind eng mit dem Vorhandensein von Mutationen in bestimmten Genen verbunden. Eine wichtige Rolle spielen dabei Mutationen im Stoffwechselenzym Isocitrat-Dehydrogenase (IDH). Sowohl das Astrozytom als auch das Oligodendrogliom sind häufig IDH-mutiert.
IDH-Mutationen: Auswirkungen auf den Zellstoffwechsel
Mutationen in den Enzymen IDH1 und IDH2 können zu einer verminderten Umwandlung von Isocitrat in α-Ketoglutarat führen. Stattdessen wird das als Onkometabolit geltende 2-Hydroxyglutarat gebildet. Dieser veränderte Stoffwechsel kann die Entstehung und das Wachstum von Gliomen fördern.
Lesen Sie auch: Mutierter Hirnstammtumor: Ein Überblick
Bedeutung molekularer Marker für Diagnose und Therapie
Es wurden einige Biomarker identifiziert, die bei Prognose und klinischer Therapieentscheidung hilfreich sein können:
- Mutationen im Gen für die Isocitratdehydrogenase (IDH): Das Vorhandensein von IDH-Mutationen bei GBM ist mit einem längeren Überleben verbunden.
- 1p/19q-Kodeletion bei anaplastischen oligodendroglialen Tumoren: Wenn diese Tumorzellen einen Verlust an genetischem Material sowohl von Chromosom 1p als auch von Chromosom 19q aufweisen, ist die Prognose besser als bei Patienten, deren Tumor diese Abnormalität nicht aufweist. Und es scheint, dass das Ansprechen auf Chemotherapie und Strahlentherapie wahrscheinlicher ist.
- MGMT-Promoter-Methylierung bei GBM bei älteren Patienten, ab 65-70 Jahre: Patienten mit MGMT-methylierten Gliomen überleben wahrscheinlich länger als Patienten, deren Tumorzellen nicht methyliert sind. Die Kenntnis des Methylierungsstatus des Tumors kann die Wahl zwischen Chemotherapie und Strahlentherapie bestimmen. MGMT ist an der Reparatur von DNA beteiligt. Wenn es fehlt, können sich Tumorzellen nicht selbst reparieren, nachdem sie DNA-schädigenden Wirkstoffen wie Temozolomid ausgesetzt wurden.
- Das Vorhandensein einer TERT-Mutation ist mit einer aggressiven Erkrankung verbunden und legt die Notwendigkeit einer genauen Überwachung und möglicherweise einer zusätzlichen Chemotherapie nach der chirurgischen Entfernung des Tumors nahe.
Hochmaligne Gliome: Eine besondere Herausforderung
Hochgradig maligne Gliome (auch hochmaligne Gliome genannt) sind Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS), die durch schnelles und aggressives Wachstum gekennzeichnet sind. Sie zerstören das gesunde Hirngewebe und führen unbehandelt innerhalb von wenigen Monaten zum Tod. Hochmaligne Gliome machen etwa 15 bis 20 % der ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendlichen aus.
Entstehung und Risikofaktoren
Hochmaligne Gliome entstehen durch bösartige Veränderung (Entartung) von Zellen des Nervenstützgewebes, den Gliazellen. Kinder und Jugendliche mit bestimmten angeborenen Fehlbildungskrankheiten (zum Beispiel einem Li-Fraumeni-Syndrom oder Turcot-Syndrom) haben ein erhöhtes Risiko, an einem hochmalignen Gliom zu erkranken. Auch eine Bestrahlungsbehandlung des Schädels im Kindesalter oder eine Chemotherapie können die Entstehung eines hochgradigen Glioms begünstigen.
Symptome und Diagnose
Die Symptome bei hochmalignen Gliomen richten sich nach dem Alter des Patienten, der Lage des Tumors im Zentralnervensystem und seiner Ausbreitung. Unspezifische Allgemeinsymptome sind Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, die durch den erhöhten Druck im Schädelinneren verursacht werden. Lokale Symptome können Gleichgewichts- und Gangstörungen (bei Tumoren im Kleinhirn), Krampfanfälle (bei Tumoren im Großhirn) oder Lähmungen (bei Tumoren im Rückenmark) sein.
