Nicht entzündliche Liquorveränderungen: Ursachen, Diagnose und klinische Bedeutung

Die Analyse des Liquor cerebrospinalis ist ein essenzielles diagnostisches Instrument in der Neurologie. Sie spielt eine entscheidende Rolle bei der Abklärung verschiedener neurologischer Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS). Die Untersuchung des Liquors ist für die Diagnosestellung einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen von Bedeutung. Sie kann bei Verdacht auf Meningitis, multiple Sklerose, Blutungen oder Meningeosis carcinomatosa die Therapieentscheidung bestimmen. Die Liquoranalytik besteht aus einem 3-teiligen Stufenprogramm. Angesichts der Zusammensetzung des zellarmen Liquors und der Besonderheiten der Liquorphysiologie sind mehrere die Präanalytik und Analytik sowie die Interpretation der Befunde betreffende Grundregeln zu beachten.

Grundlagen der Liquoranalytik

Der Liquor cerebrospinalis, oft auch als Hirnwasser bezeichnet, umgibt und schützt Gehirn und Rückenmark. Er dient als Stoßdämpfer und ermöglicht die Homöostase im Gehirn. Die Zusammensetzung des Liquors unterscheidet sich von der des Blutplasmas, insbesondere durch einen geringeren Proteingehalt und eine geringe Zellzahl. Die Liquoranalytik umfasst verschiedene Schritte, von der Probenentnahme bis zur Interpretation der Ergebnisse.

Präanalytik

Die Präanalytik ist ein entscheidender Schritt in der Liquoranalytik, da sie die Qualität und Aussagekraft der Ergebnisse maßgeblich beeinflusst. Der Liquor muss wegen einer rasch einsetzenden Zytolyse zeitnah (maximal binnen 2 Stunden nach der Lumbalpunktion) untersucht werden, um die Zellzahl zu ermitteln und die zytologischen Präparate anzufertigen. Liquor muss stets gemeinsam mit einer zeitnah zur Lumbalpunktion entnommenen Serumprobe untersucht werden, da die Proteinkonzentrationen im Liquor neben der Liquorflussgeschwindigkeit hauptsächlich von deren Blutkonzentrationen abhängen und deshalb das Serum zwingend als Bezugsgröße für die Liquorproteinanalytik herangezogen werden muss. Nach Plasmapherese oder Therapie mit hoch dosierten Immunglobulinen (IVIG) sollte eine Liquoranalyse frühestens nach 48 Stunden erfolgen, da sich das Fließgleichgewicht der Proteine zwischen Blut- und Liquorkompartiment verzögert adaptiert. Ansonsten werden unplausible Proteinbefunde erhoben.

Analytik

Die Analytik umfasst die Bestimmung verschiedener zellulärer und chemischer Bestandteile des Liquors.

• Zellprofil: Automaten zur Zellzählung und -differenzierung sollten wegen unzuverlässiger Befunde vermieden werden. Die Differenzialzytologie sollte uneingeschränkt bei jeder Punktion unabhängig von der Gesamtzellzahl durchgeführt werden. Eine Zellvermehrung ≥ 5/µl kommt vor bei ZNS-Entzündungen, aber auch bei Tumorinfiltration der Meningen sowie als Reizreaktion nach Traumen, intrazerebralen und subarachnoidalen Blutungen, intrathekaler Applikation von Medikamenten (z. B. Zytostatika) oder nach wiederholter Lumbalpunktion und Anlage einer externen Ventrikeldrainage. Das normale Zellbild besteht aus mononukleären Zellen mit deutlichem Überwiegen von Lymphozyten gegenüber Monozyten.
• Laktat und Glukose: Die Bestimmung des Liquorlaktats ist - da auch ohne Kenntnis des korrespondierenden Serumwertes diagnostisch relevant - gegenüber der Bestimmung der Liquorglukose, die stets in Bezug zur Serumglukose beurteilt werden muss (normal: Liquor-/Serumquotient > 0,5), vorteilhaft. Zu einem Anstieg des Liquorlaktats kommt es insbesondere bei Infektionen durch Bakterien und Mycobakterium tuberculosis sowie auch bei Meningeosis carcinomatosa.
• Proteinprofil: Liquor und Serum (verdünnt) müssen für die Proteinanalytik im selben Test und im vergleichbaren Konzentrationsbereich gemessen werden, um methodischen Impräzisionen vorzubeugen. Für die Beurteilung der Blut-Liquor-Schrankenfunktion (BLS) und einer möglichen intrathekalen Produktion von Immunglobulinen müssen für Albumin (Referenzprotein für die BLS) und Immunglobuline die Liquor-/Serumkonzentrationsquotienten berechnet werden. Die Quotientenbildung für Albumin (QAlb) und Immunglobuline (QIgG, QIgA, QIgM) normiert die von den jeweiligen Serumkonzentrationen abhängige Diffusion dieser Proteine in den Liquor und macht die gemessenen Liquorkonzentrationen unabhängig von den individuell variablen Serumkonzentrationen.

