Die Parkinson-Krankheit, auch bekannt als Morbus Parkinson, ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die durch den Verlust von Dopamin produzierenden Nervenzellen im Gehirn verursacht wird. Dieser Verlust führt zu einem Dopaminmangel, der sich in Symptomen wie Bewegungsverlangsamung (Bradykinese), Muskelsteifheit (Rigor), Zittern (Tremor) und Gleichgewichtsstörungen äußert. Es können auch zusätzliche Symptome wie das "Einfrieren" von Bewegungen (Freezing), Schwierigkeiten beim Sprechen und Schlucken sowie Störungen der vegetativen Funktionen auftreten. Weltweit hat sich die Zahl der Parkinson-Patienten von 2,5 Millionen im Jahr 1990 auf etwa 6,1 Millionen im Jahr 2016 erhöht.
Die Parkinsonkrankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung mit fortschreitendem Verlust der Dopamin-produzierenden Nervenzellen in der Substantia nigra im Mittelhirn. Die Symptome dieser häufigen Erkrankung sind gut zu behandeln, aber die Erkrankung ist bisher nicht heilbar. Bei der Parkinsonkrankheit kommt es zur Aggregation von Eiweißen (Alpha-Synuklein) in den Nervenzellen und zur Ausbildung von Lewy-Körperchen. Daneben kommt es auch zu nichtmotorischen Symptomen wie Riechstörungen, Schlafstörungen, autonomen Störungen und depressiven Störungen. Die Ursachen der Erkrankung sind nach wie vor nicht vollständig geklärt; neben seltenen genetischen Ursachen scheinen Umweltfaktoren, Pestizide und Entzündungsreaktionen eine Rolle zu spielen.
Obwohl Parkinson derzeit noch als unheilbar gilt, sind große Fortschritte in der Forschung zu verzeichnen. Joseph Claßen, erster Vorsitzender der DPG und Direktor der Klinik und Poliklinik für Neurologie am Universitätsklinikum Leipzig, bezeichnete die Ergebnisse als sehr interessant. Er betonte, dass es ein großer Erfolg wäre, wenn Parkinson mit dieser Klasse von Medikamenten gebremst werden könnte.
Medikamentöse Therapie: Ein Überblick
Die primäre Behandlung von Parkinson besteht in erster Linie aus der Verabreichung von Medikamenten. Ziel der medikamentösen Therapie ist es, den Dopaminmangel im Gehirn auszugleichen und somit die Symptome zu lindern. Hierzu stehen verschiedene Medikamentenklassen zur Verfügung, die im Folgenden näher erläutert werden.
L-Dopa: Der Standard in der Parkinson-Behandlung
Um bei der Parkinson-Krankheit fehlendes Dopamin zu ersetzen, wird L-Dopa, die Vorstufe von Dopamin, zugeführt. Die Substanz kann die Barriere zwischen Blutgefäßen und Hirngewebe überwinden. Damit L-Dopa nicht schon vorzeitig im Körper zu Dopamin umgewandelt wird, sondern den Gehirnzellen zugute kommt, werden sogenannte Decarboxylase-Hemmer zugesetzt. Die heute üblichen Decarboxylase- Hemmer Benserazid und Carbidopa ermöglichen die L-Dopa-Menge pro Tablette auf ein Viertel bis ein Fünftel früher verwendeter Dosen zu senken. Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Blutdruckabfall treten dadurch heute wesentlich seltener auf als noch zu Beginn der L-Dopa-Ära in den sechziger Jahren. Die Substanz bessert schon meist in wenigen Tagen bis Wochen die Parkinson-Symptome, am deutlichsten Akinese und Rigor. Im Handel sind L-Dopa-Präparate mit unterschiedlich rascher Wirkstoff-Freisetzung. Neben den "Standardtabletten", die meist tagsüber eingenommen werden, gibt es in der Kombination L-Dopa und Benserazid schnell wirksame Trinktabletten. Diese dienen als "Starthilfe" nach dem morgendlichen Erwachen ebenso wie zur Unterbrechung von Phasen schlechter Beweglichkeit. Eine gute Beweglichkeit über die Nachtstunden ermöglichen Retard- oder Depot-Tabletten mit verzögerter, aber länger anhalten der Wirkung.
