Neurodegenerative Erkrankungen, wie die Alzheimer-Krankheit, sind durch den Verlust von Nervenzellen und die Beeinträchtigung kognitiver Fähigkeiten gekennzeichnet. Die Forschung konzentriert sich zunehmend auf die Rolle von Neuroinflammation bei der Entstehung und dem Fortschreiten dieser Erkrankungen.
Synaptische Plastizität und Neuroinflammation
Wissenschaftler untersuchen die synaptische Plastizität im Hippocampus, einer für die Gedächtniskonsolidierung wichtigen Hirnregion. Sie beobachten, wie sich die Struktur von Synapsen während Lernprozessen verändert, wobei die Anzahl und das Aussehen der Spines, der Dornfortsätze an den Dendriten der Nervenzellen, variieren können. In Zusammenarbeit mit dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Bonn und dem Universitätsklinikum Magdeburg untersuchen Forscher, wie Entzündungen im zentralen Nervensystem (ZNS) die Funktion von Neuronen und Gliazellen im Gehirn beeinflussen, ob Infektionen Ursache neurodegenerativer Erkrankungen sein können, wie Entzündungen den Verlauf der Alzheimer-Krankheit verändern und wie die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen beeinflusst werden kann.
Die Rolle des NLRP3-Inflammasoms
Forschungen des DZNE, des Universitätsklinikums Bonn (UKB) und der Universität Bonn deuten darauf hin, dass die Eindämmung entzündlicher Prozesse im Gehirn ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit sein könnte. Ihre Ergebnisse, die auf Studien an Zellkulturen, Mäusen und menschlichen Gewebeproben basieren, könnten zur Entwicklung wirksamerer Therapien beitragen.
Alzheimer ist durch die Ablagerung von Amyloid-beta-Proteinen im Gehirn gekennzeichnet, was eine Kette von Ereignissen auslöst, die Nervenzellen schädigen und zum Absterben bringen. Neuroinflammation spielt dabei eine zentrale Rolle. Ein wichtiger Akteur ist das NLRP3-Inflammasom, ein molekularer Komplex in den Mikroglia, den Immunzellen des Gehirns. Die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms löst Entzündungsprozesse aus, die Nervenzellen schädigen.
Forscher suchen daher nach Möglichkeiten, diesen Komplex mithilfe von Inhibitoren zu inaktivieren. Die Inhibition von NLRP3 reduziert nicht nur die Neuroinflammation, sondern unterstützt auch die Mikroglia dabei, die schädlichen Ablagerungen von Amyloid-beta zu beseitigen (Phagozytose). Studien haben bisher unbekannte Signalwege entdeckt, die von NLRP3 beeinflusst werden. NLRP3 steuert, wie Mikroglia Nährstoffe verwerten und wie diese Nährstoffe auf Gene wirken, die eine entscheidende Rolle für die Funktion der Mikroglia spielen. Diese Erkenntnisse könnten bei der Entwicklung von Therapien gegen Demenz hilfreich sein.
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Neuroinflammation und Tauopathien
Eine Entzündung ist die Reaktion des Körpers auf schädliche Reize. Auch das Immunsystem des Gehirns verfügt über solche Abwehrmechanismen, die als Neuroinflammation bezeichnet werden. Diese Vorgänge sind für neurodegenerative Erkrankungen von Bedeutung.
Ein Team um DZNE-Forscher Michael Heneka präsentierte neue Befunde im Wissenschaftsjournal Nature zu Erkrankungen des Gehirns, die mit der Ablagerung sogenannter Tau-Proteine einhergehen. Zu diesen Tauopathien zählen beispielsweise die Alzheimer-Krankheit und die Frontotemporale Demenz (FTD). Die Forschung hat gezeigt, dass bei Tauopathien das Inflammasom als Reaktion auf einen Immunprozess aktiviert wird. Dies wurde anhand von Gewebeproben aus den Gehirnen verstorbener FTD-Patienten festgestellt und im Tiermodell an Mäusen nachgebildet.
Das Inflammasom ist ein molekularer Komplex, der in Immunzellen wie den Mikrogliazellen im Gehirn aktiviert werden kann. Es besteht aus drei Eiweißstoffen, darunter die Procaspase-1, die im Zuge der Inflammasom-Aktivierung scharf gestellt wird und die Entstehung proinflammatorischer Zytokine vermittelt. Parallel dazu führen andere Mechanismen dazu, dass sich in der Zellmembran winzige Poren auftun, über die die Zytokine freigesetzt werden.