Interpretation der Befunde

Die zusammenfassende Darstellung der erhobenen Einzelparameter in einem integrierten Gesamtbefund ist unerlässlich, um krankheitstypische Befundmuster sowie deren Plausibilität auf Anhieb zu erfassen. Der integrierte Gesamtbefund umfasst obligat Angaben zu:

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• der zellulären Beschaffenheit des Liquors (Zellzahl und Zytologie).
• den Liquor-/Serumquotienten von Albumin und den Immunglobulinen. QAlb reflektiert die individuelle BLS, da Albumin rein extrazerebral (in der Leber) produziert wird und somit die Albuminkonzentration im Liquor ausschließlich aus dem Blut stammt. Mit Bezug auf QAlb erlaubt die vergleichende Analyse der Liquor-/Serumquotienten für die Immunglobulinklassen eine quantitative Aussage darüber, ob sich mehr IgG, IgA oder IgM im Kompartiment Liquor befindet, als dies theoretisch durch reine Diffusion zu erwarten wäre. Ist dies der Fall, liegt eine intrathekale Ig-Produktion vor, die einen entzündlichen Prozess im ZNS nachweist und je nach Befundmuster dessen nähere Eingrenzung ermöglicht.
• der Relation der Immunglobulin-Quotienten zum Albumin-Quotienten anhand von Quotendiagrammen, die von Reiber und Felgenhauer etabliert wurden und einer empirisch und theoretisch fundierten Hyperbelfunktion folgen. Die Quotientendiagramme für IgG, IgA, IgM werden, sortiert nach der Radiusgröße der Proteine (IgG < IgA < IgM), grafisch untereinander wiedergegeben, was neben der Erkennung krankheitstypischer Muster dem Labor auch die Überprüfung der Befundplausibilität gestattet.
• oligoklonalen IgG-Banden (OKB). OKB treten unspezifisch bei subakuten und chronischen Entzündungen des ZNS als Korrelat einer oligoklonalen B-Zell-Aktivierung auf. Der qualitative Nachweis liquorspezifischer OKB mittels isoelektrischer Fokussierung weist gegenüber den auf der Grundlage quantitativer Messungen ermittelten Quotientendiagrammen mit höherer Empfindlichkeit das Vorliegen einer intrathekalen IgG-Synthese nach. Ein OKB-Muster liegt vor, wenn in parallelen Liquor-/Serumproben ≥ 2 Banden im Liquor, aber nicht im Serum (Typ-2-Muster) oder ≥ 2 liquorspezifische Banden zusätzlich zu identischen Banden in Liquor und Serum (Typ-3-Muster) zur Darstellung kommen.

Fakultativ und je nach klinischer Fragestellung können im integrierten Gesamtbefund Angaben zum Liquorlaktat, zur Glukosekonzentration in Liquor und Serum oder Spezialparameter wie erregerspezifische Antikörperindizes (AI) und Demenzmarker ergänzt werden.