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L-Dopa wird im Gehirn in Dopamin umgewandelt und wirkt somit wie der Botenstoff selbst an den Rezeptoren. L-Dopa wird als Standard in der Frühphase eingesetzt, hat die beste Wirkung auf alle Kernsymptome und akut die wenigsten Nebenwirkungen.
Andere Formen der L-Dopa-Therapie: Retardierte L-Dopa Präparate, die langsamer wirken, können vor allem eingesetzt werden um Beschwerden in der Nacht zu überbrücken.
Dopaminagonisten: Nachahmer des Dopamins
Diese Präparate ahmen die Dopaminwirkung nach, da sie an solchen Schaltstellen im Gehirn ansetzen, an denen die Nervenimpulse durch Dopamin übertragen werden. Ursprünglich wurden sie in späteren Krankheitsstadien ergänzend zur Behandlung mit L-Dopa eingesetzt, um dessen Wirkung zu verlängern und zu verstärken. Inzwischen belegen Studien wesentlich günstigere Krankheitsverläufe, wenn die Dopaminagonisten frühzeitig in die Therapie eingeführt werden. Insbesondere treten Beweglichkeitsschwankungen und Überbewegungen geringer, seltener und später in Erscheinung. Vor allem jüngere Erkrankte profitieren von der Frühkombination eines Dopaminagonisten mit niedrigdosiertem L-Dopa. Gelegentlich reicht anfangs sogar der Dopaminagonist allein zur Behandlung aus (Hochdosistherapie). Die Einstellung auf diese Präparate erfordert jedoch Geduld, da die Besserung der Parkinson-Symptome, verglichen mit L-Dopa, langsamer eintritt und bei den meisten Dopaminagonisten häufiger mit Nebenwirkungen zu rechnen ist. Übelkeit, Brechreiz oder Blutdruckabfall erfordern bei vielen Patienten vorübergehend oder dauernd eine Zusatzmedikation. Sehr selten kommt es zu teilweise rückbildungsfähigen Lungenfibrosen (Lungengerüsterkrankungen). Sinnestäuschungen sowie Minderdurchblutung von Händen und Füßen zeigen sich des öfteren, klingen aber nach Absetzen der Medikamente in jedem Falle ab. Die heute verwendeten Substanzgruppen dieser Art sind Bromocriptin, Lisurid, Dihydroergocryptin, Cabergolin, Pergolid und Apomorphin. Weitere Therapievorteile bringen die neu eingeführten Präparate Ropinirol und Pramipexol.
Durch Dopaminagonisten werden die Dopaminrezeptoren im Gehirn angeregt und so die Wirkung von Dopamin nachgeahmt. Dopaminagonisten werden auch in der Frühphase der Erkrankung eingesetzt und haben eine schwächere Wirkung als L-Dopa.
MAO-B-Hemmer: Dopaminabbau verhindern
Diese Präparate hemmen die Monoaminooxydase-B, kurz MAO-B, ein dopamin-abbauendes Enzym und sorgen hiermit für eine Anreicherung von Dopamin im Gehirn. In Wirkung und Nebenwirkungen sind sie den L-Dopa-Präparaten ähnlich, wenngleich milder. Sie sollten jedoch nicht abends eingenommen werden, da sie gering antriebssteigernd wirken und den Schlaf beeinträchtigen können. Nachdem sie anfangs nur Patienten mit End-of-dose-Phänomenen verordnet wurden, ist ihre Wirksamkeit inzwischen auch für Frühstadien belegt.
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Diese Medikamentengruppe hemmt ein Enzym (MAO-B), das Dopamin abbaut. Dadurch steht dem Gehirn mehr Dopamin zur Verfügung. MAO-B-Hemmer wirken noch etwas schwächer als Dopaminagonisten und haben sehr wenige Nebenwirkungen.
