Neueste Theorien zur Entstehung von Alzheimer: Ein Überblick

Die Alzheimer-Krankheit, eine der häufigsten Formen der Demenz, betrifft Millionen von Menschen weltweit. In Deutschland leiden schätzungsweise 1,8 Millionen Menschen an Demenz, wobei etwa 60 Prozent von ihnen an Alzheimer erkrankt sind. Angesichts der steigenden Lebenserwartung und der damit einhergehenden Zunahme von altersbedingten Erkrankungen, rückt die Alzheimer-Forschung immer stärker in den Fokus. Obwohl die Krankheit bereits vor über einem Jahrhundert von Alois Alzheimer entdeckt wurde, sind die genauen Ursachen und Mechanismen ihrer Entstehung noch immer nicht vollständig geklärt. Dieser Artikel beleuchtet die neuesten Theorien und Forschungsansätze, die das Verständnis von Alzheimer revolutionieren könnten.

Klassische Alzheimer-Theorie: Amyloid und Tau

Traditionell wurde die Alzheimer-Krankheit mit der Anhäufung von zwei Proteinen im Gehirn in Verbindung gebracht: Beta-Amyloid und Tau. Beta-Amyloid lagert sich zwischen den Nervenzellen ab und bildet Plaques, während Tau-Proteine im Inneren der Nervenzellen verklumpen und Neurofibrillen bilden. Diese Ablagerungen stören die normale Funktion der Nervenzellen und führen letztendlich zu ihrem Absterben.

Die sogenannte "Amyloid-Hypothese" besagt, dass die Ablagerung von Beta-Amyloid eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Alzheimer spielt. Diese Theorie wurde lange Zeit als der Königsweg zur Behandlung der Krankheit angesehen. In den vergangenen Jahren sind jedoch zahlreiche Medikamentenstudien gescheitert, die auf die Reduzierung von Amyloid-Plaques abzielten. Obwohl einige dieser Medikamente in der Lage waren, die Amyloid-Last im Gehirn zu verringern, zeigten sie nur geringe oder keine Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf.

Ein Beispiel hierfür ist der Wirkstoff Aducanumab, der von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zugelassen wurde, obwohl die Studien zum Wirkstoff abgebrochen werden mussten, da er den geistigen Verfall nicht stoppen konnte. Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) lehnte den Antrag auf Zulassung von Aducanumab zur Behandlung von Alzheimer-Demenz in der EU im Dezember 2021 ab. Die Wirksamkeit sei nicht nachgewiesen, schwere Nebenwirkungen möglich.

Zellseneszenz: Ein neuer Ansatz

Angesichts der Rückschläge in der Amyloid-Forschung rückt ein neuer Ansatz in den Fokus: die Zellseneszenz. Das Alter ist der größte Risikofaktor für Alzheimer, und die Grundursache liegt vermutlich in den Veränderungen, die Zellen und Moleküle im Laufe der Jahre erfahren. Zu den Schuldigen könnten auch die seneszenten Zellen gehören. Sie funktionieren nicht mehr wie gesunde Zellen, sterben aber auch nicht ab, was ihnen den Spitznamen Zombie-Zellen einbrachte. Miranda Orr, Assistenzprofessorin für Gerontologie und Geriatrie an der Wake Forest University School of Medicine, forschte jahrelang, warum Neuronen in einem Gehirn mit Alzheimer absterben. Sie glaubt, dass die Anhäufung seneszenter Zellen eine wichtige Rolle spielt, die aber auf der Suche nach Behandlungsmöglichkeiten seit Jahrzehnten zum großen Teil übersehen worden ist.

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Studien haben gezeigt, dass Senolytika, eine Wirkstoffklasse, die seneszente Zellen beseitigt und gesunde Zellen intakt lässt, Mäuse länger leben und gesünder bleiben lässt. In einer placebokontrollierten Studie an 48 Betroffenen testet Orr ihre Theorie, dass Senolytika ein Gehirn im Alzheimer-Frühstadium schützen können. Die Studie prüft die Wirksamkeit zwei der bestuntersuchten Senolytika: Dasatinib, ein Leukämie-Medikament, und Quercetin, ein beliebtes Nahrungsergänzungsmittel auf Pflanzenbasis.

Antikörper-Forschung: Eine Renaissance?

