Die diabetische Polyneuropathie (DPN) ist eine der häufigsten mikrovaskulären Komplikationen des Diabetes mellitus, sowohl des Typ-1- als auch des Typ-2-Diabetes. Jeder dritte Diabetiker ist davon betroffen, dass der chronisch erhöhte Blutzucker seine Nerven angegriffen hat. Am häufigsten tritt die distal-symmetrische Polyneuropathie (DSPN) auf, bei der einerseits quälende neuropathische Schmerzen und andererseits schmerzlose Fußgeschwüre die Lebensqualität einschränken. Die Häufigkeit der schmerzhaften diabetischen Neuropathie liegt bei 16 %. Trotz der Fortschritte in der Diabetesforschung und -behandlung stellt die diabetische Polyneuropathie weiterhin eine große Herausforderung dar.
Die Herausforderung der Diagnose und Behandlung
Dr. Gidon Bönhof vom Deutschen Diabetes-Zentrum (DDZ) in Düsseldorf betont, dass die schmerzhafte diabetische Polyneuropathie (SDPN) nur in etwa 60 % der Fälle korrekt diagnostiziert wird. Auch bei der Therapie besteht Optimierungsbedarf, da viele Betroffene nicht indizierte Medikamente oder Arzneimittel ohne ausreichenden Wirknachweis erhalten. Indizierte Substanzen werden dagegen häufig gar nicht verordnet oder unterdosiert.
Aktuelle Therapiekonzepte
Moderne Behandlungskonzepte umfassen das Minimieren von Risikofaktoren sowie das Ausreizen der symptomatischen analgetischen Therapie inklusive innovativer Verfahren. Ein wichtiger modifizierbarer Risikofaktor ist die Glukosekontrolle: Bei Typ-1-Diabetes kann durch eine konsequente HbA1c-Senkung eine Polyneuropathie hinausgezögert oder sogar verhindert werden. Beim Typ-2-Diabetes gibt es hierzu leider noch keine eindeutige Evidenz.
Zur symptomatischen medikamentösen Therapie der schmerzhaften diabetischen Neuropathie werden Duloxetin, Amitriptylin, Pregabalin bzw. Gabapentin, Opioide sowie Capsaicin eingesetzt. Die DDG Praxisempfehlungen propagieren einen Therapiealgorithmus auf Basis von Mono- und Kombinationstherapien. Das A und O ist Dr. Bönhof zufolge ein strategisches Vorgehen mit Nutzung sinnvoller Wirkstoffkombinationen und Dosiseskalationen.
Capsaicinpflaster als Erstlinientherapie
Eine Therapiestrategie, die inzwischen auch in deutschen Leitlinien Erstlinientherapie ist, stellen hoch dosierte Capsaicinpflaster dar, die alle zwei bis drei Monate für ca. 30 Minuten auf die am stärksten schmerzenden Hautareale appliziert werden. Capsaicin bindet an die Schmerzrezeptoren in der Haut und führt zu einer chemischen Ablation der Nervenenden.
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Rückenmarkstimulation bei Therapieresistenz
Trotz Ausreizen von Mono- und Kombinationstherapien gelingt nur bei höchstens zwei Drittel der Betroffenen eine Schmerzreduktion um mehr als 30 %. Deutlich höhere Ansprechraten (rund 90 %) bietet die tiefe (Hochfrequenz-)Rückenmarkstimulation, die bei Therapieresistenz erwogen werden kann. Möglicherweise wirkt sich die Neuromodulation auch positiv auf die Nervenfunktion aus. Dieses Verfahren wurde im Jahr 2021 in einer größeren Studie an 216 Erwachsenen mit Diabetes getestet. Das Durchschnittsalter lag bei 61 Jahren, 97 Prozent hatten Typ-2-Diabetes. Alle Teilnehmer mussten schon erfolglos eine Behandlung mit Gabapentin oder Pregabalin und eines anderen Schmerzmittels hinter sich haben. Auf einer 10-Punkte-Analogskala sollte die Schmerzstärke in betroffenen Beinen mindestens 5 Punkte, in den Armen mindestens 3 Punkte betragen. Acht von zehn Teilnehmern hatten deutlich weniger Schmerzen. Alle Teilnehmer erhielten während der Studienphase Medikamente und Physiotherapie gegen Schmerzen. Die Hälfte von ihnen bekam zusätzlich eine Stimulation über 10 Mikrosekunden dauernde Impulse. Sechs Monate nach Beginn der Behandlung gaben 80 Prozent der stimulierten Teilnehmer eine Reduzierung der Schmerzen um mindestens 50 Prozent an. In der Kontrollgruppe ohne Stimulierung lag dieser Anteil bei lediglich fünf Prozent, was zeigt, dass die Rückenmarkstimulation einen erheblichen Nutzen hat. Besonders gut wirkt eine Hochfrequenzstimulation mit 10 kHz. Damit werden schmerzhemmende Neurone im Rückenmark angesprochen.
