Einleitung
Die Forschung im Bereich der Nervenzellen und ihrer Interaktion mit der extrazellulären Matrix (EZM) hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Diese Fortschritte eröffnen neue Wege für das Verständnis der Gehirnfunktion, die Entwicklung von Therapien für Nervenverletzungen und neurologische Erkrankungen. Die EZM ist ein komplexes Netzwerk von Molekülen, das Zellen umgibt und ihnen Halt gibt, ihre Kommunikation steuert und Gewebestruktur ermöglicht.
Die Bedeutung der extrazellulären Matrix für Nervenzellen
Nervenzellen sind für ihre Funktion auf ihre Umgebung angewiesen, die extrazelluläre Matrix. Die EZM ist ein komplexes Geflecht aus Molekülen, das die Bildung und Aktivität der Nervenzellkontakte steuert. Sie verleiht den Zellen mechanischen Halt und trägt zur korrekten räumlichen Struktur des Gewebes bei.
Chemisch gesehen besteht die Matrix aus speziellen Arten von Proteinen, langen Molekülketten, die wie ein Wollknäuel zusammengefaltet sind. Viele dieser winzig kleinen Wollknäuel lagern sich nebeneinander an und formen lange Fasern. Um diese künstlich im Reagenzglas nachzubilden, sind sie jedoch zu komplex.
Die EZM besteht hauptsächlich aus Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat-Proteoglykanen (CSPG) wie Brevican, Versican, Aggrecan und Neurocan sowie dem Verbindungsprotein Tenascin. Diese Stoffe werden von Neuronen und Gliazellen hergestellt und bilden gemeinsam die charakteristischen Netze. Je nachdem, welche Substanzen in welcher Menge vorliegen und miteinander agieren, sind sie eher weich und flexibel oder fest und rigide.
Die Rolle der EZM bei Verletzungen und Regeneration
Bei Verletzungen wird neben der Nervenbahn selbst oft das Gerüst, welches diese Bahnen trägt, zerstört. Diese sogenannte extrazelluläre Matrix bildet den Haftgrund für Nervenbahnen - ähnlich wie Tomatenpflanzen ein Rankgitter benötigen, benötigen Nervenzellen diese Matrix, um daran entlangzuwachsen.
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Das zentrale Nervensystem des Menschen ist nach Verletzungen nur sehr begrenzt in der Lage, verlorengegangene Funktion wiederherzustellen. Nach einer Verletzung im Gehirn kommt es zu einer komplexen Kaskade von zellulären und molekularen Prozessen. Diese Prozesse beeinflussen das geschädigte Gewebe ebenso wie das Axonwachstum und die Ausbildung von synaptischen Verknüpfungen zwischen den Nervenzellen. Ein wichtiger Aspekt dieser Prozesse ist die Reaktion des umliegenden Gewebes zur sogenannten „reaktiven Gliose“. Dabei verändern insbesondere Astrozyten, eine spezielle Art von Gliazellen, ihre Eigenschaften und regulieren die Aktivität der übrigen Zellen im verletzten Gewebe. Das Projekt hat zum Ziel, die Rolle von Molekülen der extrazellulären Matrix bei der Regeneration von Verletzungen im Gehirn zu untersuchen.
Künstliche Matrices zur Unterstützung des Nervenwachstums
Eine vielversprechende Forschungsrichtung ist die Entwicklung künstlicher Matrices, die das Nervenwachstum stimulieren können. Am Max-Planck-Institut für Polymerforschung wird daran gearbeitet, Nervenzellen mithilfe maßgeschneiderter Materialien zum Wachstum anzuregen, um ihnen zu helfen, eine Lücke im Nerv wieder zu schließen.
Die Wissenschaftler verwenden kurze Molekülketten, sogenannte Peptide, die aus den gleichen körpereigenen Bausteinen wie Proteine bestehen. Diese Peptide werden chemisch gezielt hergestellt, sodass sich die Position jedes einzelnen Bausteins genau festgelegen lässt. Im übertragenen Sinne erzeugen sie auf diese Weise an den Molekülen etwas Analoges wie die Noppen und zugehörigen Löcher, die wir von Legosteinen kennen: Ein so synthetisiertes Peptid-Molekül lagert sich am liebsten so mit anderen Peptiden zusammen, dass Noppen und Löcher aufeinandertreffen; nur dann entsteht eine neue stabile Struktur.
In einem Experiment wurde diejenige Faserstruktur, die sich hierbei als am effizientesten erwies, in eine chirurgisch erzeugte Nervenlücke an einem Gesichtsnerv einer Maus injiziert, der für die Bewegung der Schnurrhaare verantwortlich ist. Die verwendeten Peptide sind chemisch den natürlichen Proteinen, welche die extrazelluläre Matrix der Zelle bilden, sehr ähnlich.
