Die Alzheimer-Krankheit, eine der häufigsten Ursachen für Demenz, ist durch den fortschreitenden Verlust kognitiver Fähigkeiten gekennzeichnet. Obwohl die Krankheit seit über einem Jahrhundert bekannt ist, sind die genauen Ursachen und Mechanismen, die zu ihrer Entwicklung führen, noch immer nicht vollständig geklärt. Die Forschung der letzten Jahrzehnte hat sich intensiv mit der Rolle von Beta-Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen im Gehirn von Alzheimer-Patienten beschäftigt. Trotzdem gibt es bis heute keinen Beweis dafür. Neue Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass die Pathologie vielschichtiger ist und verschiedene Faktoren eine Rolle spielen könnten.
Die Amyloid-Hypothese auf dem Prüfstand
Lange Zeit galt die Amyloid-Hypothese als der zentrale Erklärungsansatz für die Entstehung der Alzheimer-Krankheit. Diese Hypothese besagt, dass die Ablagerung von Beta-Amyloid (Aβ) im Gehirn den Krankheitsprozess auslöst. Aβ ist ein Protein, das natürlicherweise im Gehirn vorkommt. Im Gehirn von Menschen mit Alzheimer sammelt sich übermäßig viel Amyloid-beta zwischen den Gehirnzellen an und bildet kleinere, giftige Klumpen (Oligomere) und riesige Zusammenlagerungen (Plaques). Diese Ablagerungen sollen die Funktion der Nervenzellen beeinträchtigen und letztendlich zum Zelltod führen.
Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass genetische Mutationen, die zu einer erhöhten Aβ-Produktion führen, mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Alzheimer verbunden sind. Darüber hinaus konnten Forscher in Tierversuchen zeigen, dass die Injektion von Aβ-Oligomeren in das Gehirn von Mäusen zu kognitiven Defiziten führt.
Trotz dieser Evidenz gibt es auch Kritik an der Amyloid-Hypothese. So wurde beispielsweise festgestellt, dass die Menge an Amyloid-Plaques im Gehirn nicht immer mit dem Schweregrad der kognitiven Beeinträchtigung korreliert. Darüber hinaus sind viele klinische Studien mit Medikamenten, die auf die Reduktion von Aβ abzielen, gescheitert oder haben nur begrenzte Erfolge gezeigt. Könnte es daran liegen, dass man die richtige Dosis noch nicht gefunden hat? Oder diese Wirkstoffe zu spät gibt?
Ein kleiner, aber höchst umstrittener Erfolg: Die US-Zulassungsbehörde FDA hat kürzlich den Wirkstoff Aducanumab des US-Unternehmens Biogen zugelassen, ein Antikörper, der sich ebenfalls gegen das Beta-Amyloid-Eiweiß richtet. Denn eigentlich mussten die Studien zu Aducanumab abgebrochen werden, das Mittel konnte den geistigen Verfall nicht stoppen. Der vermeintliche Nutzen ist allerdings umstritten, ebenso wie die Zulassung. So bezweifeln Wissenschaftler:innen, dass sich eine kognitive Verbesserung tatsächlich im Alltag der Patient:innen zeigt.
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Mittlerweile hat die FDA sogar eine unabhängige Untersuchungskommission aufgefordert, ihre eigene Entscheidung zu überprüfen. Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat den Antrag auf Zulassung von Aducanumab zur Behandlung von Alzheimerdemenz in der EU im Dezember 2021 abgelehnt. Die Wirksamkeit sei nicht nachgewiesen, schwere Nebenwirkungen möglich. Auch Beta-Sekretase-Hemmer, die die Produktion von Beta-Amyloid im Gehirn reduzieren sollen, brachten in Studien bislang nicht den erhofften Erfolg.