Neue Therapieansätze in der Forschung
Verschiedene neue Therapieansätze durchlaufen zur Zeit Phase-2- und Phase-3-Studien und geben Hoffnung auf neue Behandlungsoptionen innerhalb der kommenden fünf bis zehn Jahre.
Gentherapie mit Engensis (VM202)
Die Gentherapie mit Engensis (VM202) soll sich positiv auf die Nervenregeneration und die Durchblutung auswirken und deren analgetischer Effekt bis zu acht Monate nach der Injektion anhalten soll.
Mirogabalin
Dem Gabapentinoid Mirogabalin wird - bei gleichem Nebenwirkungsprofil - eine bessere Reduktion des Schmerzniveaus und eine höhere Potenz als Pregabalin zugeschrieben.
Modulation nozizeptiver Signalwege und topische Anticholinergika
Andere Behandlungsstrategien setzen auf das Modulieren nozizeptiver Signalwege (z. B. durch LX9211 oder das Small Molecule NRD.E1) oder topische Anticholinergika (z. B. Pirenzepin, Oxybutinin), die im Tiermodell Schmerzen lindern und möglicherweise die Nervenfaserdichte erhöhen.
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Sport als unterstützende Maßnahme
Auch Sport wirkt der Problematik entgegen: Laut einer italienischen Studie bessern vier Stunden Training pro Woche Nervenfunktionseinschränkungen messbar. Allerdings zeigen sich die ersten Erfolge erst nach zwei bis vier Jahren.
Alpha-Liponsäure
Als kausale Therapieoption bei der schmerzhaften diabetischen Neuropathie wird das Antioxidans Alpha-Liponsäure diskutiert. Der Wirkstoff lindert neuropathische Schmerzen, allerdings nur über wenige Wochen. Von den Therapiewegen, die pathogenetisch ansetzen, sprich gezielt einem Entstehungsmechanismus der diabetischen PNP entgegen wirken, kommt evidenzbasiert im klinischen Alltag bislang lediglich die Alpha-Liponsäure in Betracht.
Pharmakotherapie im Detail
Die Therapie der schmerzhaften diabetischen Neuropathie kann sich schwierig gestalten, da das direkte Ansprechen auf eine Einzelsubstanz häufig nicht zu erwarten ist. Dies hängt möglicherweise damit zusammen, dass multiple Mechanismen beim Entstehen neuropathischer Schmerzen beteiligt sind (4). Die therapeutische Palette wurde in den vergangenen Jahren durch die Einführung neuer effektiver Substanzen signifikant vergrößert, so dass zunehmend spezifische differentialtherapeutische Kenntnisse bezüglich der Wirksamkeit und Nebenwirkungen der Substanzen erforderlich sind.
Antidepressiva
Das Therapiearsenal zur Linderung des neuropathischen Schmerzes wurde zuletzt durch das Antidepressivum Duloxetin (einen sogenannten selektiven Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor - SSNRI) bereichert. Duloxetin ist ein selektiver SSNRI, der seit Juli 2005 zur Therapie der schmerzhaften diabetischen Neuropathie zugelassen ist. Die Substanz wirkt, indem sie bestimmte hemmende absteigende Nervenbahnen aktiviert. Die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Antidepressivums wurde in drei kontrollierten Studien in einer Dosierung von 60 und 120 mg/Tag über 12 Wochen evaluiert. In allen drei Studien ließ sich der über 24 Stunden gemittelte Schmerz signifikant mit beiden Dosierungen im Vergleich zu Placebo reduzieren, wobei der Unterschied zwischen Duloxetin und Placebo bereits nach 1 Woche signifikant deutlich wurde. Die Responder-Raten (= Patienten, die auf die Behandlung ansprachen) definiert als Schmerzreduktion > 50 % lagen bei 48,2 % (120 mg), 47,2 % (60 mg) und 27,9 % (Placebo). Somit zeigt die Substanz bereits nach 1 Woche in der Dosis von 60 mg/Tag einen Effekt. Eine Dosissteigerung auf 120 mg/Tag bewirkt im Mittel eine nur marginal stärkere Schmerzreduktion, sollte aber bei nicht ausreichender Wirkung bei guter Verträglichkeit individuell versucht werden. Die häufigsten Nebenwirkungen von Duloxetin (60/120 mg/Tag) sind Übelkeit (16,7/27,4 %), Schläfrigkeit (20,2/28,3 %), Schwindel (9,6/23 %), Verstopfung 14,9/10,6 %), Mundtrockenheit (7,1/15 %), reduzierter Appetit (2,6/12,4 %) (5). Diese Nebenwirkungen sind in der Regel mild bis mäßig ausgeprägt und vorübergehend. Im Gegensatz zu Antidepressiva aus der Klasse der trizyklischen Antidepressiva und einigen Antiepileptika führt Duloxetin nicht zu einer Gewichtszunahme. Obgleich in den o.g. Studien keine langsame Dosisanpassung auf 60 mg/Tag vorgenommen wurde, empfiehlt sich eine Startdosis von 30 mg mit weiterem Steigern auf 60 mg nach 4 - 5 Tagen, um initiale Nebenwirkungen zu minimieren.
