Neurologische Erbkrankheiten: Ein Überblick

Neurologische Erkrankungen umfassen Störungen bzw. Erkrankungen des Gehirns, des Rückenmarks sowie der peripheren Nerven. Die Ursachen bzw. die Pathogenese, die neurologischen Erkrankungen zugrunde liegen, sind zahlreich und teilweise noch nicht vollständig aufgeklärt. Entsprechend der vielfältigen Körperfunktionen, die das Nervensystem steuert, können die Symptome von neurologischen Erkrankungen sehr unterschiedlich sein. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über neurologische Erbkrankheiten, ihre Ursachen, Diagnose und Behandlungsmöglichkeiten.

Ursachen und Vielfalt neurologischer Erkrankungen

Neurologische Erkrankungen können vielfältige Ursachen haben:

• Durchblutungsstörungen des Gehirns
• Autoimmunerkrankungen
• Neurodegenerative Erkrankungen
• Funktionsstörungen der hirnelektrischen Aktivität
• Erkrankungen der peripheren Nerven
• Schlaferkrankungen
• Infektionskrankheiten
• Verletzungen
• Tumorerkrankungen
• Psychiatrische Erkrankungen mit neurologischer Ursache

Aufgrund dieser Vielfalt ist die Diagnose oft komplex und erfordert spezialisierte Kenntnisse.

Seltene neurologische Erkrankungen

Eine Erkrankung ist der in der Europäischen Union gebräuchlichen Definition zufolge selten, wenn nicht mehr als 5 von 10.000 Menschen von ihr betroffen sind. Schätzungen zufolge gibt es weltweit rund 8.000 Seltene Erkrankungen. Da inzwischen jedoch mehr als 6000 Seltene Erkrankungen beschrieben wurden und ihre Zahl jährlich wächst, steht der Seltenheit der einzelnen Erkrankungen eine hohe Zahl der insgesamt Betroffenen gegenüber: Geschätzt leben alleine in Deutschland 4 Millionen Menschen mit einer Seltenen Erkrankung, in der gesamten EU ca. Seltene Erkrankungen bilden eine Gruppe von sehr unterschiedlichen und zumeist komplexen Krankheitsbildern. Ca. 80% sind genetisch bedingt oder zumindest mitbedingt. Neurologische Symptome treten bei sehr vielen seltenen Erkrankungen auf, häufig in Verbindung mit nicht-neurologischen Symptomen, seltener isoliert. Dabei können alle Teile des Nervensystems betroffen sein.

Diagnostische Herausforderungen und spezialisierte Hilfe

Betroffene mit Seltenen Erkrankungen warten oft sehr lange auf die richtige Diagnose. Um hier Abhilfe zu schaffen, gibt es spezialisierte Einrichtungen wie die Ambulanz für Seltene Neurodegenerative Erkrankungen. Ziel ist es, mit dem Angebot einer Ambulanz zu einer gezielteren und schnelleren Diagnosefindung beizutragen. Dies ist die Voraussetzung dafür, Betroffene mit spezifischen Therapieempfehlungen, zumindest aber mit einer gezielteren symptomatischen Behandlung zu unterstützen.

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Je nach Fragestellung können folgende Untersuchungen zum Einsatz kommen:

• Neuropsychologische Testung
• Nervenwasseruntersuchung
• Elektrophysiologische Diagnostik
• Kernspintomographie
• 18F-FDG-PET
• Neurometabolische Untersuchungen
• Genetische Untersuchung: Je nach Erkrankung kann eine gezielte (d.h. Einzelgendiagnostik) oder umfassende genetische Diagnosik (z.B.