Ein Team von Prof. Kasper P. Kropp an der Technischen Universität Dänemark hat sich mit den neuesten Medikamenten zur Behandlung von Alzheimer beschäftigt. Aber diese Theorie hat Kritik auf sich gezogen, weil viele Medikamente, die dieses Protein entfernen, bei der Krankheit nicht wirklich zu helfen scheinen. Lecanemab, ein neues Medikament, ist ein Beispiel dafür. Die Forschenden sind skeptisch, ob diese Medikamente überhaupt wirksam sind, da es keinen klaren Zusammenhang zwischen einer bestimmten Menge an Beta-Amyloid im Gehirn und den geistigen Fähigkeiten einer Person gibt. Es gibt also durchaus Zweifel, ob die neuen Alzheimer-Medikamente Lecanemab und Donanemab wirklich einen Durchbruch bringen können, besonders nachdem andere ähnliche Medikamente nicht erfolgreich waren. Prof. Kepp findet, dass es nicht hilfreich ist, sich nur auf Medikamente zu konzentrieren, die das Protein Beta-Amyloid behandeln.
Einige Forscher vermuten, dass Aβ-Plaques möglicherweise eher eine Schutzfunktion haben könnten, indem sie toxische Aβ-Oligomere binden und neutralisieren. Dies würde erklären, warum die Plaques-Last nicht immer mit der Neurodegeneration korreliert.
Die Rolle von Tau-Fibrillen
Neben den Aβ-Plaques spielen auch Tau-Fibrillen eine wichtige Rolle bei der Alzheimer-Pathologie. Im Gehirn gibt es ein weiteres Protein, das mit Alzheimer in Verbindung gebracht wird: das Tau-Protein. Im Inneren der Gehirnzellen sorgt es für die Stabilität und Nährstoffversorgung.Bei der Alzheimer-Krankheit ist das Tau-Protein chemisch so verändert, dass es seiner Funktion nicht mehr nachkommen kann.Die chemische Veränderung des Tau-Proteins bewirkt, dass es eine fadenförmige Struktur bildet. Diese entstehen durch eine Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins, wodurch es sich von den Mikrotubuli löst und zu unlöslichen Fibrillen verklumpt. Die faserigen Strukturen blockieren den Transport innerhalb der Nervenzellen.
Es zeigte sich später, dass die Menge der Tau-Ablagerungen in einem Zusammenhang steht mit den klinischen Symptomen der Alzheimer-Erkrankung: Je mehr Ablagerungen, desto größer der Verlust an Nervenzellen und desto ausgeprägter die kognitiven und Gedächtnisprobleme. Und: Die Tau-Pathologie erfasst Schritt für Schritt immer weitere Bereiche des Gehirns. Das veränderte Tau verfügt offenbar über die Fähigkeit, auch jene benachbarten Tau-Proteine zu beeinflussen, die eigentlich unauffällig sind. Was inzwischen auch erwiesen ist: Die ersten Tau-Ablagerungen bilden sich in den Gehirnarealen, die für das Erinnerungsvermögen und das räumliche Gedächtnis zuständig sind. Damit hängt es offenbar zusammen, dass Vergesslichkeit und Orientierungslosigkeit auch die ersten Beschwerden sind, über die Alzheimer-Patienten üblicherweise klagen.
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Die Forschung hat gezeigt, dass die Ausbreitung von Tau-Fibrillen im Gehirn eng mit dem Fortschreiten der kognitiven Beeinträchtigung verbunden ist. Einige Studien deuten darauf hin, dass die Tau-Pathologie sogar eine größere Rolle bei der Entstehung der klinischen Symptome spielt als die Aβ-Ablagerungen. Im Moment laufen Therapiestudien, die sich gegen die Ansammlung von Tau richten. "Bis wir da robuste Ergebnisse haben, dauert es aber sicher noch ein paar Jahre", sagt Jessen.