Bisher lassen sich mit dieser künstlichen Matrix bereits erste Schädigungen an Nervenbahnen reparieren, wie das Laborexperiment mit einer Maus gezeigt hat. Bis zum Einsatz am Menschen werden noch weitere Optimierungen nötig sein, um das Nervenbahnwachstum noch effizienter zu gestalten. So wachsen Nervenzellen auf diesem Material noch nicht so gut wie in der natürlichen Matrix und zudem recht ungeordnet in alle Richtungen. Ziel für die Zukunft ist daher, in die künstliche Matrix noch sogenannte Wachstumsfaktoren einzubetten, um die Heilung weiter zu beschleunigen.
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Anisogel: Ein injizierbares Biomaterial zur Unterstützung der Geweberegeneration
Feste Implantate haben den Nachteil, dass sie umliegendes unverletztes Gewebe beschädigen können. Weiche, injizierbare Materialien bergen dagegen das Potenzial für eine minimalinvasive Therapie, die insbesondere für sensitive Gewebe wie das Rückenmark in Frage kommt.
Die DWI-Wissenschaftler um Dr.-Ing. Laura De Laporte forschen an einem neuen, minimalinvasiven Material, das sie als ‚Anisogel‘ bezeichnen. Anisogel besteht aus zwei Gelkomponenten: vielen, weichen, mikroskopisch kleinen Gel-Stäbchen, die geringe Mengen magnetischer Nanopartikel enthalten, und einer umliegenden, besonders weichen Gel-Matrix. Mit Hilfe eines schwachen magnetischen Feldes können die Wissenschaftler die Gelstäbchen ausrichten und dann durch Vernetzen der Gelmatrix fixieren, wodurch eine Art strukturelles Leitsystem entsteht.
In Zellkultur-Experimenten zeigten die Wissenschaftler, dass Nervenzellen und Bindegewebs-Zellen problemlos durch die Gelmatrix hindurch wandern und sich entlang der gebildeten Pfade orientieren. Damit haben die Aachener Forscher das erste injizierbare Biomaterial entwickelt, das nach der Injektion eine kontrollierte, räumlich orientierte Struktur einnehmen kann und Zellen als Leitsystem dienen kann.
Die Rolle der EZM bei der synaptischen Plastizität und Gehirnerkrankungen
Die EZM gibt Zellverbänden ihre Struktur und spielt eine wichtige Rolle bei der Kommunikation und Steuerung von Zellen. Im erwachsenen Gehirn bildet sie ein Gitter, das die Nervenzellen und die Synapsen umhüllt. Die häufigen strukturellen Veränderungen an Synapsen erfordern fortlaufend Umbauprozesse dieser Gitterstruktur.
Umbauprozesse der EZM und synaptische Aktivität
Forschende am Göttinger Exzellenzcluster „Multiscale Bioimaging: Von Molekularen Maschinen zu Netzwerken erregbarer Zellen“ (MBExC) beschreiben nun erstmals einen Umbau-Mechanismus, der auf Recycling einzelner Bestandteile der EZM basiert und eng mit der synaptischen Aktivität verbunden ist. Dieser Mechanismus würde der EZM die Flexibilität verleihen, die für häufige synaptische Veränderungen erforderlich ist.
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Das Team konzentrierte sich auf einen bekannten Bestandteil der extrazellulären Matrix, das Glykoprotein TNR, um ihre Hypothese von der Existenz eines Recycling-Mechanismus zu prüfen. Die Kombination aus superauflösender Fluoreszenzbildgebung und Sekundärionen-Massenspektrometrie brachte die entscheidenden Einblicke. Die Wissenschaftler*innen konnten zeigen, dass sich ein Pool mobiler TNR-Moleküle an den Synapsen anreichert und über einen überraschend langen Zeitraum von etwa drei Tagen in die EZM ein- und wieder austritt. Mehr noch: Die TNR-Moleküle werden im Körper von Nervenzellen bis zum Golgi-Apparat transportiert. Dort werden sie, so vermuten die Forschenden, durch Anhängen von Kohlenhydraten (Glykosylierung) umgebaut, um dann erneut zu den Synapsen transportiert zu werden. Zudem konnte eine Verbindung zwischen dem Ausmaß des TNR-Recyclings und der synaptischen Aktivität hergestellt werden.
