Endometriose, eine chronische Erkrankung, von der schätzungsweise 10 % aller Frauen im gebärfähigen Alter betroffen sind, ist durch das Vorhandensein von Endometrium-ähnlichem Gewebe außerhalb der Gebärmutter gekennzeichnet. Die Krankheit manifestiert sich durch eine Vielzahl von Symptomen, deren Intensität von Patientin zu Patientin variiert. Daher ist ein individualisierter Therapieansatz unerlässlich. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über aktuelle und zukünftige medikamentöse Behandlungsstrategien bei Endometriose, einschließlich neuer Medikamente und vielversprechender Forschungsansätze.
Konservative Therapieoptionen
Die Endometriose-Therapie umfasst zwei Hauptsäulen: konservative Therapieoptionen und operative Sanierung. Absolute Indikationen für eine Operation sind selten, liegen aber bei einer wesentlichen Beeinträchtigung lebenswichtiger Organe vor. Relative Indikationen sind unerfüllter Kinderwunsch, der Ausschluss von Malignität bei ovariellen Raumforderungen und mangelndes Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie. Idealerweise sollte die operative Endometriosetherapie auf einen einzigen Eingriff im Leben der Patientin beschränkt werden.
First-Line-Therapie: NSAR, Gestagene und KOK
Als First-Line-Präparate stehen nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) zur Verfügung, oft in Kombination mit Gestagenen oder kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK). Entscheidend ist die Aufklärung über die rechtzeitige und ausreichende Einnahme des Analgetikums. Da es sich bei Endometriose um eine hormonsensitive Erkrankung handelt, sind Gestagenpräparate mit oder ohne Östrogenanteil weiterhin Mittel der ersten Wahl zur Behandlung endometrioseassoziierter Symptome. Die Applikationsform scheint keinen Einfluss auf die Wirksamkeit zu haben. Ein entscheidender Faktor bei der Wahl des Präparats ist das erhöhte Thromboserisiko, das bei KOK durch die Östrogenkomponente gegeben ist. In jedem Fall ist die kontinuierliche Einnahme für den Therapieerfolg entscheidend. Um die Compliance zu erhöhen, wird eine genaue Aufklärung der Patientin empfohlen.
GnRH-Agonisten und -Antagonisten
Seit Jahrzehnten werden GnRH-Agonisten ("Gonadotropin Releasing Hormone") eingesetzt. Diese führen zu einer GnRH-Rezeptor-Downregulation, was konsekutiv zu einem Erliegen der hypophysär-ovariellen Achse und somit zu postmenopausalen Östrogenspiegeln führt. Innerhalb der ersten Therapiewoche kommt es zu einer kurzzeitigen Stimulation der Östrogenproduktion (Flare-up-Effekt). Obwohl diese Medikamente sich in der Wirksamkeit nicht von Gestagenpillen oder KOK unterscheiden, gibt es signifikante Unterschiede in ihrem Nebenwirkungsprofil. Postmenopausale Beschwerden können mit einer Add-back-Therapie gemildert werden.
GnRH-Antagonisten führen zu einer sofortigen Blockade der Rezeptoren und verhindern so den Flare-up-Effekt. Orales Elagolix wurde in den USA zur Behandlung von Patientinnen mit mäßiger bis schwerer endometrioseassoziierter Symptomatik zugelassen. Die weltweit durchgeführten Phase-III-Studien Elaris EM I und Elaris EM 2 untersuchten die Wirksamkeit von 150 mg Elagolix 1 × täglich sowie 200 mg Elagolix 2 × täglich gegenüber Placebo. Die Einnahmedauer von 6 Monaten wurde in einer Verlängerungsstudie um weitere 6 Monate erweitert, in der eine anhaltende Wirkung gezeigt wurde. Die Gabe erfolgte ohne Add-back und brachte als mögliche Nebenwirkungen Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und ein Verlust an Knochendichte mit sich. Eine klinische Studie sollte eine weiterhin bestehende Wirksamkeit von Elagolix in Kombination mit einer Add-back-Therapie überprüfen. Aufgrund der Wirkung auf die Knochendichte stehen auch „Non-Inferiority“-Studien aus, insbesondere mit Gestagenpräparaten oder KOK.
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Relugolix-Kombinationstherapie (RYEQO®)
Seit dem 30. Oktober ist das Medikament RYEQO® für die symptomatische Behandlung von Endometriose zugelassen. RYEQO® enthält 40 mg Relugolix, einen oral verfügbaren, nicht-peptidischen GnRH-Antagonisten, der GnRH-Rezeptoren im Gehirn reversibel blockiert. Dadurch wird die Freisetzung von FSH und LH reduziert, was die Bildung von Estradiol (ein Östrogen) in den Eierstöcken herabsetzt und die Bildung von Progesteron verhindert. Zusätzlich enthält RYEQO® 1 mg bioidentisches Estradiol und 0,5 mg Norethisteronacetat (NETA), um Estrogenmangel-bedingte Symptome zu reduzieren und die Gebärmutterschleimhaut zu schützen. Das Medikament ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der Endometriose bei Frauen mit vorausgegangener medikamentöser oder chirurgischer Behandlung ihrer Endometriose.