Ursachen für nicht entzündliche Liquorveränderungen

Nicht entzündliche Liquorveränderungen können verschiedene Ursachen haben. Es ist wichtig zu beachten, dass Liquordiagnostik nur eine differenzialdiagnostische Hilfe, aber keine Diagnose anbietet. Einige Beispiele sind:

• Blut-Liquor-Schrankenstörung: Eine pathologische Erhöhung der Serumproteinkonzentrationen im Liquor (sog. Blut-Liquor-Schrankenstörung) beruht ausschließlich auf einer pathologischen Verlangsamung des Liquorflusses mit gekoppelter nichtlinearer Erhöhung des Molekülstroms in den Liquor. Die Blut-Liquor-Schranke kann durch eine Hirnhautentzündung (Meningitis), einen Tumor oder ein Trauma gestört sein.
• Hydrocephalus: Ein Hydrocephalus („Wasserkopf“) ist die Erweiterung der inneren und/oder äußeren Liquorräume. Grund dafür kann eine Störung in der Liquorproduktion oder -Zirkulation sein.
• Tumoren: Metastasen bei einem karzinoembryonales Antigen (CEA) synthetisierenden Tumor im ZNS, die nicht selten fernab des Liquorraums liegen.
• Neurodegenerative Erkrankungen: Andere primäre Demenzen, wie zum Beispiel die PPA (primär progrediente Aphasien) oder DLB (Demenz mit Lewy-Körperchen, „dementia with Lewy bodies“) bieten jedoch eine signifikante Überlappung einiger Biomarker, insbesondere Amyloid-β1-42 (Aβ1-42) und Gesamt-Tau, sodass eine rein neurochemische Differenzierung der unterschiedlichen Demenzätiologien basierend auf diesen Liquorbiomarkern allein gegenwärtig unzureichend ist.

Klinische Bedeutung

Die Liquordiagnostik liefert entscheidende Hinweise für die Diagnosestellung und dient als Grundlage einer zielgerichteten Therapie. In vielen Fällen ermöglicht sie den Nachweis oder Ausschluss einer potenziell lebensbedrohlichen ZNS-Erkrankung innerhalb kurzer Zeit. Ferner bietet sie bei chronischen oder progredienten neurologischen Symptomen ein wertvolles Instrument zur Differenzialdiagnose und Verlaufsbeurteilung.

Multiple Sklerose

Bei der Multiplen Sklerose (MS), der häufigsten entzündlichen Erkrankung des ZNS bei jungen Erwachsenen, ist die Liquoranalyse ein essenzieller diagnostischer Baustein. Eine intrathekale IgG-Synthese kann als kardinaler Befund gemäß den aktuellen Diagnosekriterien zum diagnostisch geforderten Nachweis der zeitlichen Dissemination des Entzündungsprozesses herangezogen werden, sofern in der kranialen Magnetresonanztomografie (MRT) die Kriterien für die ebenfalls nachzuweisende örtliche Dissemination (≥ 1 krankheitstypische T2-Läsionen in mindestens 2 MS-typischen Regionen) erfüllt sind, jedoch keine aktiven (Kontrastmittel anreichernden) Läsionen als Korrelat einer zeitlich versetzten und damit chronischen Evolution der Entzündung vorhanden sind. Typisches Befundmuster: Es liegt eine leichte Zellzahlerhöhung (maximal bis 50/µl) mit wenigen transformierten Lymphozyten und Plasmazellen vor. Eine intrathekale IgG-Synthese, die im Krankheitsverlauf persistiert, wird entweder rechnerisch im Quotientendiagramm oder mit deutlich höherer Empfindlichkeit durch liquorspezifische OKB (Typ-2- oder Typ-3-Muster) nachgewiesen. Es besteht eine 2- oder 3-fach positive MRZ-Reaktion (Parameter mit höchster Spezifität für MS, weniger sensitiv [ca. 63 % der Fälle] als OKB [> 90 %]).