Ein faszinierender Befund in diesem Zusammenhang ist, dass Tau aus den Zellen heraus in Zwischenräume gelangen kann und von benachbarten Zellen aufgenommen wird. Ob der Austausch des Proteins zwischen den Zellen normal ist oder die Zellen nur abnormes Tau ausspucken, um sich von der toxischen Substanz zu befreien, ist unklar. Wir vermuten, dass bei der Alzheimerkrankheit zumindest ein Teil des Tau-Proteins außerhalb der Zellen bereits fehlgefaltet ist. Wenn diese Moleküle in eine Nachbarzelle eindringen, stellen sie eine Art Muster dar. Eine Schablone, die andere Tau-Proteine in dieser Zelle benutzen, um sich auf ähnlich seltsame Weise zusammenzulagern.
Zelluläre Entsorgungsprobleme
Ein weiterer wichtiger Aspekt der Alzheimer-Pathologie ist die Beeinträchtigung der zellulären Entsorgungssysteme. Abnorme Proteine entsorgen Zellen im Wesentlichen über zwei Systeme: das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) und die Autophagie. Im ersten Fall werden die Proteine in eine tonnenförmige Struktur, das so genannte Proteasom, eingeführt, wo sie in wiederverwendbare Teile zerkleinert werden. Mit Hilfe des zweiten Systems wickelt die Zelle anormale Proteine ein und zerstört sie vollständig. Neurone nutzen diese Systeme auch, um ihre Verknüpfung und Signalweiterleitung zu kontrollieren.
Die Frage ist: An welchem Punkt treten Überwachungssysteme in Aktion und erkennen die Proteine als abnorm? Bei der Alzheimerkrankheit läuft hierbei offensichtlich etwas schief. Die Gehirnzellen werden Tau- und Beta-Amyloid-Klumpen nicht los, die sie schädigen und gewissermaßen ersticken. Wir könnten also enorm viel über die Pathologie von Alzheimer lernen, wenn wir die Details dieser Systeme verstehen würden. Wir müssen nach spezifischen Unterschieden in den Abbauwegen in verschiedenen Typen von Neuronen suchen und herausfinden, über welchen genauen Mechanismus die Systeme abnorme Proteine erkennen.
Der Einfluss von Genen und Immunzellen
Die Genetik spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit. Bei Menschen mittleren Alters kann die Alzheimerkrankheit durch Mutationen in drei Genen (namens APP, PSEN1 und PSEN2) entstehen. Sie verursachen eine seltene, erbliche Form der Krankheit. In der überwiegenden Mehrheit der Fälle tritt Alzheimer jedoch bei Personen über 65 Jahren auf, die keine Mutation in diesen Genen tragen. Indem sie zehntausende Genome durchforsteten, sind Genetiker jetzt auf weitere DNA-Veränderungen gestoßen: Etwa zwei Dutzend Genvarianten gehen offenbar mit einem leicht erhöhten Alzheimerrisiko einher. Die einflussreichste davon ist eine Version des Gens APOE, die als e4-Variante bekannt ist. Eine Kombination mehrerer Risiko-Genvarianten erhöht die Wahrscheinlichkeit, die Krankheit zu entwickeln.
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Einige der häufigsten Veränderungen - und damit die interessantesten Türen - finden sich im Erbgut von Mikroglia, die als Immunzellen des zentralen Nervensystems fungieren. In einer Studie aus dem Jahr 2019 fanden Wissenschaftler bei diesen Zellen eine Mutation im Gen BIN1, die offenbar mit einem erhöhten Alzheimerrisiko einhergeht. BIN1 ist normalerweise an dem Prozess beteiligt, über den Mikroglia potenziell schädliche Moleküle in sich aufnehmen. Damit schützen sie die Neurone in ihrer Umgebung. Mutationen in diesem Gen können beeinflussen, wie effizient Mikroglia herumstreunende Proteine beseitigen.