In den klinischen Phase-3-Studien mit RYEQO® lagen die medianen Estradiol-Vordosiskonzentrationen nach 24 Wochen bei Patientinnen mit Endometriose bei ca. 38 pg/ml, entsprechend den Estradiolkonzentrationen, die mit der frühen Follikelphase des Menstruationszyklus assoziiert werden. RYEQO® wurde bereits im August 2022 von der FDA als MYFEMBREE® in den USA zur Behandlung mäßiger bis schwerer Endometriose-assoziierter Schmerzen zugelassen.
RYEQO® ist im Gegensatz zu kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK) zugelassen zur Behandlung von Symptomen einer Endometriose bei Frauen mit einer früheren medikamentösen oder chirurgischen Behandlung ihrer Endometriose. Damit verbunden ist auch die Erstattung zu Lasten der Krankenkasse bei indikationsgerechter Verordnung. Die Zulassung beruht auf einem umfangreichen Studienprogramm (SPIRIT 1 & 2) bei Patientinnen mit Endometriose.
Kontraindikationen:
- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile
- Bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankung
- Bestehende oder frühere arterielle thromboembolische kardiovaskuläre Erkrankung
- Bekannte thrombophile Erkrankungen
- Bekannte Osteoporose
- Kopfschmerzen mit fokalen neurologischen Symptomen oder Migräne mit Sehstörungen
- Bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige Malignome
Weitere Therapieansätze
Aromatasehemmer
Aromatasehemmer, kombiniert mit KOK, Gestagenpräparaten oder GnRH-Analoga, zeigten zunächst vielversprechende Resultate. Eine Pilotstudie aus dem Jahr 2005 analysierte die Wirksamkeit von vaginal appliziertem Anastrozol bei Patientinnen mit rektovaginaler Endometriose. Es zeigten sich bis auf eine leichte Verbesserung der Dysmenorrhö, keine Auswirkung auf weitere Symptome der Patientinnen, allerdings auch kein negativer Effekt auf die Knochendichte. Eine Phase-IIb-Studie aus dem Jahr 2017 evaluierte die Wirksamkeit von Anastrozol in unterschiedlichen Dosierungen, kombiniert mit einer levonorgestrelhaltigen Hormonspirale, im Vergleich zum GnRH-Agonisten Leuprorelin und Placebo. Die Daten zeigten die beste Response-Rate in der Leuprorelin-Gruppe und keinen Unterschied zwischen den Anastrozol-Gruppen und der Placebogruppe.
Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM)
Einer der am weitesten verbreiteten selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM) ist Raloxifen. Da im Endometrium antiöstrogene Wirkungen beschrieben wurden, wurde die Wirksamkeit von Raloxifen zur Prävention einer wiederkehrenden Symptomatik nach operativer Endometriosesanierung im Vergleich zu Placebo und anderen etablierten Endometriosetherapien evaluiert - die Studie brachte jedoch unzufriedenstellende Ergebnisse mit einem frühzeitigeren Schmerzrezidiv.
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Selektive Progesteronrezeptor-Modulatoren (SPRM)
Ulipristalacetat (UPA) wurde in der symptomatischen konservativen Myomtherapie eingesetzt, jedoch kurzzeitig aufgrund von Hepatotoxizität vom Markt genommen. Nach Wiedereinführung beschränkt sich die derzeitige Zulassung auf Patientinnen mit Uterus myomatosus, bei denen eine operative Sanierung kontraindiziert ist oder ineffektiv war. In vivo zeigte sich durch die Behandlung von UPA eine Hemmung der Proliferation von Endometriosezellen sowie eine Verkleinerung der Herde. Eine Phase-IV-Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit bei Endometriosepatientinnen wurde registriert, jedoch sind derzeit noch keine Daten verfügbar.
Dopaminagonisten
Durch ihre antiangiogenetische Wirkung sollen Dopaminagonisten in den Herden direkt die Angiogenese und somit die Progression der Herde hemmen. Eine klinische Studie aus dem Jahr 2020 mit 227 Patientinnen beschrieb die ausgeprägteste Schmerzlinderung unter einer Kombinationstherapie mit dem Dopaminagonisten Cabergolin und einem GnRH-Agonisten sowie unter Cabergolin mit Dienogest, verglichen mit einer Cabergolin-Monotherapie, einer GnRH-Monotherapie und einer Dienogest-Monotherapie. Die Resultate zeigten jedoch keine Signifikanz. Derzeit läuft eine weitere Phase-II-Studie, die an 80 Frauen mit chirurgisch bestätigter Endometriose die Wirksamkeit von Cabergolin 0,5 mg 2 × wöchentlich im Vergleich zu einem Placebo evaluiert.
