Hereditäre distale Motoneuronopathien: Ursachen, Diagnose und Therapie

Die hereditären distalen Motoneuronopathien (dHMN) bilden eine Gruppe genetisch bedingter Erkrankungen, die selektiv die motorischen Nervenzellen (Motoneurone) betreffen und zu Muskelschwäche und -schwund führen, vor allem in den distalen Extremitäten. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen, Diagnose und therapeutischen Möglichkeiten dieser heterogenen Gruppe von Erkrankungen.

Einführung

Hereditäre Neuropathien sind eine Gruppe klinisch und genetisch heterogener Erkrankungen des peripheren Nervensystems. Die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT), auch hereditäre motorische und sensorische Neuropathie (HMSN) genannt, ist die häufigste Form der hereditären Neuropathien mit einer Prävalenz von ca. 1:2.500. In Abgrenzung zur CMT sind die rein motorischen und rein sensiblen Neuropathien zu sehen, u.a. die hereditären distal motorischen Neuropathien (dHMN) und hereditären sensiblen Neuropathien (HSN) oder mit (autonomer Beteiligung) HSAN. Eine Sonderform ist die HNPP (hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen).

Genetische Ursachen hereditärer Neuropathien

Die genetische Landschaft der Neuropathien ist komplex. Mutationen in deutlich über 100 Genen sind als Ursache hereditärer Neuropathien und differenzialdiagnostischer Erkrankungen beschrieben. Unterschieden werden autosomal-dominant, autosomal-rezessiv sowie X-chromosomal vererbte Formen. Auch erbliche Mitochondriopathien können als periphere Neuropathie imponieren. Mit dem Einsatz der Hochdurchsatzsequenzierung („next generation sequencing“, NGS) in der Erforschung von Neuropathien erhöht sich die Zahl ursächlich bekannter Gendefekte stetig. Seit Beschreibung des ersten Neuropathie-Gens 1991 für die am häufigsten vorkommende CMT1A (PMP22-Gen) sind mittlerweile mehr als 130 Gene bekannt, die mit einer Neuropathie assoziiert sein können. Heutzutage stehen Multi-Gen-Panel und Exom-Sequenzierung zur Verfügung, sehr hilfreich für die endgültige Diagnosestellung. Nur Personen mit molekulargenetisch gesicherter Neuropathie werden an künftigen Therapie-Studien teilnehmen können.

Häufige genetische Ursachen

• MFN2 (Mitofusin 2): Mutationen in diesem Gen sind eine häufige Ursache axonaler CMT-Neuropathien (HMSN2, CMT2A2). MFN2 liegt auf Chromosom 1p36.2 und besteht aus 17 kodierenden Exons. MFN2-Mutationen lassen sich bei 10-20 % der Patienten mit einer axonalen CMT-Neuropathie nachweisen. Sie stellen damit die häufigste Ursache einer axonalen Form dar. Die CMT2A2 folgt einem autosomal dominanten Erbgang.

• PMP22-Gen: Das erste Neuropathie-Gen, das 1991 beschrieben wurde und für die am häufigsten vorkommende CMT1A verantwortlich ist.

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Erbgang

Hereditäre Neuropathien können autosomal-dominant, autosomal-rezessiv oder X-chromosomal vererbt werden. Die Familienanamnese kann jedoch leer sein, u.a. bei Spontanmutationen (de-novo-Mutationen) oder bei autosomal-rezessivem Vererbungsmodus.

Axonale hereditäre motorisch-sensible Neuropathie Typ 2 (HMSN2, CMT2A2)

Zu dem klinischen Bild der Axonalen Hereditäre Motorisch-Sensible Neuropathie Typ 2 (HMSN2, CMT2A2) gehört der typische Symptomkreis einer HMSN. Erstmanifestation und Verlauf der Erkrankung können - auch intrafamiliär - sehr variabel sein, wodurch klinisch und elektrophysiologisch nicht immer eine familiäre Belastung erkennbar sein muss. Die langsam progrediente, primär axonale Neuropathie beginnt meist in der 1.-2. Im Unterschied zur HMSN1 ist die Sensibilität wenig beeinträchtigt, insbesondere die motorischen Nervenleitgeschwindigkeiten sind normal oder nur gering verzögert (> 40 m/s). Zusätzlich kann eine Optikusatrophie bzw. ein Visusverlust auftreten, der sich in Einzelfällen zurückbilden kann. Aufgrund dieser zusätzlichen Symptomatik wird die Erkrankung auch als HMSN Typ 6 bezeichnet.

