Die Myelinscheide, eine fetthaltige Schutzschicht um Nervenfasern (Axone), ist essenziell für die schnelle und effiziente Weiterleitung von Nervenimpulsen. Schädigungen dieser Myelinscheide können schwerwiegende neurologische Erkrankungen wie Multiple Sklerose (MS) zur Folge haben. MS ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), bei der das Immunsystem fälschlicherweise die Myelinscheiden angreift und zerstört. Die Folgen sind vielfältig und können Bewegungsfähigkeit, Koordination, Tastsinn und Sehvermögen beeinträchtigen. Da die spontane Remyelinisierung bei MS-Betroffenen oft unvollständig verläuft oder ganz unterbleibt, konzentriert sich die Forschung intensiv auf die Entwicklung von Therapien, die die Reparatur von Myelin fördern können.
Die Rolle von Myelin und Oligodendrozyten
Die Myelinscheide umhüllt die Axone und ermöglicht die schnelle Weiterleitung elektrischer Nervenimpulse. Sie wird von hochspezialisierten Gliazellen, den Oligodendrozyten, gebildet. Bisher ging man davon aus, dass bei MS Oligodendrozyten und Myelin durch Immunzellen abgebaut werden und die Axone daraufhin irreversibel geschädigt werden. Neueste Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass das Verständnis der Krankheit an dieser Stelle möglicherweise angepasst werden muss.
Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass das bisher als schützend angesehene Myelin das Überleben der Axone sogar gefährden kann. Dies ist der Fall, wenn Myelinscheiden durch Immunzellen angegriffen wurden, aber weiterhin die Axone umhüllen und diese dadurch von der Außenwelt isolieren. Oligodendrozyten sind nämlich nicht nur für die Bildung des Myelins zuständig, sondern leisten auch wichtige Unterstützungsfunktionen für den Energiestoffwechsel der Axone. Insbesondere myelinisierte Axone sind stark von metabolischer Unterstützung abhängig, da sie kaum eigenen Zugang zu Nährstoffen haben.
Neue Therapieansätze zur Förderung der Remyelinisierung
Die Forschung zur Remyelinisierung hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Es gibt mittlerweile eine Reihe spannender Forschungs- und Klinikansätze, die darauf abzielen, die Reparatur von Myelin im zentralen Nervensystem zu fördern.
Identifizierung von Zielproteinen und Wirkstoffen
Ein Team von Neurobiologen um Prof. Dr. Jacob hat einen zentralen Faktor identifiziert, der die Remyelinisierung beeinflusst: das Protein eEF1A1. Ist eEF1A1 durch Acetylierung aktiviert, wird der Prozess zur Remyelinisierung unterbunden. Ist eEF1A1 durch Deacetylierung deaktiviert, kann die Myelinschicht wieder aufgebaut werden. Die Histon-Deacetylase HDAC2 stoppt eEF1A1. Der Wirkstoff Theophyllin, der unter anderem in Teeblättern vorkommt und in der Therapie von Asthma eingesetzt wird, kann die Aktivität und die Synthese von HDAC2 in den Zellen erhöhen und so die Remyelinisierung fördern.
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In einer Studie mit Mäusen führte die Behandlung mit Theophyllin zu deutlichen Verbesserungen der Myelinscheide, insbesondere im peripheren Nervensystem. Auch im zentralen Nervensystem verlief die Regeneration viel besser. Eine niedrige Dosis des Wirkstoffs reichte aus, um die Verbesserungen in Gang zu setzen, was im Hinblick auf die bekannten Nebenwirkungen von Theophyllin bei höheren Dosen ein großer Vorteil ist.
Modulation der Mikroglia-Aktivität
Die Mikroglia, die Immunzellen des Gehirns, spielen eine wichtige Rolle bei der Remyelinisierung. Sie fungieren als "Müllabfuhr" für beschädigte Zellen und Fremdkörper, übernehmen aber auch Aufgaben für die Immunantwort. Bei der Aktivierung der Mikroglia spielt die körpereigene Zuckerverbindung Polysialinsäure eine entscheidende Rolle. Bindet das Zuckermolekül an einen Immunrezeptor namens Siglec-E auf den Mikrogliazellen, schalten diese vom Zustand "entzündungsfördernd" auf "entzündungshemmend" um.