Immunmodulatoren
Im Bereich der Immunmodulatoren Anakinra und Tanezumab kann derzeit wegen dünner Datenlage keine Aussage zu ihrer Wirksamkeit bei endometrioseassoziierten Beschwerden getroffen werden.
Metformin
Das Antidiabetikum Metformin wurde postoperativ adjuvant bei 69 Frauen mit chirurgisch bestätigter Endometriose im Stadium rAFS I (revised American Fertility Society score) und II angewandt. Obwohl die Studie bereits 2012 publiziert wurde, ist unklar, ob weitere Forschungsaktivität in diese Richtung stattfindet.
Mediterrane Diät und Nahrungsergänzungsmittel
Da außer GnRH-Antagonisten die weiteren medikamentösen Therapieansätze derzeit keine ausreichende Forschungsdaten aufweisen, wird im Folgenden auch die Bedeutung additiver Nahrungsergänzungsmittel, aber ebenso einer Ernährungsumstellung beleuchtet. Die Wirkung einer Ernährungsanpassung ist bei multiplen Krankheitsbildern bekannt - so auch bei Endometriose. Es konnte gezeigt werden, dass der Konsum raffinierter Nahrungsmittel zusammen mit Alltagsstress, Pestiziden und Umweltverschmutzung zu gesteigertem oxidativen Stress führt und somit die Symptomatik verschlechtern kann. Die Ernährungsempfehlung bei Patientinnen mit Endometriose sollte somit in die Richtung einer mediterranen Diät gehen, mit viel Obst und Gemüse, Vollkornprodukten sowie reduziertem Konsum von rotem Fleisch und zuckerhaltigen Speisen und Getränken, in Kombination mit Nahrungsergänzungsmitteln, wie ω‑3-Fettsäuren und Kurkuma.
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Cannabis
Studien deuten darauf hin, dass der Einsatz von medizinischem Cannabis zur Linderung der schmerzhaften Symptome bei Endometriose beitragen kann. Das Endocannabinoidsystem, das über körperregulierende Rezeptoren verfügt, könnte bei Endometriose eine Schlüsselrolle spielen. Veränderungen in den Endocannabinoiden könnten auf eine Verbindung von Endometriose mit Schmerzen und Entzündungen hindeuten. Cannabis wird wegen geringerer Nebenwirkungen als Alternative zu herkömmlichen Schmerzmitteln bei chronischen Schmerzen in Betracht gezogen. Weitere Forschungen sind notwendig, um den vollständigen Nutzen von Cannabis in der Endometriose-Behandlung zu verstehen.
Hormone und psychische Gesundheit
Hormone und die Psyche können als ein andauerndes Wechselspiel gesehen werden. Beides kann nicht voneinander getrennt werden. Der Zyklus beginnt mit dem ersten Tag der Periode. Bis zum Eisprung dominieren die Östrogene, nach dem Eisprung produziert der Gelbkörper Progesteron. Anhand dieses Ablaufes erkennst du bereits zwei Hauptverantwortliche für unser Wohlbefinden: Progesteron und Östrogene!
Progesteron: Progesteron ist unser Wohlfühlhormon. Im Nervensystem kann es modulierend auf verschiedene Hirnregionen wirken. Es wirkt antidepressiv, beruhigend, angstlösend und trägt zu einer verbesserten Stressverarbeitung bei.
Östrogene: Östrogene erhöhen die Erregbarkeit von Nervenzellen. Dadurch werden sie „aktiver”. Das wiederum führt zu einer Verbesserung der Aufmerksamkeit, des Lernens und Gedächtnisses. Du siehst, dass die Östrogene quasi der Gegenspieler zum entspannenden Progesteron sind.
Ein Ungleichgewicht im Cortisolsystem führt allerdings zu einigen Beschwerden - denn hier ist meist der Knackpunkt: Es darf weder zu viel noch zu wenig Cortisol produziert werden. Cortisol und Progesteron teilen sich dasselbe Vorläuferhormon. Bist du gestresst, „investiert” dein Körper lieber in Cortisol als in ein Sexualhormon. Die Folge ist ein verringertes Progesteronlevel. Durch das „Progesteronstealing” kann eine relative Östrogendominanz entstehen. Das kann ebenfalls eine depressive Verstimmung verursachen bzw.
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