COMT-Hemmer: L-Dopa effektiver nutzen
Frühzeitig verfolgte man in der Forschung die Blockade eines zweiten Abbauweges von L-Dopa und Dopamin, der durch das Enzym Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT) vermittelt wird. Durch entscheidende Entwicklungen der letzten Jahre wurden die COMT-Hemmer Entacapon und Tolcapon eingeführt. COMT-Hemmer ermöglichen, eine größere Menge L-Dopa gleichmäßiger in das Gehirn zu überführen. Gegenwärtig werden COMT-Hemmer vor allem bei End-of-dose-Phänomenen eingesetzt. Die Präparate sind in der Regel gut verträglich, die Nebenwirkungen entsprechen denen von L-Dopa. Eine Besonderheit von COMT-Hemmern ist, dass sie bei 10 - 15% der Patienten zu Durchfällen führen können, die sich mitunter erst Wochen nach Therapiebeginn einstellen und zum Absetzen des Medikamentes veranlassen können. Eine Neuheit stellt ein jetzt in Deutschland neu eingeführtes Präparat dar, das Levodopa in Kombination mit den beiden Enzymhemmern Entacepon und Carbidopa enthält, so dass die Zahl einzunehmender Tabletten veringert werden kann. Der COMT-Hemmer Tolcapon steht unter dem Handelsnamen Tasmar® als Therapieoption für Parkinson-Patienten in fortgeschrittenem Stadium zur Verfügung. Bei der Verlängerung der "ON"-Zeit zeigt sich eine deutliche Überlegenheit von Tolcapon gegenüber Entacapon, was mehr Lebensqualität im Alltag bedeutet. Oftmals kann die Levodopa-Dosis deutlich reduziert werden. Therapieerfahrungen bei mehr als 200.000 Patienten weltweit sowie regelmäßige Kontrollen der Leberwerte gewährleisten ein hohes Maß an Sicherheit für den Patienten. Die Dosierung von Tolcapon beträgt 3 x täglich eine 100 mg-Tablette im Vergleich zu Entacapon mit bis zu 10 x täglich.
Diese Medikamentengruppe hemmt ein Enzym (COMT), das Dopamin abbaut. Dadurch steht dem Gehirn mehr Dopamin zur Verfügung.
Amantadine: Multifunktional bei Parkinson
Amantadine gelten als Medikamente der "ersten Stunde". Ihre gute Wirkung ist seit mehr als 20 Jahren belegt. Ursprünglich zur Behandlung der Influenza entwickelt, fanden sie in der Parkinson-Behandlung Eingang, nachdem sich eine grippekranke Parkinson-Patientin während der Amantadin-Behandlung deutlich beweglicher fühlte. Die Präparate eignen sich aufgrund ihren guten Verträglichkeit zur Behandlung in späteren Krankheitsstadien ebenso wie zur Therapieeinleitung bei leichten Symptomen. Als Infusionslösung werden sie immer dann verabreicht, wenn die Tabletteneinnahme eingeschränkt ist, etwa im Zusammenhang mit Narkosen, bei Schluckstörungen oder im Rahmen der heute selten auf-tretenden akinetischen Krise. Ihr Wirkungsmechanismus wurde in den letzten Jahren genauer aufgeklärt. Amantadine hemmen im Gehirn Glutamat und tragen hiermit dazu bei, das bei der Parkinson-Erkrankung resultierende Ungleichgewicht zwischen den einzelnen Nervenbotenstoffen auszu-balancieren. Bei einem Teil der Patienten führen Amantadine neben der Besserung der Parkinson-Symptomatik auch zu einem Nachlassen von Überbewegungen. Als Nebenwirkungen können Ödeme in Beinen oder Händen und gestörte Harnentleerung, aber auch Halluzinationen auftreten.
Anticholinergika: Nur noch selten im Einsatz
Anticolinergika stellen die am längsten bekannte Substanz-gruppe in der Parkinson-Behandlung dar. Sie wirken dem relativen Übergewicht des Nervenbotenstoffes Acetylcholin entgegen, das sich aus dem Dopamin-mangel ergibt. Man ist jedoch on der Verordnung von Anticholinergika zurückhaltend geworden. Hauptgrund ist das ungünstige Nebenwirkungsprofil. Neben Mundtrockenheit, Harnverhalt, starker Darmträgheit, Erhöhung des Augeninnendruckes und Herzrhythmusstörungen können auch Gedächtnis- und Konzentrationsschwäche zustande kommen. Halluzinationen, die natürlich auch unter anderen Antiparkinsonika auftreten können, sind unter Anticholinergika oft besonders ausgeprägt. Aus diesen Gründen ergänzen Anticholinergika meist nur in niedriger Dosis die Parkinson-Medikation. Weniger bekannt ist ihr günstiger Effekt bei jüngeren Patienten mit Wirkungsschwankungen und Muskelkrämpfen. Hier sorgen sie für eine gute Harmonisierung der Bewegungsabläufe. In jedem Falle ist vor Behandlung das Wirkungs-Nebenwirkungs-Verhältnis genau abzuwägen.