Zur Diagnosestellung werden bildgebende Verfahren wie Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) eingesetzt. Eine Gewebeprobe (Biopsie) ist erforderlich, um die Diagnose endgültig zu sichern.
Lesen Sie auch: Hirntumorbedingter Schlaganfall
Therapieansätze
Die Therapie der Wahl bei hochmalignen Gliomen besteht in der Kombination von Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie. Ziel ist es, den Tumor möglichst radikal zu entfernen, das Wachstum verbliebener Tumorzellen zu verhindern und die Lebensqualität des Patienten zu verbessern.
- Operation: Die Operation hat die größte Bedeutung, da das Ausmaß der Tumorentfernung den Krankheitsverlauf am stärksten beeinflusst.
- Strahlentherapie: Die Strahlentherapie wird in der Regel nach der Operation durchgeführt, um verbliebene Tumorzellen abzutöten.
- Chemotherapie: Die Chemotherapie kann die Behandlungsergebnisse verbessern, verhindert aber bisher nicht sicher, dass der Tumor erneut wächst.
Aktuelle Entwicklungen und Forschung
Die Forschung im Bereich der Gliome konzentriert sich auf die Entwicklung neuer, zielgerichteter Therapien, die auf die spezifischen molekularen Veränderungen in den Tumorzellen abzielen. Ein vielversprechender Ansatz ist die Entwicklung von Hemmstoffen der mutierten Enzyme IDH1 und IDH2, die den veränderten Stoffwechsel in den Tumorzellen beeinflussen sollen.
Vorasidenib: Ein neuer IDH-Inhibitor mit Fast-Track-Status
Der Arzneistoff Vorasidenib hemmt sowohl IDH1 als auch IDH2 und weist im Vergleich zu Ivosidenib eine bessere ZNS-Gängigkeit auf. Er wird als Medikament bei IDH-mutierten Gliomen in der Entwicklung vorangetrieben und hat von der US-Zulassungsbehörde den Fast-Track-Status erhalten. Ergebnisse der Phase-III-Studie »Indigo« deuten auf eine Wirksamkeit bei Patienten mit residualem oder rezidivierendem Oligodendrogliom oder Astrozytom Grad 2 mit einer IDH1- oder IDH2-Mutation hin.
Spendenjubiläum für Forschung an kindlichen Hirntumoren
Der Verein Menschen für Kinder e.V. unterstützt seit zehn Jahren die Forschung an kindlichen Hirntumoren an der Universitätsmedizin Göttingen (UMG). Die Mittel unterstützen ein Forschungsprojekt, das neue, zielgerichtete Therapieansätze für H3K27M-mutierte diffuse Mittelliniengliome (DMG) entwickelt, eine seltene, aber äußerst aggressive Form kindlicher Hirntumoren.
Integration von Histologie und molekularen Biomarkern
Mit der Überarbeitung der von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) herausgegebenen Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) im Jahr 2016 wurde erstmalig ein neues Konzept in die Diagnostik dieser Tumoren eingeführt, das auf der Integration von histologischen Befunden und molekularen Biomarkern basiert.
Lesen Sie auch: Informationen für Patienten und Angehörige
Stufenadaptierte Therapie
Im Folgenden werden je nach Untergruppe, Stadium und Biomarker die verschiedenen Therapieoptionen dargestellt, die nach erfolgter adäquater chirurgischer Resektion sowie histologischer und molekularpathologischer Untersuchung des Tumorgewebes eingesetzt werden können:
- Pilozytische Astrozytome (WHO-Grad 1): Häufigste Gliome des WHO-Grads 1. Wachsen umschrieben und zeigen molekulare Veränderungen im MAPK-Signalweg, die diagnostische und therapeutische Relevanz haben. Primärtherapie: Vollständige Resektion, die oft zu einer Heilung führt. Eine Strahlentherapie ist indiziert bei Fortschreiten der Erkrankung, Inoperabilität oder Teilresektion und sollte mittels Hochpräzisionsstrahlentherapie mit kleinen Sicherheitssäumen durchgeführt werden.