Trotz der früheren Rückschläge erlebt die Antikörper-Forschung im Bereich Alzheimer derzeit eine Renaissance. Ein Medikament namens Lecanemab erzielte in einer klinischen Studie große Erfolge in der Alzheimer-Behandlung. Die Probandinnen und Probanden zeigten nach 18 Monaten eine um 27 Prozent geringere Verschlechterung als die Placebogruppe - das ist der nach außen sichtbare Effekt. Auf molekularer Ebene hat das Medikament, das von den Pharmaunternehmen Eisai und Biogen getestet wird, ebenfalls weitreichende Auswirkungen. „Es hat sich gezeigt, dass das Amyloid zu über 70 Prozent reduziert wird“, sagt Christian Haass.

Allerdings gibt es auch hier Einschränkungen: Die europäische Arzneimittelbehörde EMA hat die Zulassung von Lecanemab Ende Juli 2024 abgelehnt. Denn aus Sicht der Europäer ist die Wirkung ziemlich schwach, bestenfalls verzögert sich das Fortschreiten der Demenz um ein paar Monate. Gleichzeitig sind schwere Nebenwirkungen wie Schwellungen und Blutungen im Gehirn möglich. Die Risiken überwiegen laut EMA den Nutzen. Das kann man noch nicht sagen. Möglicherweise ändert die EMA ihre Entscheidung nochmal, wenn es mehr positive Daten aus anderen Ländern gibt. Außerdem prüft die Behörde gerade noch einen weiteren Antrag auf Zulassung: Auch der Antikörper Dopanemab könnte nach den USA ebenfalls in Europa auf den Markt kommen. Das Wirkprinzip von Dopanemab ist ähnlich wie bei Lecanemab - der positive Effekt könnte aber etwas größer sein. Aber auch hier ist mit riskanten Nebenwirkungen zu rechnen.

Weitere vielversprechende Forschungsansätze

Neben den genannten Theorien und Forschungsansätzen gibt es noch weitere vielversprechende Ansätze, die das Verständnis und die Behandlung von Alzheimer verbessern könnten:

• Repurposing von Medikamenten: Forscher suchen nach Wirkstoffen, die bereits für andere Krankheiten zugelassen sind und möglicherweise auch einen Effekt auf beginnenden Alzheimer haben. Es häufen sich vielversprechende Studien mit Diabetesmedikamenten. Gerade erst ist im British Medical Journal ein Artikel zu Gliflozinen und Alzheimer erschienen. Auch bei den neuen Abnehmspritzen wie Wegovy wird eine positive Wirkung vermutet. Studien dazu laufen bereits.
• Impfung gegen Gürtelrose: Eine Studie hat gezeigt, dass die Impfung gegen Gürtelrose möglicherweise vor Demenz schützen kann. Alle Probandinnen und Probanden wurden vier bis sechs Jahre beobachtet. Alzheimer wurde zwar auch bei einigen Geimpften diagnostiziert - aber im Schnitt rund ein halbes Jahr später als bei den Ungeimpften. Eine Theorie geht davon aus, dass die Impfung das Herpes-Zoster-Virus unterdrückt, das wohl eine Rolle bei der Entstehung von Alzheimer spielt.
• Fokus auf Risikofaktoren: Eine Kommission des Fachmagazins Lancet Psychiatry hat 14 Risikofaktoren für Alzheimer zusammengetragen und die These aufgestellt, dass sich damit rund 45 Prozent aller Fälle vermeiden ließen. Rauchen, Übergewicht und Diabetes steigern das Risiko genauso wie hoher Blutdruck und Bewegungsmangel. Neu hinzugekommen sind auf der Risikoliste: zu hohe Werte beim LDL-Cholesterin und Sehverlust. Schlechtes Sehen scheint genauso wie schlechtes Hören den Ausbruch von Alzheimer zu beschleunigen.
• Tau-Protein: Tau ist ein kleines Protein, das die röhrenförmigen Transportstrukturen in den Nervenzell-Fortsätzen stabilisiert. Bei der Alzheimer-Krankheit wird Tau aus nicht ganz geklärten Gründen chemisch verändert, kann sich dadurch nicht mehr an die Röhrchen anheften und lagert sich zu unlöslichen Bündeln zusammen. Synthetische Antikörper und auch Impfungen gegen verändertes Tau werden gegenwärtig klinisch erprobt. Das Prinzip der Impfung scheint auch hier zu funktionieren; wesentliche Nebenwirkungen sind bisher nicht aufgetreten.
• Wie kann man Nervenzellen schützen?: An der Fehlfunktion von Nervenzellen bei der Alzheimer-Krankheit sind die erwähnten Proteinablagerungen beteiligt, andererseits spielen aber auch altersbedingte Vorgänge und entzündliche Prozesse eine Rolle. Wachstums- und Reparaturvorgänge an Nervenzellen werden durch Nervenwachstumsfaktoren günstig beeinflusst. Im Gehirn gibt es einen speziellen Typ von Zellen, die die Aufgabe haben, Nervenzellen zu stützen und zu ernähren (Gliazellen). Die Normalisierung der Funktion von Gliazellen könnte also eine weitere Behandlungsstrategie sein.
• Was bringt ein Hirnschrittmacher?: Durch die elektrische Stimulation von bestimmten Nervenzellverbänden mit Elektroden, die - ähnlich wie bei einem Herzschrittmacher - dauerhaft in das Gehirn an einer für Bewegungsabläufe zentralen Schaltstelle eingepflanzt werden, können bei der Parkinson-Krankheit Motorik, Funktionsfähigkeit und Lebensqualität deutlich verbessert werden. Analog dazu wurde versucht, bei der Alzheimer-Krankheit den Fornix elektrisch anzuregen. Der Fornix ist Teil eines Schaltkreises, der für die Einspeicherung von Gedächtnisinhalten in das Langzeitgedächtnis und damit für Lernvorgänge besonders wichtig ist.
• Kommt die Lösung aus dem Meer?: Seit einiger Zeit weiß man, dass Darmbakterien eine wichtige Rolle für das Immunsystem spielen und Wirkungen auf verschiedene Körperorgane haben. In China wurde aus Seetang eine Substanz entwickelt, die die Darmbakterien reguliert und auf diese Weise entzündliche Reaktionen im Gehirn beeinflusst.