Die bislang eingesetzten trizyklischen Antidepressiva (TCA) sind aufgrund hoher Nebenwirkungsraten (Dämpfung und Müdigkeit, Gewichtszunahme, Mundtrockenheit, Beschwerden beim Wasserlassen, Kardiotoxizität) bei vielen Patienten, insbesondere bei mehrfachen Krankheiten problematisch. Amitriptylin zeigt möglicherweise die stärkste Wirkung, die mediane Dosis liegt bei 75 mg und es besteht eine eindeutige Dosis-Wirkungs-Beziehung. Der Effekt ist bei Patienten mit und ohne Depression vergleichbar und tritt unabhängig von einer gleichzeitigen Stimmungsaufhellung auf.
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Antiepileptika
Das Therapiearsenal zur Linderung des neuropathischen Schmerzes wurde zuletzt durch das Antikonvulsivum Pregabalin, einen spezifischen Blocker der betimmten Untereinheit der Kalziumkanäle deutlich bereichert. Für Pregabalin wurde die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit kürzlich in einer gepoolten Analyse von 6 Studien über 5 - 11 Wochen bei 1.346 Diabetikern mit schmerzhafter Neuropathie untersucht. Die Responder-Raten mit Schmerzreduktion > 50% lagen bei 46 % (600 mg), 39 % (300 mg), 27 % (150 mg) und 22 % (Placebo). Die häufigsten Nebenwirkungen unter 150 - 600 mg/Tag sind Schwindel (22,0 %), Schläfrigkeit (12,1 %), periphere Wassereinlagerung (10,0 %), Kopfschmerzen (7,2 %) und Gewichtszunahme (5,4 %) (6). Da die Studienlage für Pregabalin bei schmerzhafter diabetischer Neuropathie im Vergleich zu dem Wirkstoff Gabapentin deutlich solider ist und die Anpassung der Dosis erheblich vereinfacht ist, sollte Pregabalin der Vorzug gegeben werden. In diesem Zusammenhang sei erwähnt, dass Gabapentin in der Praxis mit 300 - 900 mg/Tag häufig unterdosiert wird. Carbamazepin kann aufgrund einer unzureichenden Studienlage nicht empfohlen werden. Die Nachfolgesubstanz Oxcarbazepin ist strukturell ähnlich, wird jedoch unterschiedlich verstoffwechselt und zeigt bei Patienten mit Epilepsie ein verbessertes Sicherheitsprofil. In einer kürzlich publizierten Studie über 16 Wochen wurde Oxcarbazepin ausgehend von einer Initialdosis von 300 mg/Tag bis zur Maximaldosis von 1800 mg/Tag titriert. Die Responder-Raten lagen bei 35,2 % (Oxcarbazepin) und 18,4 % (Placebo). Die häufigsten Nebenwirkungen in der 4-wöchigen Titrationsphase bzw. Zieldosisphase waren Schwindel (44,9/12,7 %), Kopfschmerzen (24,6/9,0 %), Übelkeit (23,2/3,6 %), Somnolenz (11,6/9,0 %), Müdigkeit 11,6/5,5 %), Erbrechen (8,7/3,6 %), Durchfälle (8,7/1,8 %) und Sehstörungen (8,7/1,8 %). Weitere Studien werden zeigen, ob diese Substanz zugelassen werden kann (3).