EZM-Veränderungen bei Gehirnerkrankungen
Eine Vielzahl von Gehirnerkrankungen geht mit ECM-Veränderungen einher. Bei Schizophrenie etwa sind die perineuronalen Netze morphologisch verändert, wie ein Team unter Leitung des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Magdeburg an Ratten nachwies. Den Tieren war zuvor wiederholt Ketamin injiziert worden, was eine schizophrenieähnliche Psychose bei ihnen auslöste.
Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Chorea Huntington finden sich häufig große Schäden im Gehirn. Eine Arbeitsgruppe an der Universität Porto analysierte 2021 einen Teil des Proteoms (Gesamtheit aller Proteine) von verstorbenen Betroffenen und fand dabei heraus, dass allein 67 Matrixproteine verändert waren. Diese sind involviert in Prozesse, die mit der Organisation der extrazellulären Matrix und dem Stoffwechsel von Proteoglykanen zusammenhängen. Ein Protein war in allen drei Erkrankungen verändert: Kollagen Typ I, ein Faserprotein der EZM.
Mittlerweile sind etliche Erkrankungen bekannt, bei denen die extrazelluläre Matrix Teil des Problems ist. Bei multipler Sklerose (MS) etwa häufen sich die matrixzerschneidenden Metalloproteasen in jenen Hirnregionen, die stark vom Myelinabbau betroffen sind. Dadurch kann das Gewebe besser heilen, da einige Bestandteile der Matrix die Neubildung von Myelin verhindern.
Die Rolle der EZM bei Suchterkrankungen
Neuste Daten zeigen zudem eine Verbindung zu Suchterkrankungen. Denn Teile der EZM vermitteln Belohnungslernen. Das wird etwa wichtig, wenn berauschende Substanzen wie Drogen und Alkohol konsumiert werden. In den Gehirnen verstorbener Alkoholiker fanden Fachleute vom University of Mississippi Medical Center 2024 dichtere PNN. Womöglich stabilisierten sich dadurch die Belohnungserinnerungen, was der Sucht den Boden bereitet. Die Matrix wäre hier also ein mögliches Ziel von Therapien.
Stress und die extrazelluläre Matrix
Mittlerweile ist auch bekannt, dass psychische Belastung auf die EZM wirkt. Bei dauergestressten Mäusen findet man verklumpte Proteine in den perineuronalen Netzen. Gibt man Antidepressiva, lösen sich die Eiweißaggregate auf, und das Verhalten der Tiere normalisiert sich.
Therapeutische Ansätze und zukünftige Forschung
Die Erkenntnisse über die Rolle der EZM bei Nervenverletzungen und neurologischen Erkrankungen eröffnen neue therapeutische Möglichkeiten.
Modulation der EZM zur Förderung der Regeneration
Ein vielversprechender Ansatz ist die Modulation der EZM, um die Regeneration von Nervengewebe zu fördern. Dies kann durch den Einsatz von Enzymen geschehen, die die EZM abbauen, oder durch die Verwendung von Substanzen, die die EZM stabilisieren.
Wissenschaftler um Daniel Wehner vom Max-Planck-Zentrum für Physik und Medizin in Erlangen konnten 2023 bestimmte Matrix-Proteoglykane als Verursacher der Narbenbildung nach Rückenmarksverletzungen ausmachen. Möglicherweise geben sie ein therapeutisches Ziel ab, um die Regenerationsfähigkeit des zentralen Nervensystems zu verbessern.
Bei multipler Sklerose werden aktuell Mittel erforscht, die gezielt Matrixproteine wie Fibronektin blockieren, um die Myelinisierung in den betroffenen Hirnarealen anzukurbeln. Alternativ will man dem Körper dabei helfen, Schäden an der EZM selbstständig zu reparieren.
Medikamente gegen Bestandteile der extrazellulären Matrix
Außerdem sollen Medikamente entwickelt werden, die sich explizit gegen Bestandteile der extrazellulären Matrix beziehungsweise die Matrix-Metalloproteasen richten. Ansätze gibt es etliche, etwa beim Glioblastom, einem bösartigen Hirntumor, der in der Regel zum Tod der Betroffenen führt. Glioblastom-Zellen stellen große Mengen an Metalloproteasen her und schneiden sich damit quasi den Weg durchs Gewebe frei, um das gesamte Gehirn zu infiltrieren. Die Idee ist also, MMP-Hemmer einzusetzen.
Biomarker zur Vorhersage von Hirnerkrankungen
Auch in Zukunft wird sich bei der EZM-Forschung viel um Biomarker drehen. Ziel ist es, damit Hirnerkrankungen besser vorhersagen zu können. Dahinter steht die Idee, dass Matrixmoleküle aus dem Gehirn ins Blut gelangen und sich dort messen lassen. Über Lymphgefäße der Hirnhaut räumt das Denkorgan regelmäßig auf.
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