Symptome der HMSN

Typische Symptome der HMSN sind Muskelschwäche beziehungsweise Lähmungen (Paresen) in den Extremitäten und Muskelschwund (Atrophie), meist beginnend in Fuß und Unterschenkel. Die Unterschenkel verlieren aufgrund des Muskelabbaus an Masse und es kommt zu sogenannten Storchenbeinen. Auch die oberen Extremitäten können betroffen sein, insbesondere die kleinen Handmuskeln. Aufgrund zahlreicher beteiligter Nerven können Empfindungs- sowie Durchblutungsstörungen (sensorische, autonome, vegetative Störungen) auftreten.

Klassifikation der HMSN

• Axonale/neuronale HMSN: Die Nervenfaser (der die Signale weiterleitende Teil der Nervenzellen) ist betroffen und stirbt vollständig ab.
• Typ 1 (HMSN1/CMT1): Die demyelinisierende und häufigste Form entwickelt sich bis zum 35. Lebensjahr und ist durch einen meist langsamen und gutartigen Verlauf gekennzeichnet, der zu teilweise deutlichen Einschränkungen führt, die jedoch nur selten einen Rollstuhl erforderlich machen. Bei der elektrophysiologischen Untersuchung ist die mNLG an oberen und unteren Extremitäten auf minimal 6-7 m/s vermindert.
• Typ 2 (HMSN2/CMT2): Die axonale Form ähnelt Typ 1, wobei das Erkrankungsalter höher liegt und sie durch einen noch langsameren Verlauf sowie mögliche Zusatzsymptome gekennzeichnet ist. Das Manifestationsalter der dominant erblichen Formen der axonalen Variante des CMT-Syndroms ist etwas später als bei CMT1 und der Verlauf leichter, mit allerdings manchmal ausgeprägteren Sensibilitätsstörungen und Muskelkrämpfen. Bei meist normaler mNLG erfordert die Diagnose eine Elektromyografie, vor allem auch zur Erfassung subklinisch betroffener Familienangehöriger. Die molekulargenetische Sicherung der Diagnose gelingt auch bei breit angelegter Diagnostik bisher nur in 20-30 % der Fälle. Autosomal-rezessive CMT-Typ-2-Krankheiten sind sehr selten.
• Typ 3 (Déjérine-Sottas-Krankheit): Die demyelinisierende und seltene Form entwickelt sich bereits in den ersten zehn Lebensjahren und schreitet rasch voran. Sie ist oft mit einer verzögerten motorischen Entwicklung verbunden. Lähmungen der Extremitäten und ein allgemeiner Reflexverlust sowie ausgeprägte Empfindungsstörungen sind typisch, ebenso Pupillenstörungen und Skelettveränderungen. Häufig treten schmerzhafte Missempfindungen auf. Möglich sind wiederkehrende (rezidivierende) Verläufe.
• Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen (HNPP): Die seltene Form kann klinisch der HMSN1 nahezu gleichen und beginnt im frühen Erwachsenenalter, meist nach dem 20. Lebensjahr. Sie ist durch eine erhöhte wiederkehrende (rezidivierende) Empfindlichkeit der peripheren Nerven gegenüber minimalem Druck, beispielsweise durch längere knieende Haltung, gekennzeichnet.

Periphere Neuropathien: Ein Überblick

Bei den peripheren Neuropathien, auch Polyneuropathien (PNP), handelt es sich um eine ätiologisch heterogene Gruppe von Erkrankungen peripherer motorischer, sensorischer und autonomer Nerven. Es lassen sich infektiöse, immunvermittelte, metabolische, toxische, vaskuläre, genetische und idiopathische Formen abgrenzen. Die klinischen Bilder zeigen Überschneidungen. Auch Kombinationen verschiedener Krankheitsmechanismen kommen vor. Zu den erblichen Formen peripherer Nervenschädigungen zählen die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT; auch hereditäre motorisch-sensible Neuropathie, HMSN), die hereditären sensorischen und autonomen Neuropathien (HSAN; auch hereditäre sensible Neuropathie, HSN), die hereditären motorischen Neuropathien (HMN) und die Small-Fiber-Neuropathie (SFN).

