Die Myasthenia gravis (MG) ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die durch eine Störung der Signalübertragung zwischen Nerven und Muskeln gekennzeichnet ist. Die Erkrankung führt zu belastungsabhängiger Muskelschwäche, die im Verlauf des Tages schwanken kann. Moderne Therapien zielen darauf ab, selektiv an verschiedenen Stellen des Immunsystems anzugreifen. Neben traditionellen Kortikosteroiden und Immunsuppressiva etablieren sich zunehmend spezifischere Substanzen mit schnellem Wirkeintritt und gutem Nutzen-Risiko-Profil.
Grundlagen der Myasthenia gravis
Die Myasthenia gravis (MG) ist eine seltene Autoimmunerkrankung, bei der Autoantikörper, meist vom Typ IgG, gegen muskuläre Rezeptoren gebildet werden. Diese Antikörper stören die Signalübertragung zwischen Nerven und Muskeln, was zu Muskelschwäche und schneller Ermüdung führt, insbesondere bei Belastung. Die Erkrankung kann individuell sehr unterschiedlich verlaufen, wobei auch schwere Formen mit ausgeprägten Lähmungen, Schluck- und Atemstörungen möglich sind. Man unterscheidet zwischen der okulären Form, die sich auf die Augenmuskulatur beschränkt, und der generalisierten MG (gMG), bei der potenziell alle quergestreiften Muskeln im Körper betroffen sein können.
Die Ursache der MG liegt in einer Fehlfunktion des Immunsystems, die auf einer genetischen Veranlagung für Autoimmunerkrankungen basiert. Bei etwa 85 % der Myasthenie-Patienten ist ein Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor (AChR-AK) im Blut nachweisbar. Bei anderen Patienten ohne AChR-Antikörper beruht die myasthene Schwäche auf Autoantikörpern gegen andere postsynaptische Zielproteine, wie die muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK).
Aktuelle Behandlungsstrategien
Das Therapieziel bei MG ist die bestmögliche Krankheitskontrolle. Die Behandlung wird individuell auf den Patienten abgestimmt, unter Berücksichtigung des Antikörperstatus und der Krankheitsaktivität. Grundsätzlich wird sowohl eine symptomatische als auch eine immunmodulierende Therapie angeboten.
Symptomatische Therapie
Als Mittel der Wahl zur symptomatischen Therapie werden Acetylcholinesterase-Hemmer wie Pyridostigmin eingesetzt. Diese verbessern die neuromuskuläre Signalübertragung, indem sie den Abbau von Acetylcholin im synaptischen Spalt hemmen.
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Immuntherapie
Die Immuntherapie zielt darauf ab, die Autoimmunreaktion zu unterdrücken und die Bildung von Autoantikörpern zu reduzieren. Als verlaufsmodifizierende Therapie werden Glucocorticoide (z.B. Prednisolon) und Azathioprin als Monotherapie oder in Kombination angewendet. Glucocorticoide werden initial und bei Exazerbationen als Kurzzeittherapie eingesetzt, während Azathioprin für die Dauertherapie bestimmt ist.
Bei unzureichender Wirksamkeit oder Unverträglichkeiten der Standardtherapie stehen alternative Immuntherapien wie Ciclosporin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat und Tacrolimus zur Verfügung. Bei (hoch-)aktiver MG kann die verlaufsmodifizierende Therapie durch verschiedene Antikörper (z. B. Eculizumab, Rituximab) ergänzt werden.
Neue Therapieoptionen mit monoklonalen Antikörpern
In den letzten Jahren haben sich neue Therapieoptionen mit monoklonalen Antikörpern für die Behandlung der gMG etabliert. Diese Antikörper greifen gezielt in das Immunsystem ein und bieten neue Möglichkeiten zur Krankheitskontrolle.
Efgartigimod
Seit 2022 steht der humanisierte monoklonale Antikörper Efgartigimod zur Verfügung, ein Blocker des neonatalen Fc-Rezeptors (FcRn). FcRn spielt eine wichtige Rolle beim Transport und Recycling von IgG-Antikörpern, indem er deren Abbau verhindert. Efgartigimod blockiert die Bindung von IgG an FcRn, wodurch der Körper die IgG-Autoantikörper schneller abbauen kann.
