Die Parkinson-Forschung erlebt weltweit dynamische Fortschritte, die sich in neuen genetischen Einblicken, präziseren Biomarkern, innovativen Wirkstoffen und modernen, KI-gestützten Neurotechnologien manifestieren. Diese Fortschritte bieten Grund zur Hoffnung auf verbesserte Diagnose- und Therapieansätze.
Genetische und molekulare Grundlagen
Die Parkinson-Erkrankung ist durch das Absterben dopaminerger Nervenzellen gekennzeichnet. Neben Umwelt- und Altersfaktoren steht die Genetik im Fokus der Forschung, insbesondere Mutationen in den Genen SNCA, LRRK2, Parkin, PINK1 und GBA1. Die Identifikation genetischer Risikofaktoren ermöglicht die Entwicklung von Biomarkern zur Früherkennung und ebnet den Weg für innovative gentherapeutische Ansätze.
Schlüsselenzyme und Mitophagie
Was genau das Absterben der Nervenzellen verursacht, ist bis heute ungeklärt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass Defekte in ihren Mitochondrien verantwortlich sein könnten. Speziell Nervenzellen sind besonders von diesen Organellen abhängig, da sie viel Energie benötigen. In gesunden Zellen werden die Mitochondrien einer ständigen Qualitätskontrolle unterzogen. Fallen sie dabei durch, werden sie mit dem Protein Ubiquitin für den zellulären Abbau durch die Mitophagie markiert. Erst kürzlich hat man gezeigt, dass eine fehlerhafte Markierung beschädigter Mitochondrien ihren Abbau jedoch verhindert. Verantwortlich dafür sind bestimmte Schlüsselenzyme der Mitophagie, die in der erblichen Variante von Parkinson krankhaft verändert vorliegen.
Ein wichtiges Schlüsselenzym der Mitophagie ist die Deubiquitinase (DUB) USP30. Sie entfernt Ubiquitin-Markierungen von defekten, für den Abbau bestimmten Mitochondrien. Derzeit wird ein Hemmstoff des Enzyms, der die Mitophagie fördern und somit die Nervenfunktion verbessern könnte, in klinischen Studien untersucht: Er gilt als vielversprechender Wirkstoffkandidat zur Behandlung von Parkinson sowie von chronischer Niereninsuffizienz. Doch wie Hemmstoffe tatsächlich auf USP30 wirken, wusste man bisher noch nicht.
Protein-Ingenieurskunst zur Aufklärung von Wirkmechanismen
Mit innovativer Protein-Ingenieurskunst haben sich Forscher nun doch ein erstes Bild davon machen können, wie ein Hemmstoff USP30 bindet und gezielt ausschaltet. Dafür wurde eine Art Protein-Mischwesen ähnlich dem sagenumwobenen Minotaurus geschaffen: Es wurden verwandte Elemente aus anderen menschlichen Deubiquitinase-Proteinen in USP30 eingebaut und so eine „fotogene“ USP30-Variante erzeugt. Die damit aufgenommenen Beugungsbilder zeigen, dass der Hemmstoff auf zweierlei Weise mit USP30 interagiert: Er bindet zum einen an einen bisher unbekannten Bereich, der sich überhaupt erst durch die Interaktion des Hemmstoffes mit dem Protein öffnet, und zugleich an einen Hotspot, der auch für andere Hemmstoffe zugänglich ist.
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Die Aufklärung des Wirkmechanismus dieses potenziellen Parkinson-Wirkstoffs wird nicht nur helfen diesen weiterzuentwickeln, sondern auch die Grundlage dafür schaffen, neue Wirkstoffmoleküle gegen USP30 zu designen. Mitophagie und Enzyme aus der Familie der DUBs spielen eine wichtige Rolle auch in weiteren Erkrankungen, stehen etwa in Verbindung mit einer abgeschwächten Immunabwehr und mit Tumorwachstum.
