Natürliches Progesteron bei Epilepsie: Ein umfassender Überblick

Die komplexe Beziehung zwischen Epilepsie und weiblichen Geschlechtshormonen ist ein wichtiges Thema in der Neurologie. Insbesondere das natürliche Progesteron spielt eine bedeutende Rolle bei der Modulation der neuronalen Exzitabilität und der Anfallskontrolle. Dieser Artikel beleuchtet die verschiedenen Aspekte des natürlichen Progesterons im Zusammenhang mit Epilepsie, insbesondere bei Frauen.

Katameniale Epilepsie: Zyklusabhängige Anfallshäufung

Der Begriff "katameniale Epilepsie" leitet sich vom griechischen Wort "katamenios" (monatlich) ab. Er beschreibt eine Form der Epilepsie, bei der die Anfallshäufigkeit im Zusammenhang mit dem Menstruationszyklus variiert. Eine sorgfältige Dokumentation der Anfälle im Zusammenhang mit dem Menstruationszyklus ist entscheidend für die Einordnung und weiterführende therapeutische Empfehlungen. Eine Anfallszunahme ist erst dann anzunehmen, wenn sich die Frequenz im Vergleich zur Baseline erhöht.

Muster der katamenialen Epilepsie

Herzog unterscheidet drei Formen der Anfallshäufung bei ovulatorischen Zyklen:

• C1-Muster: Perimenstruelle Anfallshäufung.
• C2-Muster: Periovulatorische Anfallshäufung.
• C3-Muster: Anfallshäufung während der gesamten Lutealphase bei anovulatorischen Zyklen.

Prävalenz der katamenialen Epilepsie

Die Prävalenz katamenialer Muster ist zum aktuellen Zeitpunkt nicht gut definiert. In einer NIH-Progesteron-Studie konnten 44,2 % der 294 randomisierten Teilnehmerinnen, die die 3-Monats-Baseline-Phase abgeschlossen hatten, als katameniale Epilepsie eingeordnet werden. Eine prospektive Beobachtungsstudie von Voinescu et al. ergab, dass 12 von 23 Frauen, die für die Studie eingeschlossen wurden, die Kriterien einer katamenialen Epilepsie erfüllten.

Neurosteroide und neuronale Exzitabilität

Neurosteroide modulieren die neuronale Exzitabilität durch direkte Interaktion mit den GABA-A-Rezeptoren. Allopregnanolon, ein Metabolit von Progesteron, wirkt als allosterischer Modulator direkt aktivierend auf die GABA-A-Rezeptoren und verstärkt die neuronale Inhibition. Ein Progesteronabfall, wie er beispielsweise vor der Menstruation auftritt, kann die Anfallsschwelle senken und Anfälle begünstigen.

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Natürliches Progesteron: Wirkung und Anwendung

Progesteron ist ein natürlich im Körper vorkommendes Sexualhormon aus der Gruppe der Gestagene. Es reguliert vor allem im Körper der Frau Vorgänge wie den Menstruationszyklus, die Schwangerschaft sowie die Entwicklung des Embryos. Als Medikament wird Progesteron meist bei einem Hormonmangel verabreicht.

Progesteron in der Schwangerschaft

Progesteron darf in der Schwangerschaft angewendet werden. Es besteht kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko. Für die vaginale Anwendung von Progesteron konnte zudem gezeigt werden, dass es bei Risikoschwangerschaften die Schwangerschaft stabilisiert und das Risiko für Frühgeburten senkt.

Progesteron und Knochengesundheit

Es ist wenig bekannt, dass nur das natürliche Progesteron den Knochenaufbau fördert (künstliche Gelbkörperhormone, die sog. Gestagene, haben diesen Effekt nicht). Daher ist ein echter Knochenschutz am besten mit einer Kombination aus natürlichen Hormonen machbar.

Progesteron bei Männern

Wenn man an Progesteron denkt, denken viele, dass es ein rein weibliches Hormon ist. Falsch! Auch Männer brauchen Progesteron. Wenn Männer älter werden, beginnen die Testosteronspiegel zu sinken und die Östrogenspiegel beginnen stetig zu steigen. Selbst wenn der Östrogenspiegel eines Mannes hoch oder sogar niedrig ist, kann er Symptome einer „Östrogendominanz“ haben und zwar dann, wenn sein Progesteron niedrig ist.

Klinische Studien zur Progesterontherapie bei Epilepsie

Es gibt einige Studien, die die Wirksamkeit von Progesteron bei der Behandlung von Epilepsie untersucht haben. Die Ergebnisse sind jedoch nicht eindeutig.

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NIH-Progesteron-Studie

Die NIH-Progesteron-Studie war eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde klinische Studie über Progesteron vs. Placebo in der Behandlung von therapieschwierigen Anfällen bei Frauen mit und ohne katameniale Epilepsie. Verglich man den Anteil von ≥ 50%-Respondern in der Anfallshäufigkeit zwischen einer 3‑monatigen Basislinie und einer 3‑monatigen Behandlungsphase, gab es keine Unterschiede in der Anfallshäufigkeit beim Vergleich zwischen Behandlungsgruppe und Placebo. Betrachtete man jedoch die Patientinnen mit einem starken C1-Muster isoliert, wurde der Unterschied signifikant: 37,8 % sprachen auf Progesteron an gegenüber 11,1 % in der Placebogruppe.