Wenn das Gehirn eine Schadensquelle wie Amyloid-Plaques oder verklumpte Neurofibrillen entdeckt, schlägt es Alarm, indem es eine Flut von Botenstoffen, so genannten Zytokinen, ausschüttet. Außerdem setzt es zahlreiche angriffswütige Immunzellen frei. All das geht zum großen Teil von den Mikroglia aus und löst eine Entzündungsreaktion aus, die darauf abzielt, das Gewebe zu zerstören, in dem sich die Störenfriede befinden. Dieses angeborene, eher brachiale System funktioniert ganz anders als die raffiniertere adaptive Immunantwort. Diese stellt nach einiger Zeit Immunzellen und Antikörper her, die bestimmte Eindringlinge wie Bakterien oder Viren gezielt erkennen und angreifen. Bei der Alzheimerkrankheit dominiert die angeborene Reaktion. Die sich ausbreitenden Schadensquellen übersteigen die Entsorgungssysteme der Nervenzellen: Sie schaffen es nicht, den Proteinschrott loszuwerden. Und die daraufhin angestoßene Entzündungsreaktion trifft leider oft auch gesunde Zellen im Gehirn.
Wissenschaftler der University of California haben kürzlich herausgefunden, dass es älteren Mäusen offenbar hilft, wenn man ihre gealterten Mikroglia entfernt und gegen frischen Mikroglia austauscht. Dies verbesserte das räumliche Gedächtnis der Tiere und kehrte altersbedingte Veränderungen in der neuronalen Genexpression um. Zugleich wurden mehr neue Neurone gebildet, und die Dendriten, die Fortsätze der Nervenzellen, waren im Schnitt dicker. Der durch Beta-Amyloid und Tau ausgelöste Angriff geschieht wahrscheinlich bevorzugt dann, wenn im Gehirn ohnehin eine leichte Entzündung vorliegt. Das ist mit zunehmendem Alter ganz normal: Viele ältere Menschen weisen erhöhte Konzentrationen von proinflammatorischen Zytokinen wie etwa dem Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) auf.
Infektionen als mögliche Ursache
Die Theorie, dass Viren oder Bakterien Alzheimer verursachen könnten, wurde seit den 1980er Jahren immer wieder diskutiert. Obwohl sie früher nicht ernst genommen wurde, gewinnt sie inzwischen an Glaubwürdigkeit.
Ein Neurologe vom Columbia University Medical Center, Davangere Devanand, erwähnte eine Studie aus Taiwan aus dem Jahr 2018. In einer neueren Studie fanden Forschende der Stanford University unter der Leitung von Dr. Pascal Geldsetzer heraus, dass eine Impfung gegen das Herpes-Zoster-Virus möglicherweise vor Demenz schützen könnte. Sie nutzten die Tatsache, dass in Wales die Berechtigung für diese Impfung an ein bestimmtes Geburtsdatum gebunden ist. Sie fanden heraus, dass die Impfung das Risiko einer Demenzdiagnose über einen Zeitraum von sieben Jahren um 3,5 Prozentpunkte senken konnte. Dies könnte fast 20 Prozent weniger Demenzerkrankungen bedeuten, wobei der Effekt bei Frauen größer als bei Männern war. Die Studie zeigte auch, dass die Impfung keinen Einfluss auf andere häufige Krankheiten oder Todesursachen hatte. Dies könnte laut Forscher Dr. Die enttäuschenden Ergebnisse rund um die Beta-Amyloid-Theorie und das wachsende Interesse an der Rolle von Virusinfektionen bei der Entstehung von Demenz sind also bedeutende Entwicklungen in der Alzheimer-Forschung. Dr. Geldsetzer und sein Team fordern weitere Untersuchungen, speziell randomisierte Studien, um den Einfluss von Herpes-Zoster-Impfungen auf die Entstehung von Demenz zu ermitteln und den besten Zeitpunkt für ihre Anwendung zu identifizieren.