Neue Therapieansätze
Es gibt vielversprechende neue Ergebnisse in der Parkinson-Forschung. Gerade ist eine französische Studie zu einem Wirkstoff zur Diabetes-Behandlung erschienen, der möglicherweise auch bei Parkinson hilft. An der Studie nahmen 156 Probandinnen und Probanden mit leichtem bis mittelschwerem Parkinson teil. Die Hälfte bekam das Diabetesmittel, die anderen nur ein Placebo. Alle schluckten außerdem weiter ihre Standardmedikamente. Nach einem Jahr hatte sich die Parkinson-Erkrankung in der Placebogruppe verschlechtert.
Diskussionen gibt es um die Entwicklung der Prävalenz in Deutschland. Erst vor wenigen Tagen berichtete ein Team des Robert-Koch-Instituts (RKI) auf Basis von AOK-Krankenkassendaten, dass die altersstandardisierte Parkinsonprävalenz in Deutschland zwischen 2017 und 2022 abgenommen habe.
Für den Rückgang der Erkrankungshäufigkeit liegt noch keine abschließende Erklärung vor. Möglich ist laut den RKI-Forschenden, dass der Rückgang bestimmter Risikofaktoren, beispielsweise von Umwelteinflüssen wie der Pestizidbelastung, oder die Veränderung von Ernährungsgewohnheiten einen Teil der Entwicklung erklären.
Es sei aber auch denkbar, dass ein verändertes Diagnose- und Kodierverhalten der behandelnden Ärztinnen und Ärzte eine Ursache sei. Prinzipiell könnte auch die COVID-19-Pandemie durch seltenere Kontakte mit dem Gesundheitswesen die diagnostizierte Prävalenz beeinflussen, so die RKI-Forschenden.
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Fokus auf monoklonale Antikörper und GLP-1-Rezeptoragonisten
Neue Therapieansätze und Diagnostiktests bei Parkinson geben aus Sicht von Fachleuten Grund für Optimismus. So stünden derzeit insbesondere der monoklonale Antikörper Prasinezumab und GLP-1-Rezeptoragonisten im Fokus der Forschung.
Der Antikörper Prasinezumab richtet sich gegen Alpha-Synuclein. Die Hoffnung ist, dass das das Fortschreiten der Erkrankung bremst. Bislang seien die Studienergebnisse zu Prasinezumab vielversprechend. Derzeit werde überlegt, ob eine Phase-3-Zulassungstudie geplant werde.
Interessant für die Parkinson-Forschung sind zudem GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA), die neuroprotektive Wirkungen haben sollen. Der GLP-1-RA Exenatid habe in einer Phase-3-Studie allerdings keine signifikanten Vorteile hinsichtlich einer Krankheitsmodifikation bei Morbus Parkinson gezeigt.
Multizentrische klinische Studien hätten ergeben, dass der GLP-1-RA Lixisenatid das Fortschreiten der Parkinson-Symptome in einem geringen, aber statistisch signifikanten Umfang verlangsame.
Innovative Neuroprothesen
Ende vergangenen Jahres gab es aufsehenerregende Ergebnisse: Ein französischer Parkinson-Patient kann jetzt dank einer neuartigen Neuroprothese zum ersten Mal seit Jahren wieder weitgehend normal laufen. Eine Chirurgin in Lausanne hat dem Mann mehrere kleine Pulsgeber direkt am Rückenmark implantiert. Und zwar genau an den Stellen, an denen die Nervensignale für die Beinbewegungen abgehen. Das Problem sind die Informationen, die aus dem Gehirn Richtung Beine losgesendet werden. Genau hier hat das Forschungsteam angesetzt und diese Information durch elektrische Signale korrigiert. Dieses Jahr sollen sechs weitere Menschen mit Parkinson in Lausanne behandelt werden. Danach wissen wir mehr darüber, wie aussichtsreich der Ansatz auch für andere Patienten ist.