- Oligodendrogliom (IDH-mutiert und 1p/19q-kodeletiert):
- WHO-Grad 2: Beobachtung, Radiotherapie, davor/danach Chemotherapie nach PCV-Schema, Radiotherapie, danach Chemotherapie mit Temozolomid, Teilnahme an einer klinischen Studie
- WHO-Grad 3: Radiotherapie, davor/danach Chemotherapie nach PCV-Schema, Radiotherapie, danach Chemotherapie mit Temozolomid, Teilnahme an einer klinischen Studie
- Astrozytom (IDH-mutiert):
- WHO-Grad 2: Beobachtung, Radiotherapie, danach Chemotherapie nach PCV-Schema, Radiotherapie, danach Chemotherapie mit Temozolomid, Teilnahme an einer klinischen Studie
- WHO-Grad 3: Radiotherapie, danach Chemotherapie mit Temozolomid (bis zu zwölf Zyklen), Teilnahme an einer klinischen Studie
- WHO-Grad 4: Radiotherapie, danach Chemotherapie mit Temozolomid (bis zu zwölf Zyklen), Radiotherapie mit gleichzeitiger Chemotherapie mit Temozolomid, gefolgt von Temozolomid für bis zu sechs Zyklen. Teilnahme an einer klinischen Studie wird empfohlen, um neue Therapieansätze zu evaluieren.
- Glioblastom (IDH-Wildtyp, WHO-Grad 4): Bestrahlung und gleichzeitig Chemotherapie mit Temozolomid, danach Temozolomid für sechs Zyklen, Individuelle Anpassung der Therapie bei älteren Patienten, Teilnahme an einer klinischen Studie, Optionale Zusatztherapien: Tumortherapiefelder (TTF), Zusätzlich Lomustin bei jungen Patienten mit methyliertem MGMT-Promotor
Herausforderungen und Ausblick
TrotzFortschritten in der Diagnostik und Therapie von Gliomen bleiben viele Herausforderungen bestehen. Die Entwicklung neuer, wirksamerer Therapien, insbesondere für hochmaligne Gliome, ist von entscheidender Bedeutung. Die personalisierte Medizin, die auf die spezifischen molekularen Profile der Tumoren zugeschnitten ist, bietet einen vielversprechenden Ansatz für die Zukunft.
Gliome im Kindesalter
Die WHO-Klassifikation 2021 trägt der Tatsache Rechnung, dass es fundamentale Unterschiede zwischen den häufigen diffusen Gliomen im Erwachsenenalter und den histologisch ähnlichen, aber deutlich selteneren diffusen Gliomen im Kindesalter hinsichtlich Tumorbiologie und klinischem Verhalten gibt. Daher werden jetzt diffuse Gliome des Erwachsenenalters („adult-type diffuse gliomas“) von niedrig- oder hochgradigen diffusen Gliomen des Kindesalters („pediatric-type diffuse gliomas“) unterschieden. Deutlich komplexer ist die Unterteilung der pädiatrischen diffusen Gliome. Da diese nicht ausschließlich bei Kindern, sondern durchaus auch bei zumeist noch jüngeren Erwachsenen auftreten können, ist gerade in der letztgenannten Altersgruppe eine differenzialdiagnostische Abgrenzung sehr wichtig. Insbesondere bei histologisch niedriggradigen Tumoren ohne IDH-Mutation ist es essenziell, durch entsprechende molekulare Diagnostik aggressive Gliome mit molekularen Merkmalen eines Glioblastoms von klinisch indolenten niedriggradigen diffusen Gliomen vom pädiatrischen Typ abzugrenzen. Auch innerhalb der hochgradigen diffusen Gliome gilt es, das klassische Glioblastom, IDH-Wildtyp gegenüber den hochgradigen diffusen Gliomen vom pädiatrischen Typ, wie z. B. dem diffusen hemisphärischen Gliom mit Histon-H3-G34-Mutation oder dem diffusen Mittelliniengliom mit H3-K27-Alteration, zu differenzieren.