Weitere Studien

Eine zweite randomisierte placebokontrollierte iranische Studie untersuchte Frauen mit fokaler oder generalisierter Epilepsie und einem katamenialen Muster. Die adjuvante Progesterongabe (80 mg/Tag) erfolgte in der 2. Zyklushälfte über 3 Monate, 38 Frauen wurden eingeschlossen. Sowohl in der Behandlungsgruppe als auch in der Placebogruppe sank die Anfallsfrequenz.

Zwei kleine, doppelblinde, randomisierte Cross-over-Studien verglichen Norethisteron (ein Gestagen der 1. Generation) mit Placebo. In der ersten Studie wurden die Frauen randomisiert einer Behandlung mit Norethisteron 3‑mal 5 mg/Tag, Norethisteron 3‑mal 350 µg/Tag oder Placebo zugeordnet. Die Studie schloss 9 Patientinnen ein, keine zeigte eine signifikante Abnahme der Anfallshäufigkeit.

Kritik an bestehenden Studien

Maguire et al. bemängeln in ihrem Cochrane-Database-Review das Fehlen von qualitativ hochwertigen klinischen Studien und kritisierten insbesondere, dass verschiedene Muster bei katamenialen Epilepsien mit demselben Therapieschema behandelt wurden. Sie schlagen daher die Berücksichtigung pathophysiologischer Mechanismen beim Studiendesign vor, wofür wiederum große Stichproben bzw. Ähnlich argumentieren Nucera et al.

Alternative Behandlungsstrategien bei katamenialer Epilepsie

Neben der Progesterontherapie gibt es noch andere Behandlungsstrategien, die bei katamenialer Epilepsie eingesetzt werden können:

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• Kombinierte orale Kontrazeptiva: (Ethinylestradiol und synthetisches Gestagen)
• GnRH-Analoga: Bewirken im Grunde eine medikamentöse Ovarektomie.
• Acetazolamid: Der Algorithmus wurde hauptsächlich bei C1-Mustern, aber auch bei anderen Mustern eingesetzt, z. B. 250-500 mg täglich 3 bis 7 Tage vor der Menstruation.
• Benzodiazepine: Werden in der Praxis häufig eingesetzt mit ähnlich überschaubaren Daten, wobei die meisten für Clobazam verfügbar sind (20-30 mg täglich, 10 Tage lang, beginnend 2 Tage vor der Anfallsverschlechterung).
• Dosisanpassung des Anfallssuppressivums: Es wurde beschrieben, die Dosis des Anfallssuppressivums während der zyklischen Anfallszunahme zu erhöhen, wenn Serumkonzentration, Nebenwirkungen und Pharmakokinetik dies erlauben.

Wichtige Hinweise für die Behandlung von Frauen mit Epilepsie

• Nehmen Sie Angaben der Frauen über eine zyklusabhängige Anfallszunahme ernst!
• Für mindestens 3 Menstruationszyklen sollten die Anfälle in zeitlichem Zusammenhang zum Menstruationsbeginn sorgfältig dokumentiert werden.
• Epilepsiekranke Frauen bedürfen eines auf ihre biologische Situation abgestimmten differenzialtherapeutischen Managements, sowohl für die reproduktive Lebensphase, in der Aspekte wie Kontrazeption, Schwangerschaft und Teratogenese im Vordergrund stehen, als auch für die so genannten Wechseljahre.
• Bei jungen Mädchen mit zyklusabhängigen Anfällen ist bei periovulatorischer Häufung die Gabe monophasischer oraler Kontrazeptiva ohne „Pillenpause“ hilfreich. Treten die Anfälle dagegen in Zyklusmitte bis zweiter Zyklushälfte auf, ist eine Progesterondefizienz im Rahmen einer Lutealphasen-Insuffizienz abzuklären.

Antikonvulsiva und Steroidmetabolismus

Der Einfluss von Antikonvulsiva auf den Steroidmetabolismus ersteckt sich auch auf die endogenen Hormone. Induktoren des hepatischen Cytochrom-P450-Systems vermindern die Serumkonzentration von Östrogen und Androgenen, der Inhibitor Valproat steigert dagegen die Androgensynthese. Das neutrale metabolische Profil von Lamotrigin (Lamictal®) wird von den Ergebnissen einer multizentrischen Studie bestätigt. Verglichen worden waren die Auswirkungen einer mindestens achtmonatigen und höchstens fünfjährigen Behandlung mit Lamotrigin (n = 110) oder Valproat (n = 96). In der Valproat-Gruppe wurden nicht nur statistisch signifikant höhere Testosteron- (p = 0,001) und Androstenedion-Spiegel (p = 0,015) dokumentiert als im Lamotrigin-Kollektiv, sondern auch ein im Durchschnitt deutlich höheres Körpergewicht.

Hormonersatztherapie in den Wechseljahren

In der Perimenopause gerät das Gleichgewicht zwischen Östrogen und Progesteron aus dem Lot. Zunächst reifen im Ovar noch östrogenproduzierende Follikel heran. Weil immer häufiger der Eisprung ausbleibt, wird kein antagonisierendes Progesteron freigesetzt. Der Östrogenüberschuss erklärt wahrscheinlich, warum selbst bei therapeutisch gut eingestellten Frauen in dieser Lebensphase die Anfallsaktivität wieder aufflackern beziehungsweise stark zunehmen kann. Hier sollte das Für und Wider einer Hormonersatztherapie mit der Patientin abgewogen beziehungsweise ein Präparat mit einer für die individuelle Situation optimalen Zusammensetzung gewählt werden, riet Schwenkhagen. Es bestehe auch die Chance, die Anfallssituation durch den gezielten Ausgleich eines Progesterondefizits zu verbessern.

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