Alpha-Liponsäure
Für die Alpha-Liponsäure wurde eine Meta-Analyse von 4 Studien publiziert, die zeigt, dass die Infusionstherapie über 3 Wochen mit 600 mg/Tag (15 Infusionen) zu einem signifikanten Rückgang der neuropathischen Symptome wie Schmerzen, Parästhesien und Taubheitsgefühl führt (9). Die Responder-Raten lagen bei 52,7 % für Alpha-Liponsäure und 36,9 % für Placebo. Die SYDNEY 2-Studie zeigt, dass eine orale Therapie mit 600-1800 mg über 6 Wochen ebenfalls effektiv ist (unpublizierte Daten). Alpha-Liponsäure ist jedoch als rezeptfreie Substanz derzeit nicht erstattungsfähig.
Opioide
Das schwache Opioid Tramadol kann auch in der Akutbehandlung von neuropathischen Schmerzen eingesetzt werden. Stärkste neuropathische Schmerzen erfordern den Einsatz von starken Opioiden wie Oxycodon. Obwohl keine Daten zur Kombinationstherapie vorliegen, sind in der Praxis häufig Kombinationen verschiedener Substanzklassen bei therapieresistenten Schmerzen unumgänglich. Eine kürzlich publizierte Studie untersuchte die maximal tolerable Dosis einer Kombinationsbehandlung von Gabapentin und Morphin im Vergleich zur Monotherapie. Die maximal tolerable Dosis war in der Kombination bei besserer Wirksamkeit signifikant niedriger als in der Monotherapie (10). Dies lässt auf eine additive Interaktion dieser Substanzen schließen.
Nicht-pharmakologische Therapieoptionen
Nicht-pharmakologische Therapieoptionen wie die transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS) sollten stets mitberücksichtigt werden, da sie praktisch frei von Nebenwirkungen sind und von Patienten vielfach bevorzugt werden. Wir konnten kürzlich einen günstigen Effekt einer hochfrequenten Muskelstimulation im Vergleich mit TENS auf die neuropathischen Symptome nach 3 Behandlungstagen nachweisen (11). Unter einer Frequenz-modulierten elektromagnetischen Nervenstimulation (FREMS) mit 10 Behandlungen über maximal 3 Wochen ließen sich die neuropathischen Schmerzen im Vergleich zur Placebo-Stimulation signifikant reduzieren (12). Für Akupunktur liegen bislang keine kontrollierten Studien bei neuropathischen Schmerzen vor.
Die Rolle der Leitlinien und Metaanalysen
Die Leitlinie der AWMF (zur Zeit in Überarbeitung) empfiehlt eine Therapie mit Pregabalin, Duloxetin und trizyklischen Antidepressiva (Empfehlungsgrad B) bzw. mit Opioiden (Empfehlungsgrad 0) (6). Für das in dieser Indikation häufig verordnete Gabapentin wurde die ursprüngliche Bewertung (Empfehlungsgrad 0) vorläufig außer Kraft gesetzt. Die Leitlinie der American Diabetes Association gibt Pregabalin und Duloxetin sogar den höchsten Empfehlungsgrad (7). Die Leitlinie der amerikanischen Neurologie-Fachgesellschaft bewertet ausschließlich Pregabalin mit dem Empfehlungsgrad A und bevorzugt diesen Wirkstoff somit vor allen anderen (8).
Eine aktuelle Metaanalyse zur Pharmakotherapie der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie (1) stellt die Empfehlungen der Leitlinien in Frage. Insgesamt wurden somit 106 Studien berücksichtigt. Einzig für die Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Duloxetin und Venlafaxin wurde ein moderater Evidenzgrad ermittelt, für alle anderen Präparate war die Evidenz dagegen nur gering. Eine hohe Effektstärke wurde lediglich Venlafaxin bescheinigt, für Botulinumtoxin war sie moderat bis hoch. Diese beiden Wirkstoffe sind allerdings in Deutschland nicht in dieser Indikation zugelassenen. Eine moderate Effektstärke lag für Duloxetin, trizyklische Antidepressiva, atypische Opioide und Oxcarbazepin vor. Die Wirksamkeit von Pregabalin wurde dagegen als niedrig eingestuft. Als unwirksame Präparate wurden Gabapentin, typische Opioide und Capsaicin (0,075 %, topische Anwendung) eingestuft. Ein direkter Vergleich der Wirksamkeit dieser Präparate war aufgrund der Studienlage nicht möglich. Auch die Lebensqualität konnte mangels geeigneter Daten in dieser Metaanalyse nicht beurteilt werden. Zudem merkten die Autoren kritisch an, dass die Dauer der meisten Studien unter drei Monaten lag, obwohl in der Regel eine langfristige Therapie erforderlich ist.