Genetischer Schutzfaktor entdeckt
Eine seltene Variante des Fibronektin-Gens schützt einige Menschen vor einer Alzheimer-Erkrankung. Genetischer Gegenspieler: Neurowissenschaftler haben eine Genvariante entdeckt, die Risikopatienten vor Alzheimer schützen könnte. Sie senkt die Wahrscheinlichkeit, an Alzheimer zu erkranken, um bis zu 70 Prozent. Träger dieser Genvariante könnten weitgehend vor der Demenz bewahrt bleiben, weil ihre Blut-Hirn-Schranke durchlässiger ist. Dadurch werden schädliche Proteinverklumpungen aus dem Gehirn abtransportiert, bevor sie neurologische Schäden anrichten.
Die neuen Erkenntnisse könnten nun in die Entwicklung von Alzheimer-Therapien eingehen. „Eine Therapie, die auf Fibronektin abzielt und die Wirkung der schützenden Genvariante nachahmt, könnte eine starke Abwehr gegen die Krankheit bieten“, sagt Koautor Richard Mayeux von der Columbia University. So könnte die Krankheit behandelt oder ganz verhindert werden. „Alles, was überschüssiges Fibronektin reduziert, sollte einen gewissen Schutz vor Alzheimer bieten. Bisherige Behandlungen - über Antikörper-Präparate wie Donanemab oder Lecanemab - zielen darauf ab, die schädlichen Amyloid-Aggregate im Gehirn über das Immunsystem zu attackieren und abzubauen. Das funktioniert zwar sehr gut, bereits bestehende Symptome und Nervenschäden werden dadurch allerdings nicht rückgängig gemacht. Der Therapie-Ansatz in der Blut-Hirn-Schranke könnte jedoch Proteinaggregate verhindern, bevor sie Schaden anrichten. „Möglicherweise müssen wir viel früher mit der Beseitigung von Amyloid beginnen. Wir glauben, dass dies über den Blutkreislauf geschehen kann“, fügt Mayeux hinzu.
Neue Medikamente und Therapieansätze
Lange Zeit konnten nur die Symptome der Alzheimer-Krankheit behandelt werden. Lecanemab ist ein Antikörper, der die schädlichen Plaques im Gehirn erkennt und zur Beseitigung markiert. In Studien konnte der kognitive Abbau binnen 18 Monaten um 27 % verlangsamt werden. Zwar ist dies noch kein Heilmittel, aber ein wichtiger Durchbruch in der Alzheimer-Therapie.
Lecanemab eignet sich nur für eine ganz bestimmte Gruppe von Menschen mit Alzheimer. Nur Menschen im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit kommen dafür infrage. Wer das Medikament bekommt, muss medizinisch sehr aufmerksam begleitet werden, weil auch starke Nebenwirkungen möglich sind.. Die Behandlung ist aufwendig: Alle 14 Tage ist eine einstündige Infusion nötig. Weitere ähnliche Medikamente sind aber bereits in der Entwicklung.
Neben der medikamentösen Alzheimer-Behandlung spielen nicht-medikamentöse Therapien eine wichtige Rolle. Dazu gehören geistige und körperliche Aktivierung, Ergotherapie, Musiktherapie und Gehirntraining. Die richtige Art des Umgangs und eine bedarfsgerechte Gestaltung der Wohnung können das Leben mit der Erkrankung erleichtern.
Für pflegende Angehörige ist Beratung und Unterstützung besonders wichtig, da sie oft über Jahre hinweg eine enorme Belastung tragen. Selbsthilfegruppen und Beratungsstellen wie die Deutsche Alzheimer Gesellschaft bieten wertvolle Hilfe.
Prävention
Obwohl Alzheimer bisher nicht bei allen Menschen verhindert werden kann, deuten Studien darauf hin, dass bestimmte Faktoren das Erkrankungsrisiko senken können. Zu den wichtigsten präventiven Maßnahmen gehören regelmäßige körperliche Bewegung, gesunde Ernährung (insbesondere mediterrane Kost), geistige Aktivität und die Pflege sozialer Kontakte.