Autoimmunenzephalitis

Autoimmunenzephalitiden sind wichtige und behandelbare Differenzialdiagnosen von erregerbedingten Erkrankungen des ZNS, Psychosen und Demenzen. Im jüngeren Lebensalter und bei weiblichem Geschlecht muss insbesondere die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis gegenüber der Erstmanifestation einer Psychose abgegrenzt werden, im höheren Erwachsenenalter und bei männlichem Geschlecht kann eine LGI1-Enzephalitis als rasch fortschreitende präsenile Demenz verkannt werden. Die Diagnose wird durch den Nachweis antineuronaler Antikörper in Serum und Liquor gesichert. Da zum Beispiel NMDAR-Antikörper ausnahmslos intrathekal produziert werden, kann die Diagnosesicherung früher durch parallele Mituntersuchung einer Liquorprobe gelingen. Die Liquoranalytik ist diagnostisch wichtig und kann bei rasch einsetzenden und nicht fieberhaften enzephalopathischen oder demenziellen Syndromen frühzeitig den Verdacht auf eine Autoimmunenzephalitis lenken. Typisches Befundmuster: Häufig, aber nicht in allen Fällen, liegt eine leicht bis mäßig ausgeprägte lymphozytäre Zellzahlerhöhung vor (bis ca. 100/µl), gegebenenfalls eine gering- bis mäßiggradige BLS-Funktionsstörung, oft eine intrathekale IgG-Synthese, am häufigsten in Form einer liquorspezifischen OKB.

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Infektionen des ZNS

Bakterielle und virale Infektionen manifestieren sich klinisch als Meningitis oder (Meningo-)Enzephalitis. Leitsymptome sind Kopfschmerzen, Nackensteife und Fieber sowie bei enzephalitischer Mitbeteiligung zusätzlich neurologische Herdsymptome (z. B. Aphasie, Hemiparese) und/oder epileptische Anfälle. Das perakute/akute Einsetzen der Leitsymptome weist auf eine bakterielle Ätiologie, ein subakuter Beginn auf eine virale (oder andere nicht eitrige, u. a. tuberkulöse) Infektion hin. Die Liquoranalyse ist ein essenzieller diagnostischer Baustein und unumgänglich zur Differenzierung einer bakteriellen versus nichtbakteriellen Meningitis und zur Identifikation des auslösenden Erregers mittels direkter oder indirekter Nachweisverfahren.

Spezialanalytik

Neben den Basiskomponenten der Liquoranalyse gibt es eine Reihe von Spezialuntersuchungen, die je nach klinischer Fragestellung eingesetzt werden können.

• Demenzmarker: Gegenwärtig sind die Biomarker Amlyoid-β1-42 (Aβ1-42), Amlyoid-β1-40 (Aβ1-40), Gesamt-Tau und Phospho-Tau-181 (pTau) sowie 14-3-3-Protein und der PrPSc-Aggregationsassay klinisch validiert und etabliert und können vor allem zur Positivdiagnostik verwendet werden.
• Erregerspezifische Antikörperindizes (AI): Sie ermöglichen den diagnostisch bedeutsamen Nachweis einer intrathekalen Synthese von IgG-Antikörpern mit Spezifität für diverse Erregerantigene. Die Berechnung gelingt durch Quotientenbildung der Liquor-/Serumkonzentrationen des spezifischen IgG (QIgGspez) und deren Bezug auf die Liquor-/Serumkonzentrationen des Gesamt-IgG (QIgGgesamt). Werte ≥ 1,5 zeigen an, dass der Anteil des spezifischen IgG am Gesamt-IgG im Kompartiment Liquor größer ist als der Anteil des spezifischen IgG am Gesamt-IgG im Serum und belegen eine intrathekale Synthese des spezifischen IgG.

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