Zilucoplan (ZILBRYSQ®)
Zilucoplan (ZILBRYSQ®) ist ein Peptid-Inhibitor für die subkutane, selbst vorzunehmende Injektionstherapie durch Patientinnen oder Patienten mit AChR-Antikörper-positiver gMG. Als C5-Inhibitor hemmt Zilucoplan die komplementvermittelte Schädigung der neuromuskulären Endplatte. In der placebokontrollierten Zulassungsstudie RAISE führten tägliche Zilucoplan-Injektionen in Woche 12 zu raschen, konsistenten, klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserungen. Die Wirkung setzte bereits in der ersten Woche ein und war lang anhaltend, wie eine offene Verlängerungsstudie zeigt. Zilucoplan ist ein weiterer C5-Komplement-Inhibitor, allerdings kein monoklonaler Antikörper, sondern ein makrozyklisches Peptid, welches einmal täglich subkutan selbst verabreicht wird. In der RAISE-Studie wurde Zilucoplan bei 174 Betroffenen an 75 Zentren in Europa, Japan und Nordamerika (18-74 Jahre, AChR-AK-positiv) untersucht. Die Teilnehmenden wiesen einen MG-ADL-Score von ≥6 sowie einen quantitativen Myasthenia-Gravis-Score ≥12 auf. Sie erhielten für 12 Wochen subkutan 1x täglich (als Selbstinjektion) entweder Zilucoplan 0,3 mg/kg (n=86) oder Placebo (n=88). Unter Zilucoplan sank der MG-ADL-Score um -4,39 versus -2,30 unter Placebo (Differenz signifikant, p=0,0004). Schwere TEAEs und schwere Infektionen traten in beiden Gruppen in etwa gleich häufig auf. In jeder Gruppe gab es einen Todesfall, die jedoch beide nicht im Zusammenhang mit dem Studienmedikament standen. Ursachen war eine COVID-19-Infektion (in der Verum-Gruppe) und eine Hirnblutung (in der Placebo-Gruppe).
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Rozanolixizumab (RYSTIGGO®)
Rozanolixizumab (RYSTIGGO®, UCB Pharma) ist ein neuer FcRn-Modulator bzw. spezifischer Blocker des FcRn, dessen Sicherheit und Wirksamkeit bei generalisierter MG (zusätzlich zu einer Basistherapie mit Cholinesterasehemmern und Immunsuppressiva) in der MycarinG-Studie in 81 Zentren in Asien, Europa und Nordamerika evaluiert wurde. Insgesamt 200 Betroffene (≥18 Jahre) mit einem MG-ADL-Score („Myasthenia Gravis Activities of Daily Living“) von ≥3 sowie einem quantitativen Myasthenia-Gravis-Score ≥11 wurden in die Studie aufgenommen. Anders als bei Efgartigimod wurden in der Studie nicht nur Betroffene mit AChR-Antikörpern, sondern auch solche mit MuSK-Autoantikörpern (mit milder/moderater Aktivität) eingeschlossen. Die Teilnehmenden erhielten über sechs Wochen einmal wöchentlich subkutane Rozanolixizumab-Infusionen, entweder mit 7 mg/kg (n=66), 10 mg/kg (n=67) oder Placebo (n=67). Der primäre Endpunkt war die Reduktion des MG-ADL-Scores bis Tag 43. Die Besserung war in beiden Rozanolixizumab-Gruppen signifikant größer als unter Placebo: unter 7 mg/kg betrug die mittlere Veränderung -3,37 und unter 10 mg/kg -3,4 (vs. Placebo -0,78; jeweils p<0,0001). Schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse („Treatment-emergent adverse events“/TEAEs) gab es in der Gruppe mit 7 mg/kg Rozanolixizumab bei 8%, mit 10 mg/kg bei 10% sowie mit Placebo bei 9%. Todesfälle traten nicht auf. Die MycarinG-Studie bestätigte somit die Wirksamkeit einer FcRn-Blockade bei generalisierter MG - und zwar nicht nur bei AChR-positiven, sondern auch bei Betroffenen mit MuSK-Autoantikörpern (auch wenn dies deutlich weniger Patientinnen und Patienten waren).
UCB Pharma hat mit Rystiggo® und Zilbrysq® zwei Produkte auf den Markt gebracht, die speziell zur Add-on-Behandlung von generalisierter Myasthenia gravis entwickelt wurden. Rystiggo® enthält einen monoklonalen IgG4-Antikörper namens Rozanolixizumab, der bei erwachsenen Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis (gMG) eingesetzt wird, die positiv auf Anti-AChR oder Anti-MuSK getestet wurden. Der IgG4-Antikörper blockiert ein Protein (FcRn), das dafür sorgt, dass krankheitsauslösende IgG-Antikörper länger im Körper verbleiben. Durch die Bindung von Rozanolixizumab an FcRn wird der Abbau von IgG-Antikörpern gesteigert und ein Angriff auf die Acetylcholinrezeptoren oder muskelspezifische Tyrosinkinase verhindert. Dies kann zu einer Verbesserung der Muskelfunktion führen. Im Gegensatz dazu ist Zilbrysq® (Zilucoplan) als Zusatztherapie bei Erwachsenen mit gMG indiziert, die nur auf AChR-Antikörper positiv getestet wurden. Zilucoplan ist ein synthetisches makrozyklisches Peptid, das die Aktivität des sog. Komplementsystems reduziert. Durch die Bindung von Autoantikörpern an Acetylcholinrezeptoren wird das Komplementsystem aktiviert und führt zu einer Schädigung des Kontaktpunkts zwischen Nerven und Muskeln. Durch Zilucoplan wird die Schädigung der Acetylcholinrezeptoren verringert und damit die Symptome der Erkrankung gelindert.
