Das Auge ist ein komplexes Organ, das es uns ermöglicht, die Welt um uns herum visuell wahrzunehmen. Damit das Bild, das ins Auge fällt, auch wirklich gesehen werden kann, muss es von der Netzhaut im hinteren Teil des Augapfels über ein "Kabel", den Sehnerv, ins Sehzentrum im Gehirn geleitet werden. Der Sehnerv, ein Teil des zentralen Nervensystems (ZNS), ist der einzige außerhalb der Schädelknochen. Er besteht aus Millionen Nervenfasern der retinalen Ganglienzellen und verbindet die Netzhaut mit visuellen Verarbeitungszentren im Gehirn.
Verletzungen entlang des Sehnervs, die mit der Zerstörung und Unterbrechung der Ganglienzellfasern einhergehen, wie traumatische Durchtrennungen, tumorbedingte Kompressionen oder glaukomatöse Zerstörung des Sehnervenkopfs, führen zu entsprechenden Funktionsstörungen bis hin zur Erblindung.
Die Herausforderung der Nervenregeneration im ZNS
Ein durchtrennter Sehnerv galt bisher als unheilbar, denn er gehört zum zentralen Nervensystem (ZNS), dessen Nervenfasern sich nicht regenerieren und nicht spontan nachwachsen können. Diese nicht regenerativen Eigenschaften zentraler Nervenbahnen, die für den Sehnerv typisch sind, stehen im Gegensatz zu peripheren Nervenbahnen. Bei Letzteren können nach einer Durchtrennung spontan Fasern nachwachsen, wobei auch funktionelle Verbindungen wieder hergestellt werden, zum Beispiel mit der Muskulatur oder anderen Zielgebieten.
Warum können sich periphere Nerven regenerieren, während dies im ZNS nicht möglich ist? Die Forschung hat sich intensiv mit dieser Frage auseinandergesetzt und mehrere Faktoren identifiziert, die eine Rolle spielen.
Unterschiede in der Hüllensubstanz
Man erkannte früh, dass sich zentrale und periphere Nerven durch ihre Hüllensubstanz, die Glia, unterscheiden. Dort findet man in den peripheren Nerven sog. Schwannsche Zellen, die neurotrope Substanzen produzieren und nach einer Verletzung freisetzen, womit der Regenerationsvorgang unterstützt wird. Dagegen enthält das zentrale Nervensystem Zellen, die regenerationshemmende Substanzen freisetzen.
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Die Ummantelung des peripheren Nervensystems produziert nach einer Verletzung Substanzen, die den Regenerationsvorgang unterstützen.
Intrazelluläre Mechanismen der Degeneration
Der intrazelluläre Mechanismus der Degeneration ist wahrscheinlich eine apoptotische Kaskade, d.h. eine zu Grunde gehende Zelle programmiert den Zelltod der benachbarten Zellen.
Weitere Ursachen für die Regenerationsunfähigkeit
Drei wesentliche Ursachen für die Regenerationsunfähigkeit verletzter Nerven des Zentralnervensystems (ZNS) waren bislang bekannt:
- die unzureichende Aktivierung eines Regenerationsprogramms in verletzten Nervenzellen, welche das Faserwachstum anregt,
- die Ausbildung einer für Nervenfasern nur schwer zu durchdringenden Narbe an der Verletzungsstelle und
- eine hemmende Wirkung von Eiweißmolekülen im Nerv auf nachwachsende Nervenfasern, sogenannte Axone.
Forschungsansätze zur Förderung der Nervenregeneration
Trotz der Herausforderungen gibt es vielversprechende Forschungsansätze, die darauf abzielen, die Regeneration von Nervenfasern im Sehnerv und anderen Teilen des ZNS zu fördern. Man konzentrierte sich in den letzten Jahrzehnten auf mehrere Aspekte der Traumatologie des Sehnervs, zumal er als einziger extrakranieller Teil des ZNS experimentell relativ zugänglich ist.
Einige der vielversprechendsten Ansätze sind:
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Transplantation
Um die regenerationshemmende Umgebung des Sehnervs zu umgehen, wird an die durchtrennte Stelle ein Stück eines peripheren Nervs angenäht, z.B. von einem Beinnerv. Jetzt treffen die Stümpfe der Sehnervenfasern auf Gewebe, das die Regeneration fördert und können daher in das Transplantat hineinwachsen. Dabei erreichen sie eine Länge von mehreren Millimetern. Auf diese Weise regenerieren sich etwa 20 Prozent der durchtrennten Fasern.
Beim Transplantationsmodell im Tierversuch wurde erreicht, dass man die hemmende Umgebung des Sehnervs umgehen kann, indem man ein Stück eines peripheren Nervs (z.B. eines Beinnervs) an einer experimentell zugefügten Durchtrennung des Sehnervs annäht. Dies führt dazu, dass die Stümpfe der Fasern nun eine regenerationsfördernde Umgebung antreffen. Sie können tatsächlich in ein solches Transplantat hineinwachsen und erreichen mehrere Millimeter Länge. Verbindet man das andere Ende des Transplantats mit bestimmten visuellen Verarbeitungszentren, treten mit der Zeit Fasern aus dem Transplantat in die Hirnsubstanz aus und es kommt zur Bildung funktionsfähiger Synapsen. Die Zahl der auf diese Weise zur Regeneration gelangten Fasern beträgt ca. 20 Prozent aller durchtrennten Fasern.