Ursachen von Polyneuropathien

Die Wissenschaft kennt mittlerweile rund 600 Ursachen, die einer Polyneuropathie zugrunde liegen können. Trotz ausführlicher Diagnostik lässt sich bei rund einem Viertel der Betroffenen keine Ursache für die Polyneuropathie feststellen. In den meisten Fällen stellt die Polyneuropathie keine eigenständige Krankheit dar, sondern tritt als Folge oder Begleiterscheinung einer Grunderkrankung auf.

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• Metabolische Polyneuropathien: Werden durch Stoffwechselstörungen hervorgerufen. Ein Vitamin-B12-Mangel kann eine Polyneuropathie begünstigen. Bei etwa jedem zweiten Patient mit Diabetes mellitus treten im Laufe des Lebens Nervenschäden auf. Die diabetische Polyneuropathie kann mit unterschiedlichen Symptomen einhergehen. Da die Symptome Körperbereiche betreffen, die am weitesten vom Rumpf entfernt (distal) sind und an beiden Füßen auftreten, sprechen Ärzte von einer distal-symmetrischen Polyneuropathie. Manche Menschen haben Empfindungsstörungen. Sie spüren kaum noch Temperaturunterschiede, Berührungen und Schmerzreize. Werden deshalb Druckstellen oder Verletzungen an den Füßen nicht mehr wahrgenommen, können sich schwere Wunden entwickeln. Bei Diabetes mellitus kann es auch zu einer Schädigung der autonomen Nerven kommen. Die diabetische Polyneuropathie ist leider nicht heilbar.
• Entzündliche Polyneuropathien: Werden überwiegend durch Autoimmun-Erkrankungen verursacht. Dazu zählen unter anderem das Guillain-Barré-Syndrom oder die chronisch-inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie, kurz CIDP. Nach einer Corona-Erkrankung kann eine Small Fiber Neuropathie auftreten.
• Toxische Polyneuropathien: Giftstoffe können ebenfalls eine Schädigung peripherer Nerven hervorrufen. Wenn Menschen über einen längeren Zeitraum regelmäßig und in übermäßigen Mengen Alkohol konsumieren, sodass körperliche, psychische und soziale Schäden entstehen, ist die Rede von chronischem Alkoholismus. Sie tritt symmetrisch auf und zeigt sich anfangs meist mit Beschwerden an Fußsohlen, Zehen und Vorderfuß. Häufig kommt es zu einem Schwund der Fuß- und Wadenmuskulatur und infolgedessen zu einer Gangstörung. Übermäßiger Alkoholkonsum ist oft auch mit einem Mangel an Vitamin B12, Folsäure sowie Vitamin B2 und Vitamin B6 verbunden. Zytostatika (Chemotherapie-induzierte Neuropathie (CIN)/Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie (CIPN)) - Doxorubicin (A), Etoposid (A), Gemcitabin (A), Ifosfamid (A), Platin(derivate) (A), Cisplatin, Vincristin, Vincaalkaloide (A), Taxane (A; z.

Arten von Polyneuropathien

• Akute Polyneuropathie: Die Symptome entwickeln sich innerhalb weniger Tage bis maximal vier Wochen. Typisch ist dies zum Beispiel beim Guillain-Barré-Syndrom.
• Small Fiber Neuropathie: Eine spezielle Form der Neuropathie, die nur die kleinkalibrigen Nervenfasern betrifft, die für Schmerz und Temperaturwahrnehmung zuständig sind. Die häufigsten Auslöser für eine Small Fiber Neuropathie sind Diabetes mellitus und eine gestörte Glukosetoleranz. Zu der langen Liste möglicher Ursachen zählen auch Alkoholmissbrauch, Medikamente wie Chemotherapeutika, Infektionen sowie Auto-Immunerkrankungen wie das Sjögren-Syndrom, Zöliakie und monoklonale Gammopathie. Eine Messung der Nervenleitgeschwindigkeit erfasst nur die großen Nervenbahnen und kann eine SFN nicht nachweisen.
• Large Fiber Neuropathien: Polyneuropathien, die im Allgemeinen die großen peripheren Nervenbahnen betreffen.