Die Rolle der Gliazellen

Neben den Ablagerungen von Amyloid und Tau kommen Fehlfunktionen bestimmter Zellen als mögliche Auslöser der Alzheimer-Krankheit in Frage. Im Fokus stehen hier insbesondere die Gliazellen, die etwa 90 Prozent aller Gehirnzellen ausmachen. Aufgabe der Gliazellen ist es, die Nervenzellen im Gehirn zu schützen und zu unterstützen, damit die Signalübertragung - und damit unser Denken und Handeln - reibungslos funktioniert. Mikrogliazellen spielen eine wichtige Rolle im Immunsystem unseres Gehirns. Wie eine Gesundheitspolizei sorgen sie dafür, dass schädliche Substanzen wie Krankheitserreger zerstört und abtransportiert werden. Astrozyten sind Gliazellen mit gleich mehreren wichtigen Aufgaben, unter anderem versorgen sie das Gehirn mit Nährstoffen, regulieren die Flüssigkeitszufuhr und helfen bei der Regeneration des Zellgewebes nach Verletzungen. Astrozyten stehen im Verdacht, an der Verbreitung der giftigen Amyloid-beta-Oligomere und Tau-Fibrillen beteiligt zu sein.

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Vorbeugung und nicht-medikamentöse Behandlungen

Da eine wirksame neurobiologisch fundierte Therapie zur Krankheitsverzögerung in den kommenden Jahren noch nicht zu erwarten ist, ist es umso wichtiger, das Potenzial der nicht-pharmakologischen Behandlungsformen auszuschöpfen und die Möglichkeiten der Vorbeugung gegen kognitive Beeinträchtigung und Demenz zu nutzen.

• Kognitive Stimulation: Insbesondere in der frühen Phase ist es sinnvoll, kognitive Stimulation anzubieten. Auch Verfahren, die die Erinnerung wecken, sind geeignet, genauso wie Ergotherapie für alltagspraktische Übungen und körperliche Aktivität.
• Angehörigenarbeit: Die Angehörigenarbeit trägt wesentlich zur Lebensqualität der Betroffenen bei. Pflegende Angehörige brauchen Hilfe und Information, um mit einer Person mit Demenz umzugehen und sich auf die Veränderungen einzustellen.
• Anpassung der Umwelt: Wenn die Demenz fortschreitet, geht es stark darum, die Lebensqualität aufrechtzuerhalten und Angst, Aggressivität und Unruhe zu vermeiden. Wichtig ist es, die Umwelt und die Kommunikation an die Bedürfnisse der Erkrankten anzupassen.
• Biografiearbeit und Musiktherapie: Mit Biografiearbeit oder dem Spielen von vertrauter Musik lässt sich oft noch viel erreichen. Auch eine Aromatherapie kann beruhigen.

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