Die Aktivierung des Inflammasoms kann durch Tau-Proteine geschehen, die sich normalerweise im Inneren von Nervenzellen befinden und das Zellgerüst stabilisieren. Wenn Nervenzellen absterben, werden diese Proteine freigesetzt. Mikroglia tragen Muster-Erkennungsrezeptoren auf ihrer Oberfläche, die Gefahrensignale aus der Umgebung aufnehmen, um dann eine Immunantwort zu starten. Wenn diese Zellen Aggregate von Tau-Eiweißen oder Amyloid-Eiweißen wahrnehmen, reagieren sie und setzen eine Immunreaktion in Gang.
Die Mikrogliazelle setzt proinflammatorische Zytokine frei und startet eine Fressreaktion. Im Gegensatz zu einer Infektion kommt der Gegner nicht von außen, sondern aus dem eigenen Gehirn und kann nicht überwältigt werden. Die Mustererkennung an der Oberfläche der Mikroglia setzt eine Reaktionskette in Gang, die im Inneren der Zelle zur Aktivierung des Inflammasoms führt. Das Zytokin Interleukin-1beta, das infolge der Inflammasom-Aktivierung freigesetzt wird, bindet an einen Rezeptor auf der Oberfläche von Nervenzellen und löst eine Kaskade von Ereignissen aus, wodurch die Tau-Proteine chemisch verändert (phosphoryliert) werden. Die Phosphorylierung führt dazu, dass sich die Tau-Proteine ablösen und miteinander verkleben, was wichtige Abläufe in der Nervenzelle beeinträchtigt und letztlich zum Zelltod führt.
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Zusammenhang zwischen Amyloid- und Tau-Pathologie
Bei der Alzheimer-Erkrankung treten neben Tau-Aggregaten innerhalb der Nervenzellen auch Plaques zwischen den Nervenzellen auf, die Ablagerungen des Amyloid-Beta-Peptids sind. Studien haben gezeigt, dass Ablagerungen von Amyloid das Inflammasom aktivieren können und dass die vom Inflammasom vermittelte Immunreaktion dazu beiträgt, dass weitere Amyloid-Ablagerungen entstehen. Das Inflammasom fördert somit die Amyloid-Ablagerung im Gehirn.
Aggregate von Amyloid aktivieren das Inflammasom. Infolgedessen wird einerseits die Entstehung weiterer Amyloid-Ablagerungen gefördert, andererseits führt dies zur Entstehung der Tau-Pathologie. Amyloid wirkt als Immunstimulator und stößt wahrscheinlich eine ganze Reihe anderer inflammatorischer Ereignisse an, die dann nachfolgend die Nervenzellen schädigen. Der entscheidende Mechanismus zwischen Amyloid-Ablagerung und dem Zelltod durch Tau ist demnach die inflammatorische Komponente der Erkrankung. Das Inflammasom ist das Bindeglied zwischen Amyloid- und Tau-Pathologie.
Therapieansätze und Prävention
Es ist unwahrscheinlich, dass es ein einziges Medikament geben wird, das alle relevanten Mechanismen behandelt. Vielmehr benötigt man eine Kombination unterschiedlicher Ansätze, die auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten zugeschnitten sind.
Infektionen im Körper können bereits vorhandene Symptome von Alzheimer verstärken und den Krankheitsverlauf beschleunigen. Auch Parodontitis und Fettleibigkeit können zur Entwicklung einer Alzheimer-Erkrankung beitragen.
Es gibt Forschungsarbeiten zu Therapien, die am Inflammasom ansetzen. Allerdings sind alle diese Ansätze derzeit noch weit weg von der klinischen Erprobung. Studien mit Tau-Antikörpern laufen, aber deren Ausgang ist völlig offen. Studien mit Antikörpern gegen Amyloid zeigten bis vor Kurzem keine Wirkung auf die kognitive Leistung. Erst jüngst hat der Wirkstoff Aducanumab moderate Effekte auf die Kognition gezeigt. Demnach verlangsamt sich der geistige Abbau. Ob die amerikanischen Behörden einer Zulassung des Medikamentes zustimmen, bleibt abzuwarten.
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Präventive Maßnahmen sind besonders wichtig. An oberste Stelle steht die Vermeidung von Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Rauchen, oder Alkoholkonsum. Ausreichende körperliche Bewegung und Reduktion von Körpergewicht sind ebenfalls wichtige Maßnahmen.
Neue Erkenntnisse über Immunzellen im Schädelknochen
Alzheimer, Schlaganfall, Multiple Sklerose und andere neurologische Erkrankungen verursachen schwere Schäden durch Immunzell-vermittelte Entzündung (Neuroinflammation). Diese Entzündungen richtig zu behandeln, ist eine bedeutsame medizinische Herausforderung, da das Gehirn durch den Schädelknochen und die zusätzlichen, umgebenden Membranen geschützt ist, wodurch der Zugang zum Gehirn für Behandlungsansätze reduziert ist.