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Stammzellentherapie
Stammzellen im menschlichen Gehirn entdeckt! Diese Meldung war Anfang des Jahres eine wissenschaftliche Sensation. Forscher wollen die Entdeckung nun nutzen, um neue Therapien gegen neurologische Erkrankungen zu entwickeln. Dazu gehört auch die Parkinson-Erkrankung. Durch den Dopamin-Mangel in ihrem Gehirn können sich Parkinson-Patienten nur noch langsam bewegen, werden von ständigem Zittern geplagt und leiden unter versteiften Muskeln. Denn Dopamin spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle von Bewegungsabläufen.
Der Weg zur Heilung klingt einfach: Man müsste Stammzellen des Gehirns, die noch keine spezifische Aufgabe übernommen haben, dazu bringen, sich in Dopamin-produzierende Zellen zu verwandeln. Dadurch könnte man die abgestorbenen Zellen im Gehirn von Parkinson-Patienten ersetzen und sicherstellen, dass wieder ausreichend Dopamin produziert wird. Doch ganz so einfach geht es nicht. Die Wissenschaftler müssen erst die komplizierten Mechanismen durchschauen, die die Entwicklung dieser Zellen steuern.
Als nächstes wollen Forscher untersuchen, ob die genetisch veränderten Mäuse vor der Parkinson-Krankheit geschützt sind. Hierzu wollen sie ihnen Substanzen verabreichen, die bei normalen, genetisch unveränderten Mäusen den Untergang der Dopamin-produzierenden Zellen hervorrufen. Außerdem möchten Forscher herausfinden, durch welche Signale diese Gene aktiviert werden.
Fortschritte in der Biomarker-Forschung
Die Biomarker-Forschung ist besonders für die Früherkennung von großer Bedeutung. Bislang basiert die Diagnose ausschließlich auf der Beobachtung typischer Symptome und neurologischen Untersuchungen. Ein Durchbruch könnte die verlässliche Identifikation spezifischer Proteine, darunter fehlgefaltetes alpha-Synuclein, im Nervenwasser oder Blut sein. So könnte die Erkrankung schon Jahre vor dem Auftreten erster klinischer Symptome diagnostiziert werden - eine wesentliche Voraussetzung für die Entwicklung präventiver Behandlungsansätze bei Parkinson.
Alpha-Synuclein als Biomarker
Alpha-Synuclein in der Rückenmarksflüssigkeit ist ein zuverlässiger früher Biomarker für Parkinson (PD), der über das Fortschreiten der Erkrankung und die Wirkung einer Therapie Aufschluss geben kann.
Ein Meilenstein der Biomarker-Forschung waren schon 2018 und im Mai 2023 die Ergebnisse einer Studie: Mithilfe eines neuen Seed Amplification Assay (SAA) konnten Forschende erstmals fehlgefaltetes alpha-Synuclein in vivo im Nervenwasser (Liquor) von Menschen mit Parkinson mit hoher Genauigkeit nachweisen. Mit einer Treffsicherheit von 97 Prozent zur Unterscheidung zwischen Parkinson-Erkrankten und Gesunden ist der Test sowohl hochsensitiv als auch hochspezifisch.
Blutbasierte Tests
Die Wissenschaft arbeitet nun intensiv daran, die Analyse so weiterzuentwickeln, dass sie auch im Blut oder in der Haut gelingt. Gemeinsam mit einem Team der Universitätsmedizin Göttingen wurde in einem internationalen Kooperationsprojekt mit KI-Unterstützung ein Bluttest entwickelt, der die Parkinson-Erkrankung bei Risikopatientinnen und -patienten anhand von acht Proteinen bis zu sieben Jahre vor dem Auftreten motorischer Symptome vorhersagen kann. Diese Biomarker korrelieren mit Entzündungsprozessen und Proteinabbau-Mechanismen, die der Erkrankung zugrunde liegen.