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NMDA-Antagonisten (Amantadin):
Beim Parkinson liegt nicht nur zu wenig Dopamin vor, sondern zugleich kommt auch das Verhältnis von Glutamat und Dopamin aus dem Gleichgewicht. NMDA-Antagonisten hemmen den Glutamat-Rezeptor, sodass das Verhältnis wieder ins Gleichgewicht kommt.
Kynmobi®: Sublinguale Apomorphin-Anwendung
Mit Kynmobi® steht nun das erste sublinguale Medikament bei Morbus Parkinson mit OFF- Episoden zur Verfügung. Mit Kynmobi ® ist nun die erste sublinguale Darreichungsform von Apomorphin auf dem deutschen Markt verfügbar. Dabei handelt es sich um einen dünnen Film, der sich unter der Zunge auflöst. Es ist indiziert zur intermittierenden Behandlung von „OFF“-Episoden bei erwachsenen Patienten mit Parkinson-Krankheit, die durch oral angewendete Antiparkinsonmittel nicht ausreichend eingestellt sind. Apomorphin gehört zur Familie der Dopamin-Agonisten. Diese Agonisten sind in der Lage, die Dopaminrezeptoren im Gehirn direkt zu stimulieren, ähnlich wie das körpereigene Dopamin. Dadurch wird dem Gehirn suggeriert, dass es Dopamin erhält, was wiederum die Symptome der Parkinson-Krankheit reduziert. Bisherige Darreichungsformen von Apomorphin umfassten subkutane Anwendungen mittels Infusionspumpen oder intermittierende Bolusinjektionen. Die Einführung dieser neuen Sublingualtabletten bietet daher eine weitaus angenehmere Anwendung für die Patienten. Die Ermittlung der geeigneten Dosis erfolgt durch ein schrittweises Dosierungsschema. Kynmobi® kann je nach Bedarf in einer Dosierung von bis zu 30 mg Apomorphinhydrochlorid bis zu fünfmal täglich gegeben werden. Dabei ist ein Mindestabstand von 2 Stunden zwischen den Dosen und eine Tageshöchstdosis von 150 mg zu beachten.
Weitere Therapieansätze und Forschung
Neben der medikamentösen Therapie gibt es weitere vielversprechende Therapieansätze und Forschungsgebiete, die in Zukunft möglicherweise eine wichtige Rolle bei der Behandlung von Parkinson spielen werden.
Parkinsonchirurgie: Tiefe Hirnstimulation
Hier spielt vor allem die tiefe Hirnstimulation die größte Rolle. Die Tiefe Hirnstimulation ist eine etablierte chirurgische Option, wenn medikamentöse Behandlungen nicht mehr ausreichend ansprechen: Dabei werden Sonden in spezifische Hirnregionen, meist im Nucleus subthalamicus der Stammganglien beidseits implantiert, die dort hochfrequent Stromimpulse abgeben, wodurch die motorischen Kreisläufe stabilisiert werden. Die Technologie wird kontinuierlich weiterentwickelt und die Präzision der Stimulation verbessert. Ein innovatives Verfahren ist die Magnetresonanztomographie-gesteuerte hochfokussierte Ultraschallwellentherapie, bei der über die geschlossene Schädeldecke durch hochintensive Ultraschallwellen und Erwärmung gezielt Hirnareale ausgeschaltet werden, wodurch der Tremor effektiv reduziert wird.
Medikamentöse Pumpentherapien: Apomorphin-Pumpe
Die Apomorphin-Pumpe verabreicht das Parkinsonmedikament kontinuierlich unter die Haut. Bei den enteralen Pumpentherapien wird das L-DOPA mit einer kleinen Pumpe kontinuierlich über einen feinen Schlauch durch die Haut in den Dünndarm appliziert und von dort über das Blut zu den Gehirnzellen transportiert. Alternativ stehen kontinuierliche subkutane Pumpentherapien, schon seit einigen Jahren mit dem Dopaminagonisten Apomorphin und neu seit Ende 2023 auch mit einem speziellen L-DOPA (Produodopa), zur Injektion in die Haut für die fortgeschrittene Parkinsonkrankheit zur Verfügung.
Neuroprotektive Behandlungen: Die Zukunft der Parkinson-Therapie?