Für Pregabalin liegen die mit Abstand meisten randomisierten und kontrollierten Studien zur Therapie der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie vor (16 Studien mit ca. 4000 Patienten). Allerdings ist bemerkenswert, dass Pregabalin in 7 von 10 neu identifizierten Studien in dieser Indikation keine Wirksamkeit gegenüber Placebo nachweisen konnte (1). Diese Beobachtung spricht für einen Publikationsbias, der zu den bisher hohen Empfehlungsgraden für Pregabalin in Leitlinien geführt haben dürfte. Gabapentin ist ein weiterer, in dieser Indikation sehr häufig verordneter Wirkstoff, der als Kalziumkanalblocker einen ähnlichen Wirkmechanismus wie Pregabalin hat. Die AWMF-Leitlinie (6) hatte Gabapentin bisher mit dem niedrigsten Empfehlungsgrad bewertet. Aus nicht ersichtlichen Gründen kommen aktuelle Metaanalysen hinsichtlich der Wirksamkeit von Gabapentin bei der Therapie der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie zu sehr unterschiedlichen Ergebnissen. Eine Wirksamkeit wurde durch einen aktuellen Cochrane-Review ermittelt (NNT von 5,9 für eine Schmerzreduktion von mindestens 50 %) (10), nicht jedoch durch die Metaanalyse von Waldfogel und Mitarbeitern (1). Bemerkenswert ist zudem, dass der besprochene Review suggeriert, dass Venlafaxin, das in Deutschland für die Therapie der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie nicht zugelassen ist, das wirksamste Medikament in dieser Indikation sein könnte. Eine Cochrane-Analyse konnte aufgrund derselben Datenbasis dagegen keine Evidenz für eine Wirksamkeit nachweisen (11).
Prävention und Risikofaktoren
Neben medikamentösen Therapien und innovativen Verfahren ist die Vermeidung von Risikofaktoren und Komplikationen entscheidend. Epidemiologische Studien zeigen, dass die Häufigkeit der peripheren Neuropathie vor allem mit höherem Alter, zunehmender Diabetesdauer und unzureichender Diabeteseinstellung steigt. Es besteht ein Konsens, dass bei allen Diabetestypen Risikofaktoren für die DSP (Rauchen, übermäßiger Alkoholkonsum) und assoziierte Begleiterkrankungen (Nephropathie, Retinopathie, pAVK, Hypertonie, Hyperlipidämie) erfasst und ggf. behandelt werden müssen.
Fußpflege und regelmäßige Kontrollen
Neuropathische Defizite wie Sensibilitätsstörungen (Reduktion bzw. Verlust der Schmerz-, Temperatur-, Berührungs-, Druck- oder Vibrationsempfindung) und fehlende Muskeleigenreflexe sind eindeutige Vorhersagefaktoren für die Entstehung von neuropathisch bedingte Fußgeschwüren (Fußulcera). Diese ihrerseits sind einer der wichtigsten Gründe, dass Diabetiker massiv häufiger in ein Krankenhaus müssen, arbeitsunfähig oder pflegebedürftig werden, an den unteren Extremitäten amputiert werden müssen und dass die Krankheitskosten so hoch sind. Umso wichtiger ist daher die frühe Aufklärung über präventive Maßnahmen, wie regelmäßige Fußkontrollen und die Einstellung von Blutdruck, Cholesterin und Blutglukosewerten.
Ausblick
Nachdem Ergebnisse von Studien vorliegen, die zuvor nicht verfügbar waren, erscheint eine Neubewertung der Studienlage und eine Revision der Leitlinien erforderlich. Bis dahin sollten vorzugsweise die zugelassenen Wirkstoffe aus den Gruppen der Antidepressiva und Antiepileptika eingesetzt werden. Die Auswahl des Wirkstoffs sollte sich an den Nebenwirkungen und Kontraindikationen orientieren.
Abschließend sei nochmals betont, dass die Kunst einer effektiven Schmerztherapie in einer möglichst guten Schmerzlinderung bei gleichzeitig minimalen Nebenwirkungen besteht.
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