Durch externe Zugabe von Polysialinsäure in Kulturen mit lebenden Gewebeschnitten konnten Forschende zeigen, dass zuvor zerstörte Myelinhüllen in Folge einer entzündungshemmenden Wirkung der Polysialinsäure auf die Mikroglia fast vollständig erneuert wurden. Dieser Mechanismus könnte auch für andere neurodegenerative Erkrankungen interessant sein.
Neural Stammzelltransplantationen
Eine weitere vielversprechende Therapieoption sind neural Stammzelltransplantationen. Eine Studie unter der Leitung von Dr. Luca Peruzzotti-Jametti von der Universität Cambridge hat gezeigt, dass transplantierte Stammzellen sich im lebenden Organismus zu Oligodendrozyten weiterentwickeln können, den für die Myelinbildung zuständigen Zellen.
Die Forschung belegt, dass Stammzellen in der Lage sind, sich in Myelin-produzierende Zellen zu differenzieren, was einen neuen möglichen Therapieansatz für progrediente MS eröffnet. Ein entscheidender Vorteil dieser Technologie liegt in der Möglichkeit der autologen Transplantation - also der Verwendung patienteneigener Zellen.
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Weitere Forschungsansätze
Neben den genannten Therapieansätzen werden auch weitere Strategien zur Förderung der Remyelinisierung untersucht:
- Identifizierung von kleinen Molekülen: Forscher identifizierten kleine Moleküle (z. B. Steroide wie Danazol oder das Anthelminthikum Parbendazol) als Wirkstoffe, die in Zell- und Gewebemodellen die Differenzierung von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs) fördern konnten.
- Steigerung der Retinsäure (RA)-Synthese: Eine Studie zeigte, dass die Steigerung der Retinsäure (RA)-Synthese in OPCs deren Vermehrung und Remyelinisierung (im Tiermodell) fördert.
- Beseitigung entzündlicher Hemmer: Neben dem direkten Fördern von OPC-Differenzierung werden auch Wege untersucht, wie entzündliche Hemmer der Remyelinisierung beseitigt werden können oder wie man Energielieferanten/Ko-Faktoren liefert.
- Blockierung von SOX6: Der Transkriptionsfaktor SOX6 wurde als „Bremse“ bei der Reifung von Oligodendrozyten identifiziert. In Studien war erhöht aktive SOX6 in MS-Gehirngewebe. Blockiert man SOX6 im Tiermodell, nimmt Myelinbildung zu.
- Beeinflussung epigenetischer Markierungen: Epigenetische Markierungen bei erwachsenen OPCs (z. B. Histon-Acetylierungen) beeinflussen die Proliferation und damit die Verfügbarkeit von OPCs für Myelinbildung.
- Der CRH-Rezeptor 1 auf OPCs: Bei einer Verletzung reagieren OPCs mit der Produktion und Freisetzung von CRH. Während der Entwicklung wird CRH von Neuronen freigesetzt und moduliert die Vermehrung von OPCs sowie deren Reifung zu Myelin-produzierenden Oligodendrozyten.
Die Bedeutung der Forschung für die Zukunft der MS-Therapie
Die aktuellen Forschungsergebnisse eröffnen neue Perspektiven für die Behandlung von Multipler Sklerose und anderen demyelinisierenden Erkrankungen. Indem das vorherrschende Bild von Myelin als ausschließlich schützende Struktur hinterfragt wird, kann ein tieferes Verständnis der Krankheit gewonnen und möglicherweise neue therapeutische Strategien entwickelt werden, um die Funktionalität der Nervenfasern zu bewahren.
Die Entwicklung von Therapien, die die Remyelinisierung fördern, ist ein vielversprechender Ansatz, um die Progression der MS zu verlangsamen oder sogar aufzuhalten. Die identifizierten Zielproteine und Wirkstoffe, die Modulation der Mikroglia-Aktivität und die neural Stammzelltransplantationen bieten neue Möglichkeiten für die Behandlung dieser schwerwiegenden neurologischen Erkrankung.
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