Der beschriebene Weg ist erfolgreich im Tierversuch und gibt den Forschern vor allem deshalb Hoffnung, weil er zeigt, dass Regeneration überhaupt möglich ist.
Spontane Regeneration
Professor Thanos und sein Team haben in der Augenlinse eine Substanz entdeckt, die ebenfalls die Regeneration fördert. Schleust man sie in die Netzhaut eines Auges, dessen Sehnerv durchtrennt ist, überleben die Ganglienzellen die Verletzung. Bei diesem Experiment kann man die beiden Enden des durchschnittenen Sehnervs direkt verbinden - also ohne Transplantat.
Im spontanen Regenerationsmodell im eigenen Sehnerv wurden bereits die angesprochenen Moleküle zum Teil identifiziert und im Tierversuch angewandt. Wir fanden regenerationsfördernde Substanzen in der Augenlinse, einem Gewebe, das sich durch einen hohen Gehalt an zellschützenden Stoffen auszeichnet. Sie dienen dazu, fototoxischen Stress durch die einfallende UV-Strahlung zu neutralisieren. Verwendet man die gleichen Substanzen in der Netzhaut nach einer kompletten Durchtrennung des Sehnervs, so werden auch die Ganglienzellen ähnlich geschützt und die Zellen überleben die Verletzung.
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Werden bei diesem Experiment die beiden Schnittenden des Sehnervs mikrochirurgisch adaptiert, wachsen tatsächlich die proximalen, d.h. die dem Gehirn näheren Stümpfe, in den distalen, den dem Gehirn ferneren Nerv ein und erreichen nach gewisser Zeit das Gehirn, indem sie innerhalb der natürlichen präformierten visuellen Bahn wachsen. Dieses Modell ist neu und es bedarf weiterer Analysen, um vor allem herauszufinden, wie die Ganglienzellen zur Regeneration stimuliert werden und wie die ansonsten hemmende Umgebung des Sehnervs neutralisiert wird.
Beeinflussung von GSK3 und CRMP2
Düsseldorfer Forscher um Prof. Dr. Dietmar Fischer untersuchten die Rolle eines bestimmten Enzyms mit der Bezeichnung GSK3 (Glycogen synthase kinase-3, GSK3) bei regenerativen Prozessen in peripheren und in zentralen Nervenzellen. Dabei entdeckten sie, dass eine erhöhte Aktivität dieses Proteins im peripheren Ischiasnerven die Regeneration gefördert, aber im zentralen Sehnerv deutlich vermindert.
Die Düsseldorfer Wissenschaftler fanden auch den Grund für diese unerwartet unterschiedlichen Ergebnisse: Nur in Axonen des Zentralnervensystems inaktiviert GSK3 ein weiteres, für das axonale Wachstum entscheidendes Protein, das CRMP2 (Collapsin Response Mediator Protein-2), während dieses im Peripheren Nervensystem aktiv bleibt. In anderen Worten: Unter diesen Bedingungen fördert GSK3, wie im Peripheren Nervensystem, auch das Nachwachsen der Fasern im Zentralnervensystem.
Hemmung von CXCL12
Ein RUB-Forschungsteam hat eine Entdeckung gemacht, die das teilweise erklären könnte und Ansätze für neue Medikamente möglich macht: Nerven setzen am Ort der Verletzung einen Lockstoff frei, der wachsende Nervenfasern anzieht und so dort gefangen hält. Dieses Molekül ist ein Chemokin mit der Bezeichnung CXCL12. „Das Protein fördert eigentlich das Wachstum von Axonen und lockt regenerierende Fasern an. Es ist also chemoattraktiv“, erklärt Fischer.
Die Bochumer Forschenden konnten zeigen, dass dieses Protein an der Verletzungsstelle im Nerven freigesetzt wird und somit die Axone durch den chemoattraktiven Effekt an der verletzten Stelle hält. Einige Fasern, die bereits über die Verletzungsstelle hinweg regeneriert waren, wechselten dadurch sogar die Richtung und wuchsen wieder zurück zur Verletzungsstelle.
In weiterführenden Experimenten zeigten die Bochumer Wissenschaftler, dass auch die Ausschaltung von CXCL12 selbst in den Nervenzellen der Netzhaut gleichermaßen die axonale Regeneration in den Sehnerv verbesserte.
Einsatz von Parthenolid aus dem Mutterkraut
Kölner Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. Dietmar Fischer, Direktor des Zentrums für Pharmakologie an der Uniklinik Köln, erforschen neue Ansätze zur Förderung der Nervenfaserregeneration, um so die Voraussetzungen für eine Genesung zu schaffen.
Die Wissenschaftler verwendeten einen Inhaltsstoff aus dem Mutterkraut mit dem Namen Parthenolid, der gezielt die dynamischen Prozesse in den Faserspitzen anregt und konnten damit erstmals zeigen, dass dadurch die axonale Regeneration deutlich gesteigert werden konnte. Damit wurde nicht nur die Wirkung von hIL-6 deutlich verbessert, sondern die tägliche Gabe von Parthenolid alleine zeigte bereits einen leichten Effekt auf die Regeneration im verletzten Sehnerv und das Rückenmark.
„Damit ist Parthenolid offenbar der erste systemisch anwendbare Wirkstoff, der eine Funktionsverbesserung nach einer kompletten Rückenmarksverletzung möglich macht“, sagt Prof.
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