Kürzlich wurden jedoch kleine Kanäle für die Bewegung von Immunzellen vom Knochenmark des Schädels zum Gehirn entdeckt. Darauf aufbauend zeigen neue Forschungsergebnisse, dass Zellen im Knochenmark des Schädels in ihrer Zusammensetzung und ihrer Reaktion auf Krankheiten einzigartig sind. Diese Erkenntnisse bieten neue Möglichkeiten für die Diagnose und Behandlung von neurologischen Erkrankungen und revolutionieren das Monitoring der Gehirngesundheit in Zukunft durch nicht-invasive Schädelaufnahmen.
Entgegen der traditionellen Vorstellung, dass zwischen Schädel und Gehirn kein direkter Austausch besteht, haben jüngste Studien direkte Verbindungen zwischen dem Knochenmark des Schädels und der äußersten Oberfläche des Gehirns, der Meningenoberfläche von den Membranen, aufgedeckt. Diese Verbindungen dienen als Kanäle, die die Bewegung von Immunzellen erleichtern. Die Kanäle verlaufen teilweise sogar durch die äußerste und widerstandsfähigste Membranschicht, die Dura.
Das Forschungsteam untersuchte zudem die besondere Rolle der Immunzellen im Schädel in Bezug auf die Gehirnphysiologie und -erkrankungen genauer. Es wurde analysiert, ob der Schädel einzigartige zellspezifische und molekulare Bestandteile beherbergt, die in anderen Knochen nicht vorhanden sind. Eine Analyse der RNA- und Proteinzusammensetzung mittels Transkriptomik und Proteomik von sowohl Mäusen als auch menschlichen Knochen bestätigte dies: Der Schädelknochen ist tatsächlich außergewöhnlich und beherbergt einzigartige neutrophile Immunzellen, eine Art von weißen Blutzellen, die eine entscheidende Rolle in der Abwehr des Immunsystems spielen.
Die Forscher haben das Ziel, ihre Erkenntnisse in Form von nicht-invasiven Schädelaufnahmen in die klinische Praxis in Zukunft zu integrieren.
Schützende Mikroglia identifiziert
Bei der Alzheimer-Krankheit können Mikroglia „entzündet” werden und so zur Schädigung der Nervenzellen beitragen. Forschende haben nun entdeckt, dass diese Entzündungsaktivität durch eine kleine Subpopulation schützender Mikroglia unterdrückt werden kann. Spezialisierte Zellen weisen eine charakteristische Gruppe immunregulatorischer lymphoider Rezeptorproteine auf, darunter CD28. Ähnlich wie Suppressor-T-Zellen, die die Autoimmunität im peripheren Immunsystem kontrollieren, kann diese Population von CD28-exprimierenden Mikrogliazellen die mikrogliale Entzündung im gesamten Gehirn dämpfen und die Bildung von Amyloid-Plaques, einem Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit, verlangsamen. Die Entdeckung offenbart einen neuen immunregulatorischen Weg, der für die Entwicklung von Therapien genutzt werden könnte, welche die Schutzfunktionen der Mikroglia verbessern und somit das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit verlangsamen oder verhindern.
Die Forschenden konnten anhand von Alzheimer-Mausmodellen, menschlichen Zellen und menschlichem Hirngewebe nachweisen, dass eine Senkung von PU.1 die Expression von Rezeptorproteinen des lymphoiden Immunsystems auf Mikroglia fördert. Obwohl sie nur in geringer Anzahl vorhanden sind, üben diese neuroprotektiven Mikroglia eine schützende Wirkung auf das Gehirn aus und helfen so, die kognitiven Funktionen und das Überleben von Mäusen zu erhalten. Die Entfernung von CD28 aus dieser kleinen Untergruppe von Mikroglia verstärkte die Entzündung und beschleunigte das Plaquewachstum.
Die Rolle des Kaliumkanals THIK-1
In ihrem Projekt untersuchen Prof. Dr. Madry und sein Team, warum die Funktion der Mikrogliazellen im Gehirn von Menschen mit Alzheimer gestört ist und es so zu den gefährlichen Ablagerungen und neurotoxischen Entzündungsprozessen kommen kann. Erste Ergebnisse der Studie von Prof. Dr. Madry bestätigen nun, dass ein spezieller Kaliumkanal mit der Bezeichnung „THIK-1“ tatsächlich ein möglicher Schlüssel zu neuen Therapien gegen Alzheimer sein könnte.
„THIK-1 kann die Freisetzung eines stark entzündungsfördernden Stoffes namens Interleukin-1 beta durch die Mikrogliazellen im Gehirn kontrollieren. Die Blockade des THIK-1-Kanals durch Medikamente könnte ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung von Entzündungen im Gehirn sein, die ein entscheidender Faktor bei vielen neuronalen Erkrankungen sind. Würde THIK-1 durch ein Medikament gehemmt, könnten die Entzündungsprozesse eingedämmt werden und die Hirnfunktion würde sich wieder normalisieren.
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