Diagnostik von Neuropathien

Klinisch und elektroneurografisch lassen sich hereditäre und erworbene Neuropathien nicht voneinander unterscheiden. Die ersten Symptome müssen nicht in der Kindheit und in der Jugend auftreten. Neuropathien mit „late onset“, d.h. Symptombeginn im mittleren bis späteren Lebensalter sind bekannt.

Anamnese und klinische Untersuchung

Bei Missempfindungen oder anderen Beschwerden, die im Zusammenhang mit einer Neuropathie stehen könnten, ist der Hausarzt die erste Anlaufstelle. Bei der Erfassung der Krankengeschichte fragt der Neurologe nach den aktuellen Symptomen und ihrem ersten Auftreten, Grunderkrankungen und Medikation. Bei der körperlichen Untersuchung werden Reflexe, Temperatur-, Schmerz- und Vibrationsempfinden an betroffenen Gliedmaßen überprüft sowie Gleichgewicht, Stand, Gang und Muskelkraft getestet.

Elektrophysiologische Untersuchungen

• Nervenleitgeschwindigkeit (NLG): Gemessen wird, wie schnell elektrische Signale durch die Nerven geleitet werden. Bei axonalen Funktionsstörungen finden sich vor allem Zeichen der Denervierung im Elektromyogramm (EMG), während die Bestimmung der motorischen Nervenleitgeschwindigkeit (mNLG) Werte im unteren Normbereich oder knapp unter der Normgrenze ergibt. Die sensible Leitgeschwindigkeit (sNLG) lässt meist deutlichere Veränderungen erkennen. Bei der häufigsten, autosomal-dominanten Gruppe handelt es sich um eine demyelinisierende Polyneuropathie durch primär abnormes Myelin (CMT1).
• Elektromyografie (EMG): Vor allem zur Erfassung subklinisch betroffener Familienangehöriger.

Weitere diagnostische Maßnahmen

• Spezielle Laboruntersuchungen: Das Blut wird auf spezifische Antikörper getestet.
• Bildgebung: Mittels hochauflösender Sonographie können beispielsweise Veränderungen in der Dicke eines Nervs detektiert werden.
• Nervenbiopsien: Spielen noch eine Rolle bei akuten, inflammatorischen und rasch progredienten Neuropathien. Wenn in klinisch und elektrophysiologisch unklaren Fällen eine Nervenbiopsie indiziert erscheint, ist standardmäßig eine licht- und elektronenmikroskopische Aufarbeitung erforderlich, wobei meist auf eine Biopsie des rein sensiblen N.

Therapie von Neuropathien

Bis dato sind für die hereditären Neuropathien noch keine medikamentösen Therapien bekannt. Eine Ausnahme ist die Neuropathie bei der hereditären ATTR-Amyloidose. Seit 2011 steht ein Molekülstabilisator (Tafamidis) zur Verfügung und seit 2018 Gene-Silencing-Therapien.