Ein weiterer Unterschied der Produkte besteht in der Anwendung. Die Fertigspritze Zilbrysq® muss täglich zur selben Zeit subkutan verabreicht werden, während Rystiggo® nur einmal pro Woche subkutan über eine Infusionspumpe angewendet wird. Die Verabreichung von Rystiggo® erfolgt über einen Zeitraum von 6 Wochen, gefolgt von einer Verabreichungspause, die wie auch die Anzahl der Zyklen patientenindividuell festgelegt werden muss. Zudem ist aufgrund des erhöhten Risikos einer Meningokokken-Infektion zu beachten, dass Zilucoplan kontraindiziert ist bei Patienten, die keine Impfung gegen Neisseria meningitidis erhalten haben oder an einer Neisseria meningitidis-Infektion leiden.
Ravulizumab (Ultomiris®)
Ravulizumab (Ultomiris®) ist seit 2022 als Zusatztherapie zur Standardbehandlung der generalisierten, Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper-positiven Myasthenia gravis (MG) zugelassen. Ravulizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der an das humane Komplementprotein C5 bindet und so die sogenannte terminale Aktivierung der Komplementkaskade blockiert. Die verhinderte enzymatische Spaltung von C5 führt zur reduzierten Immunaktivierung durch C5a und zur reduzierten Ausbildung des Membranangriffskomplexes mit den Komplementfaktoren C5b-9, sodass die Zerstörung der neuromuskulären Endplatte verhindert werden kann.
Ravulizumab stellt eine Weiterentwicklung des Medikaments Eculizumab dar. Die Infusionsfrequenz konnte bei Ravulizumab auf achtwöchentlich während der Erhaltungstherapie verlängert werden. In der Phase-III-Studie CHAMPION-MG war 26 Wochen nach Therapiebeginn der primäre Endpunkt (Verbesserung des patientenbasierten Scores Myasthenia gravis-Activities of Daily Living (MG-ADL) im Vergleich zum Ausgangswert) signifikant besser in der Ravulizumab- verglichen zur Placebo-Gruppe. In dieser Studie waren ausschließlich Acetylcholin-Rezeptor-AK positive Patienten zugelassen. Deswegen besteht für die LRP4-AK-positive MG für die Therapie mit Ravulizumab keine Zulassung, sie ist pathophysiologisch aber sinnvoll (LRP4-Ak aktivieren Komplement). Für die MuSK-AK-positive MG ist die Therapie mit Ravulizumab ebenfalls nicht zugelassen.
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Ravulizumab wird als intravenöse Infusion verabreicht. Das Dosierungsschema besteht aus einem Induktionszyklus, an den sich eine Erhaltungsphase mit 8-wöchigen Infusionen anschließt. Ravulizumab wird gewichtsadaptiert über 25 - 75 Minuten verabreicht.
Bispezifische T-Zell-Engager
In therapierefraktären Fällen der Myasthenia gravis, insbesondere bei LRP4-positiver MG, zeigen bispezifische T-Zell-Engager ein vielversprechendes Potenzial. Diese Antikörper, wie der gegen BCMA gerichtete Antikörper oder Blinatumomab, aktivieren T-Zellen, um entweder Plasmazellen oder CD19-positive B-Zellen zu zerstören, was zu einer Reduktion der Autoantikörperproduktion führt. Solche Ansätze könnten besonders bei schweren, generalisierten MG-Verläufen eine wichtige Rolle spielen.
Bedeutung für die Therapie
Die neuen Substanzen erweitern das Therapiearmamentarium bei MG und ermöglichen eine individuellere und konsequentere Behandlung der Patientinnen und Patienten. Zilucoplan bietet eine praktikablere Option für berufstätige Menschen, da es täglich subkutan von den Betroffenen selbst injiziert wird. Rozanolixizumab stellt eine zusätzliche Therapieoption für die seltene MG-Subgruppe mit MuSK-Autoantikörpern dar, die oft einen schwereren Krankheitsverlauf haben und schlechter auf bisherige Medikamente ansprechen.
Herausforderungen und Perspektiven
Trotz der Fortschritte in der Therapie der MG gibt es weiterhin Herausforderungen. Es fehlen Evidenzen aus kontrollierten Studien zu wichtigen therapeutischen Fragen, wie dem optimalen Zeitpunkt für den Beginn einer intensiven Immunsuppression. Auch die Langzeitanwendung der neuen monoklonalen Antikörper muss weiter untersucht werden.
Dennoch bieten die neuen Therapieoptionen mit monoklonalen Antikörpern und bispezifischen T-Zell-Engagern vielversprechende Perspektiven für die Behandlung der Myasthenia gravis. Sie ermöglichen eine gezieltere und individuellere Therapie, die das Potenzial hat, den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern.
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