Beispiele für seltene neurologische Erkrankungen

• CAD - Cold Agglutinin Disease, auch Kälteagglutininkrankheit: Eine seltene Autoimmunhämolyse, bei der das Immunsystem bei Kälteeinwirkung Antikörper gegen körpereigene rote Blutkörperchen bildet. Diese verklumpen („agglutinieren“) und werden vorzeitig abgebaut, was zu Blutarmut, Müdigkeit und Durchblutungsstörungen führen kann.
• Dunbar-Syndrom: Seltene chronische Durchblutungsstörung des Darms, die zu Übelkeit, Erbrechen, Krämpfen und Schmerzen im Oberbauch führt.
• Hereditäre Fruktoseintoleranz: Sehr seltene, autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die durch einen genetisch bedingten Enzymdefekt, das Fehlen von Aldolase B, verursacht wird.
• MEN (Multiple Endokrine Neoplasie): Eine seltene, erblich bedingte Erkrankung, bei der es durch Genveränderungen zur Bildung mehrerer Tumoren in hormonbildenden Drüsen kommt.
• Phenylketonurie (PKU): Eine seltene, erbliche Stoffwechselerkrankung, bei der der Körper die Aminosäure Phenylalanin nicht richtig abbauen kann, was zu einer Anhäufung im Blut führt.
• Roberts-Syndrom: Eine sehr seltene genetische Erkrankung, die durch Mutationen im ESCO2-Gen verursacht wird. Sie führt zu schweren Wachstumsstörungen, Fehlbildungen der Gliedmaßen, Gesichtsauffälligkeiten und teilweise inneren Organanomalien.
• Tay-Sachs-Krankheit: Eine seltene genetische Stoffwechselerkrankung, bei der ein Enzymmangel dazu führt, dass eine Substanz in den Nervenzellen nicht abgebaut werden kann.
• Treacher-Collins-Syndrom: Eine seltene genetische Erkrankung, die das Gesicht und den Schädelknochen betrifft und zu charakteristischen Gesichtszügen führt.
• Turner-Syndrom: Eine seltene genetische Störung, die nur bei Frauen auftritt und durch das Fehlen oder teilweise Fehlen eines X-Chromosoms gekennzeichnet ist.
• Van-der-Woude-Syndrom: Eine seltene genetische Störung, die Fehlbildungen im Gesicht verursacht.

Neurogenetik: Die Erforschung der genetischen Grundlagen

Die Neurogenetik befasst sich mit der Erforschung und Untersuchung der genetischen Ursachen neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen. Experimentelle Ansätze zur Klärung grundlegender Fragestellungen in der Neurobiologie bedürfen einer interdisziplinären Zusammenarbeit von Physiologie, Neurologie, Neuroanatomie, Humangenetik, Neuropathologie, Biochemie, Biophysik, Psychiatrie u.a. Die Neurogenetik ist daher nicht als eine isolierte Disziplin aufzufassen. Ihr Ziel ist es, die Gene, die für die Entwicklung und Funktion des Nervensystems von Bedeutung sind sowie die Mechanismen ihrer Wechselwirkungen zu erkennen, und somit auch die genetischen Grundlagen physiologischer und gestörter Funktionen des Nervensystems besser zu verstehen. Diese Aufgabe beinhaltet die Charakterisierung von Genen und Genprodukten, welche für das Nervensystem relevant sind, die Aufklärung sowohl der genetischen Organisation als auch der Regulation der Genexpression und schließlich der molekularen Zusammenhänge auf funktioneller Ebene. Außerdem beschäftigt sich die Neurogenetik mit der Vererbung dieser Erkrankungen und ist damit Basis der genetischen Beratung betroffener Familien.

Neurogenetische Erkrankungen Typ 1 und Typ 2

Eine neurogenetische Erkrankung versteht sich als eine Krankheit, die durch Genveränderungen verursacht wird, welche die Differenzierung und Funktion des Neuroektoderms und seiner Derivate beeinflussen. Neurogenetische Erkrankungen Typ 1 entstehen durch direkte Fehlfunktion derjenigen Gene, die im Ektoderm exprimiert werden. Neurogenetische Erkrankungen Typ 2 manifestieren sich indirekt über Mutationen in Genen, die nicht im Nervensystem exprimiert werden, wie z.B.

Genetische Faktoren bei Fehlbildungen und Epilepsie

Kongenitale Fehlbildungen des Nervensystems erscheinen häufig sporadisch und erschweren die Differenzierung, ob sie genetischen Ursprungs sind oder nicht. Hier sind zumindest zu 50 % genetische Faktoren ursächlich beteiligt. Epilepsie ist eine häufige, klinisch und genetisch heterogene Erkrankung, die ca. 1% der Bevölkerung betrifft. 1995 wurden zum ersten Mal Mutationen in einem Gen für eine autosomal dominante Form der Epilepsie (Frontallappenepilepsie) beschrieben. Eine große Kategorie betrifft die progressiven myoklonischen Epilepsien.