Neuroprotektive Behandlungen sollen das Fortschreiten des Zelluntergangs verringern. Diabetespatienten, die das Diabetesmedikament Glitazone einnahmen, erkrankten seltener an Parkinson. Dies führte zur Annahme, dass mit Diabetesmedikamenten möglicherweise das Fortschreiten der Parkinsonerkrankung verlangsamt werden könnte: 2023 wurden 150 Parkinsonpatienten ein Jahr lang mit dem Diabetesmedikament Lixisenatid, einem GLP-1-Rezeptoragonisten (ähnlich der aus den Medien bekannten „Abnehmspritze“ Semaglutid) behandelt und zeigten darunter einen stabilen Zustand ihrer Parkinsonsymptome, im Gegensatz zur Kontrollgruppe ohne das Antidiabetikum, bei der die Parkinsonerkrankung fortschritt.
Gentherapie und Stammzelltherapie
Große Hoffnungen wurden in monoklonale Antikörper gegen Alpha-Synuklein gesetzt, die darauf zielen, die abnormale Aggregation von Alpha-Synuklein in den Nervenzellen zu verhindern oder zu reduzieren. Gentherapien sind vielversprechende Ansätze zur Modifikation des Krankheitsverlaufs. Dabei werden Gene in das Gehirn von Parkinsonpatienten geschleust, um dort über Enzyme das Wachstum von dopaminergen Zellen zu fördern, die Dopaminbildung anzuregen oder auch Nicht-Nervenzellen wie Gliazellen zu dopaminergen Nervenzellen umzubilden. Erste Studien mit Verwendung adenoassoziierter Viren, die genetisches Material in betroffene Hirnzellen einschleusen, zeigten eine gute Verträglichkeit. Die Stammzelltherapie bietet die Möglichkeit, degenerierte dopaminerge Nervenzellen zu ersetzen. In früheren Studien in den 1980er- und 1990er-Jahren wurden dopaminproduzierende fetale Nervenzellen ins Gehirn injiziert, was aber häufig unkontrollierte Bewegungen bei den Probanden auslöste. Die transplantierten Zellen können nicht wieder entfernt werden. In aktuellen klinischen Studien werden embryonale Stammzellen und induzierte, pluripotente Stammzellen verwendet, um dopaminerge Neuronen zu erzeugen, und in das Gehirn von Parkinsonpatienten transplantiert. Erste Ergebnisse an einigen wenigen Probanden waren vielversprechend und zeigten eine Verbesserung der motorischen Funktionen.
Diabetes-Medikamente als Hoffnungsträger?
Ein Medikament, das eigentlich bei Diabetes eingesetzt werden soll, macht jetzt Hoffnung. Die Wirksamkeit von Diabetes-Medikamenten bei Parkinson wird bereits seit einiger Zeit untersucht. Die DPG-Experten sind sich noch nicht sicher, wie der positive Effekt des Diabetes-Medikaments bei Parkinson erklärt werden kann. Der Wirkstoff Lixisenatid, der zur Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen ist, ist ein GLP-1-Rezeptoragonist. In letzter Zeit haben GLP-1-Rezeptoragonisten für Aufsehen gesorgt, da sie unter anderem in der "Abnehmspritze" (Wirkstoff Semaglutid) eingesetzt werden. Wenn sich Parkinson mit dieser Art von Medikamenten verlangsamen ließe, wäre das ein großer Erfolg, schließt Claßen.
Die Studie: Die Studie wurde an 156 Personen mit leichten bis mittelschweren Parkinson-Symptomen durchgeführt. Alle Teilnehmenden nahmen bereits das Standard-Parkinson-Medikament Levodopa oder andere Arzneimittel ein.Das Ergebnis: Nach zwölf Monaten zeigten die Teilnehmenden in der Placebo-Kontrollgruppe wie erwartet eine Verschlechterung ihrer Symptome. Auf einer Skala zur Bewertung des Schweregrads der Parkinson-Krankheit, die die Fähigkeit der Betroffenen, Aufgaben wie Sprechen, Essen und Gehen auszuführen, misst, stieg ihr Wert um drei Punkte.Die Nebenwirkungen: Bei den Personen, die das Medikament einnahmen, traten Nebenwirkungen wie Übelkeit bei fast der Hälfte und Erbrechen bei 13 Prozent auf.Die Bewertung: Laut Claßen, einem Experten auf dem Gebiet, ist das Ergebnis der Studie aufgrund ihres Studiendesigns interessant. Es ist jedoch zu beachten, dass eine Veränderung von drei Punkten in der Bewertung als gering angesehen wird.
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