Bedeutung von Schlaf, Bewegung und multidisziplinärer Versorgung
Die DPG und Parkinson Stiftung betonten die Bedeutung von Schlaf und Bewegung als tragende Elemente eines ganzheitlichen Parkinson-Managements. Schlafstörungen gehören zu den häufigsten und oft frühesten Begleiterscheinungen von Parkinson. Neben klassischen Beschwerden wie Insomnie oder nächtlichem Harndrang rücken zunehmend auch biologische Hintergründe wie zirkadiane Rhythmusstörungen oder eine gestörte Funktion des glymphatischen Systems in den Fokus.
Bewegungstherapie gilt derzeit als der am besten belegte nichtmedikamentöse Ansatz zur Krankheitsmodulation. Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2023 mit über 7.900 Teilnehmenden zeigte, dass verschiedenste Trainingsformen - von Tai Chi bis BIG-Therapie - sowohl motorische Funktionen als auch das allgemeine Wohlbefinden verbessern können. Bewegung kann den klinischen und kongitiven Verlauf von Parkinson verbessern.
Die individuelle und ganzheitliche Behandlung erfordert eine enge Kooperation von Fachdisziplinen wie Neurologie, Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie, Psychologie und Pflege. „Die koordinierte Zusammenarbeit der beteiligten Berufsgruppen kann die Lebensqualität der Betroffenen nachhaltig verbessern“, betont Prof. Kathrin Brockmann, erste Vorsitzende der Deutschen Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen (DPG) e. V. Die medizinische Fachgesellschaft unterstützt gezielt Initiativen, welche die multidisziplinäre Versorgung stärken. Hierzu gehören der Parkinson Netzwerke Deutschland (PND) e. V.
Einfluss von Mikroorganismen
Millionen verschiedener Arten von Mikroorganismen befinden sich im Mund. Nun kann ein Forschungsteam ein Bakterium ausmachen, das im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit stehen könnte. Es ist gleichzeitig der Hauptverursacher von Karies.
Das Forschungsteam sah sich deshalb zuerst die Darmflora von Parkinson-Betroffenen genauer an. Dabei wurden erhöhte Konzentrationen von Streptococcus mutans festgestellt. Dieses Bakterium führt zur Produktion zweier Substanzen: Urocanatreduktase, kurz UrdA und Imidazolpropionat, kurz ImP. Beide befanden sich in erhöhter Konzentration im Darm und im Blutkreislauf der Parkinson-Betroffenen. Es gibt bereits Hinweise darauf, dass ImP durch den Körper wandern, das Gehirn erreichen und zum Verlust von Dopamin produzierenden Neuronen beitragen kann.
Leuchtturm-Projektverbund Parkinson
Im Rahmen des „Leuchtturm-Projektverbunds Parkinson“ fließen in den nächsten drei Jahren 2,3 Millionen Euro aus privaten Mitteln in sechs ausgewählte Forschungsprojekte.
Die geförderten Projekte umfassen:
- Optimierung der präzisen Klassifikation von Parkinson gemäß den SynNeurGe-Kriterien, um die biomarkerbasierte Diagnose und Stadieneinteilung zu fördern.
- Genetische Charakterisierung der ROPAD-Kohorte mit Fokus auf GBA1-, LRRK2- und PRKN-Mutationen.
- Validierung bildgebender Marker für Neurodegeneration zur differenzierten Diagnostik auch im präklinischen Stadium, um die Prozesse der Neurodegeneration über das gesamte Spektrum der Parkinson-Krankheit abzuleiten.
- Entwicklung hochempfindlicher Seed Amplification Assays zum Nachweis pathologischen alpha-Synucleins in Frühstadien und zur Untersuchung der biologischen Heterogenität von Parkinson.
- Etablierung prädiktiver Blut-Protein-Marker in einer bevölkerungsbasierten Risikokohorte (BRIDGE-PD).
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