Beispiele für neurologische Erkrankungen mit genetischer Komponente

• Muskelschwund: Hinter dem Begriff „Muskelschwund“ verbirgt sich eine große Zahl von Krankheitsbildern. Zur Klassifikation der einzelnen Erkrankungen können u.a elektrophysiologische Befunde, Laborparameter, eine differenzierte Histologie, das klinische Bild, die Familienanamnese und die Immunhistochemie beitragen. Trotzdem gelingt die differenzierte Einordnung oft nicht oder nur mit Hilfe der molekulargenetischen Untersuchung. Zu den neuromuskulären Erkrankungen zählen u.a. Muskeldystrophien, wie die Dystrophinopathien Duchenne und Becker, die Myotonen Dystrophien Typ 1 und Typ 2, Muskelatrophien, wie die Spinalen Muskelatrophien (SMA) und die spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy (SBMA).
• Neurodegenerative Erkrankungen: Dabei handelt es sich in erster Linie um monogen bedingte Erkrankungen des Erwachsenenalters, die aufgrund vorzeitiger Degeneration bestimmter Strukturen des Nervensystems zu entsprechenden neurologischen Symptomen führen. Hierzu zählen u.a. Chorea Huntington, die autosomal-dominanten spinozerebellären Ataxien und eine autosomal-rezessive Form, die Friedreich’sche Ataxie. Morbus Alzheimer, der für rund zwei Drittel aller Demenzfälle verantwortlich ist und sich mittlerweile zur vierthäufigsten Todesursache in Industrieländern entwickelt hat, kann in seiner hereditären Form aufgrund von Mutationen in bisher 3 bekannten Genen oder multifaktoriell bedingt sein.
• Neurokutane Syndrome: Sie umfassen eine große Gruppe neurologischer Krankheitsbilder mit der Symptomenkombination unterschiedlicher Hautbefunde mit gleichzeitiger Erkrankung bzw. Beteiligung des peripheren und zentralen Nervensystemes. Die Haut und das Nervensystem sind beide ektodermalen Ursprungs.

Beispiele für Genmutationen und zugehörige Erkrankungen

Erkrankung	Gen	Erbgang
AD 4q35FSHMD1A
Friedreich Ataxie (229300)	Frataxin	AR
Frontotemporale Demenz mit Parkinson-Syndrom	MAPTAU	AD
Frontotemporale Demenz mit Ubiquitin-Einschlüssen	Progranulin (PGRN)	AD
Gerstmann-Sträußler-Syndrom	PRNP	AD
Gliedergürtel-muskeldystrophie (LGMD2A)	CAPN3	AR
Gliedergürtel-muskeldystrophie (LGMD 2D)	alpha-Sarcoglycan	AR
Glykogenose II (M. Pompe)	Saure Maltase	AR
Glykogenose V (Mc.
GJB1
Hereditäre neuralgische Amyotrophie	SEPT9	AD?

Häufige neurologische Erkrankungen

Neben den seltenen genetisch bedingten Erkrankungen gibt es auch häufige neurologische Erkrankungen, die teilweise genetische Risikofaktoren aufweisen können:

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• Kopfschmerzen und Migräne: Die Attacken mit oft einseitigem Kopfschmerz werden von Übelkeit, Licht- und Lärmempfindlichkeit begleitet. Bis zu 70 Prozent der Bevölkerung leidet unter immer wieder auftretenden Spannungskopfschmerzen, 17 bis 12 Prozent unter Migräne und 4 Prozent unter chronischen Kopfschmerzen.
• Chronische Rückenschmerzen: Die Rückenschmerzen dauern zwölf Wochen oder länger an. Nicht jeder Rückenschmerz ist neurologisch, braucht aber in jedem Fall eine neurologische Abklärung. Betroffen sind 22 Prozent der Frauen und 15 Prozent der Männer.
• Ischämischer Schlaganfall: Verschlossene Blutgefäße führen zu plötzlicher Durchblutungsstörung im Gehirn, es kommt zu Lähmungen, Sprach- und Bewegungsstörungen. Jährlich erleiden 1,6 bis 2,4 Prozent der Deutschen einen Schlaganfall. Mit 9,5 Prozent ist der Schlaganfall einer der häufigsten Todesursachen.
• Epilepsie: Krampfanfälle, die mit starken Entladungen von Nervenzellen im Gehirn eingehen und auf einzelne Hirnregionen oder das gesamte Gehirn übergreifen. An dieser schweren neurologischen Erkrankung leidet 0,5 bis 1 Prozent der Bevölkerung und bis zu 5 Prozent an einmalig auftretenden epileptischen Anfällen.
• Demenz: Infolge degenerativer Hirnerkrankungen kommt es zu Gedächtnisstörungen und Einschränkung des Denkvermögens. Häufigste Formen der Demenzen sind Alzheimer- und Gefäßerkrankungen. Demenzen treten bei 2 bis 3 Prozent der über 65-jährigen und 24 bis 50 Prozent der über 85-jährigen auf.
• Morbus Parkinson: Durch fortschreitenden Ausfall des Gehirnbotenstoffs Dopamin kommt es zu Bewegungsstörungen in Form von Zittern, Muskelstarre oder Bewegungsarmut. Hierzulande gibt es 0,1 bis 0,2 Prozent Erkrankte, bei den über 65-jährigen steigt die Häufigkeit auf bis zu 1,8 Prozent an.
• Schädel-Hirntrauma und Querschnittslähmungen: Zu 80 Prozent sind diese Verletzungen des Gehirns oder Rückenmarks Unfallfolgen. Bei schwerem Schädel-Hirntrauma folgt oft ein längeres Koma, 30 bis 40 Prozent der Betroffenen versterben. Jährlich erleiden knapp 0,2 Prozent der Bevölkerung ein Schädel-Hirntrauma.
• Multiple Sklerose (MS): Durch Angriff des eigenen Immunsystems werden Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark zerstört. MS schreitet meist schubförmig mit zunehmenden Lähmungen fort und ist die häufigste neurologische Erkrankung mit bleibender Behinderung im jungen Erwachsenenalter. In Deutschland gibt es etwa 120 000 Erkrankte.
• Hirnblutungen: Durch teils massive Blutungen in das Gehirn hinein kommt es zu Schädigung und Absterben von Gehirnteilen. Hirnblutungen sind zweithäufigste Ursache für einen Schlaganfall. Die Ursachen sind meist Bluthochdruck oder Rauchen, Alkohol und Drogen. Betroffen sind 0,07 bis 0,15 Prozent der Bevölkerung
• Hirntumore: Diese Tumore sind häufig bösartig und gehen meistens vom Stützgewebe des Hirns aus. Auch Metastasen bilden sich oft im Gehirn. Selbst gutartige Gehirntumore sind gefährlich, weil sie überlebenswichtige Strukturen im Hirn zerstören können.

Anlaufstellen und Unterstützung

Bei neurologischen Erkrankungen mit ungeklärter Ursache und dem Verdacht auf eine seltene Erkrankung ist das Zentrum für Seltene Neurologische Erkrankungen (ZSNE) eine kompetente Anlaufstelle. Die Überweisung erfolgt in der Regel durch den Facharzt. Kinder werden am Fachzentrum betreut, Erwachsene in der Neurologie.

Aufgrund der wenigen Fälle und des komplexen Charakters seltener Erkrankungen, ist eine internationale Vernetzung besonders wichtig. Die EU will durch eine Reihe von Maßnahmen erreichen, dass Kräfte und Mittel zur Diagnose und Behandlung solcher Erkrankungen gebündelt werden und Fachwissen über Grenzen hinweg ausgetauscht wird. Unter anderem verfolgt sie das Ziel, Gesundheitsdienstleister in den EU-Mitgliedstaaten, die Erfahrungen und Kenntnisse auf diesem Gebiet haben, zu vernetzen.

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