Symptomatische Behandlung

• Schmerztherapie: Bei schmerzhafter Neuropathie kommen verschiedene Substanzen zum Einsatz: u.a. Pregabalin, Gabapentin, Amitryptilin, Duloxetin, Tramadol…Klassische Schmerzmittel sind bei Polyneuropathie nur schlecht wirksam. Wichtig ist zudem, dass die verordnete Dosierung exakt eingehalten wird. In schweren Fällen können Opioide in Betracht gezogen werden. Gerade bei komplexen Schmerztherapien ist es besonders wichtig, die richtige Medikation zur richtigen Zeit einzunehmen. Eine Alternative zu oralen Medikamenten können Schmerzpflaster mit hochdosiertem Capsaicin oder Lidocain sein, insbesondere bei lokalisierten Beschwerden wie Schmerzen und Missempfindungen. Seit 2017 können Ärzte in Deutschland medizinisches Cannabis auf Rezept verschreiben. Der Einsatz von medizinischem Cannabis bei chronischen neuropathischen Schmerzen wird kontrovers diskutiert.
• Physio- und Ergotherapie: Supportiv stehen für die CMT-Neuropathien Physio- und Ergotherapie zur Verfügung, die regelmäßig und fortlaufend erfolgen sollten. Dies dient der Vermeidung sekundärer Komplikationen wie Muskel- und/oder Sehnenverkürzungen und daraus folgender Gelenkkontrakturen und Schmerzen. Bei klinisch häufig im Vordergrund stehender sensibler Gang- und Standataxie sowie diffuser Schwindelsymptomatik ist Physiotherapie mit integrierter Gangschulung und Gleichgewichtstraining einsetzbar. Physiotherapie kann bei motorischen Einschränkungen und Gangunsicherheit dazu beitragen, die Beweglichkeit und Stabilität zu verbessern.
• Hilfsmittelversorgung: Hilfsmittelversorgung und -optimierung sind fester Bestandteil in der Versorgung von Patienten mit Neuropathien, um die Mobilität, Selbstständigkeit in Alltag und Beruf zu unterstützen und zu erhalten.
• Transkutane Elektrostimulation (TENS): Bei der transkutanen Elektrostimulation, kurz TENS, werden kleine Elektroden auf die Haut geklebt, die sanfte elektrische Impulse abgeben. TENS ist eine nicht-medikamentöse Therapie, die oft bei starken neuropathischen Schmerzen in Kombination mit anderen Behandlungen eingesetzt wird. Sollten Medikamente zur Linderung der neuropathischen Schmerzen nicht ausreichen, kann in Absprache mit dem Arzt ein Therapieversuch erwogen werden.

Weitere unterstützende Maßnahmen

• Selbsthilfegruppen: In einer Selbsthilfegruppe treffen Sie auf Menschen, die genau verstehen, was es bedeutet, mit Polyneuropathie zu leben. Hier können Sie sich mit anderen Betroffenen über ihre Erfahrungen austauschen und praktische Tipps für den Alltag erhalten. Informationen über regionale Selbsthilfegruppen finden Sie beim Deutschen Polyneuropathie Selbsthilfe e.V..
• Ernährung: Ein spezielles Ernährungskonzept ist bei Polyneuropathie im Allgemeinen nicht notwendig - mit einer ausgewogenen Ernährungsweise versorgen Sie Ihren Körper mit allen essenziellen Vitaminen und Nährstoffen. Eine Nahrungsergänzung mit Folsäure, B12 oder anderen B-Vitaminen ist nur angeraten, wenn bei Ihnen ein ärztlich nachgewiesener Mangel besteht.
• Bewegung: Regelmäßige Bewegung kann neuropathische Beschwerden lindern und die Regeneration der Nerven anregen. Ideal ist die Kombination aus einem moderaten Ausdauertraining und Krafttraining. Zur Verbesserung von Gleichgewicht und Mobilität können schon einfache Übungen wie das Stehen auf einem Bein oder Gehen auf einer Linie helfen.
• Fußpflege: Bei Sensibilitätsstörungen ist eine tägliche Fußpflege unverzichtbar. Kürzen Sie die Fußnägel mit einer Nagelfeile anstatt mit der Schere, um Verletzungen zu vermeiden. Um Folgeschäden an den Füßen vorzubeugen, empfiehlt sich eine regelmäßige medizinische Fußpflege beim Podologen.
• Geeignetes Schuhwerk: Taubheitsgefühle oder eine eingeschränkte Schmerz- und Temperaturempfindung können das Risiko für Stürze und Verletzungen am Fuß erhöhen. Umso wichtiger ist es, dass Sie geeignetes Schuhwerk tragen. Wechseln Sie täglich die Socken.

CMT-Register

Alle Personen mit CMT-Neuropathie in Deutschland und Österreich können sich registrieren unter www.cmt-register.de. Dies ist eine Informationsplattform für alle, die sich registriert haben.

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