Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C (NP-C) ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte neurodegenerative Erkrankung, die in 95 % der Fälle durch eine Mutation des NP-C1-Gens und in 5 % der Fälle durch eine Mutation des NP-C2-Gens verursacht wird. Diese Mutationen führen zu einer Beeinträchtigung des intrazellulären Lipidtransports. Diese Erkrankung gehört zur Gruppe der seltenen Leiden, die oft mit einem langen und steinigen Weg zur Diagnose und begrenzten Therapieoptionen verbunden sind.
Demenz: Ein Überblick
In Deutschland leiden etwa 9 % aller Menschen über 65 Jahre unter einer Demenz. Fast alle dementen Patienten über 65 weisen im Gehirn Alzheimer-Plaques und Neurofibrillen auf; die meisten zeigen zusätzlich vaskuläre Hirnveränderungen. Die Alzheimer-Pathologie ist damit die häufigste Demenzursache gefolgt von Mikro- und Makroangiopathie. Die gemischte Demenz ist im höheren Lebensalter die häufigste Demenzform, wenngleich bei vielen Patienten entweder die neurodegenerativen Alzheimer- oder die vaskulären Hirnveränderungen im Vordergrund stehen können. Bei jüngeren Patienten finden sich einzelne neurodegenerative und vaskuläre Erkrankungen häufiger in Reinform.
Das Demenzsyndrom bedeutet einen deutlichen Verlust neuropsychologischer Leistungen von solcher Schwere, dass der Alltag nicht mehr wie gewohnt bewältigt werden kann. Im Gegensatz zu angeborenen oder früh erworbenen Minderbegabungen stellt die Demenz einen Verlust des vorher vorhandenen Leistungsvermögens dar. Störungen des Gedächtnisses und Beeinträchtigung mindestens eines weiteren neuropsychologischen Teilbereichs (z. B. Sprache, Exekutivfunktionen, räumliches Denken) sind kennzeichnend.
Von demenziellen Erkrankungen sind ca. 9 % der über 65-jährigen Menschen in Deutschland betroffen. Die Wahrscheinlichkeit, zeitlebens eine Demenz zu entwickeln, ist indessen wesentlich höher. Bei der augenblicklichen Lebenserwartung stirbt etwa ein Drittel der älteren Menschen im Zustand einer Demenz. Das Risiko, an einer AD zu erkranken, ist deutlich alterskorreliert. In Europa sind nur 0,035 % aller 45- bis 64-Jährigen, aber mehr als 20 % aller über 90-Jährigen von einer AD betroffen.
Eine positive Familienanamnese ist nach dem Alter der wichtigste Risikofaktor für die AD. Genetische Untersuchungen haben dabei wesentlich zum heutigen Verständnis der Pathogenese beigetragen. Die AD ist jedoch genetisch komplex und heterogen und folgt einer altersabhängigen Dichotomie mit einer seltenen familiären Form mit frühem Beginn und einer häufigen sporadischen Form mit spätem Beginn. Die familiäre Form der AD betrifft unter 1 % der Patienten, folgt einem autosominal-dominanten Vererbungsmuster und zeigt einen Symptombeginn meist vor dem 65. Lebensjahr. Bisher wurden mehr als 160 Mutationen in drei Genen beschrieben, die zu der familiären Form der AD führen. Obwohl diese Mutationen drei verschiedene Gene auf drei unterschiedlichen Chromosomen betreffen, führen sie alle zu einer Überproduktion von Amyloid-β (Aβ) -dabei v. a. zu pathologisch erhöhten Spiegeln der 42 Aminosäuren langen Spezies (Aβ42) - und damit zu Nervenzelluntergang und Demenz. Das am häufigsten von Mutationen betroffene Gen Presenilin 1 (PSEN1) auf Chromosom 14 ist für die Mehrzahl der Erkrankungen vor dem 50. Lebensjahr verantwortlich. Weiterhin sind Mutationen auf den Genen des Aβ-Vorläuferproteins (Amyloid precursor protein, APP) auf Chromosom 21 und Presenilin 2 (PSEN2) auf Chromosom 1 für die frühe familiäre Form verantwortlich. APP ist das Substrat der Aβ-Produktion, wobei PSEN1 und PSEN2 eine wichtige Rolle bei der Aβ-Freisetzung durch den γ-Sekretase-Komplex spielen.
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Im Gegensatz zur frühen familiären Form ist die späte sporadische Form der AD durch einen Symptombeginn nach dem 65. Lebensjahr gekennzeichnet. In den vergangenen Jahren wurden mehrere Risikogene identifiziert, von denen eines hervorzuheben ist aufgrund des deutlichen stärkeren Effektes auf das individuelle Demenzrisiko. Das ɛ4-Allel des Apolipoprotein-E(APOE)-Gens auf Chromosom 19 wurde konsistent mit Odds-Ratios von ungefähr 3 für heterozygote und über 10 für homozygote Allelträger in Verbindung gebracht. Im Kontrast zu den drei bekannten autosomal-dominant vererbten Risikogenen ist das APOEɛ4-Allel jedoch weder notwendig noch ausreichend, um zu einer AD zu führen. Es ist vielmehr abhängig von der Gendosis mit einem früheren Erkrankungsalter assoziiert.
Neuropathologisch ist die Alzheimer-Krankheit vornehmlich durch die extrazelluläre Ablagerung von Aβ und die intrazelluläre Anhäufung von Tau-Protein gekennzeichnet. Gemäß der sog. Amyloidkaskade wird Aβ aus einem längeren Transmembranvorläuferprotein abgespalten, das sowohl in neuronalen als auch nichtneuronalen Zellen vorkommt. Bei dieser Spaltung entstehen unterschiedlich lange Proteinfragmente, unter denen die 42 Nukleinsäuren lange Spezies am stärksten oligomerisiert und längere unlösliche längere Fibrillen bildet. Aβ-Fibrillen sind Hauptbestandteil der typischen Alzheimer-Plaques. Diese Plaques finden sich bevorzugt in der grauen Substanz und weniger stark ausgeprägt auch in der angrenzenden weißen Substanz. Im Verlauf der Erkrankung kommt es zu einer fortschreitenden Anreicherung von Aβ, die einem bestimmten Muster folgt.
ApoE wird in der Leber und im Gehirn gebildet und spielt für die Bereitstellung von Lipiden für Gewebsreparaturprozesse eine wichtige Rolle. ApoE wird auf Chromosom 19 kodiert und weist einen genetischen Polymorphismus auf. Bekannt sind 3 Varianten: ApoE2, ApoE3 und ApoE4. Ein ApoE4-Allel findet sich bei 20-30 % der Bevölkerung, jedoch bei mehr als 50 % aller Patienten mit AD. Damit scheint ApoE4 ein genetischer Risikofaktor für eine AD zu sein, wobei das Vorhandensein eines ɛ4-Allels jedoch weder eine hinreichende noch eine notwendige Bedingung für das Auftreten einer AD ist.
Ein weiterer Risikofaktor für das Auftreten einer AD ist eine demenzielle oder neurodegenerative Erkrankung bei Angehörigen. Des Weiteren tragen schwerere Schädel-Hirn-Traumen zu einer Erhöhung des AD-Risikos auf ca. Neben genetischen Einflüssen und direkten traumatischen Hirnschädigungen können auch psychosoziale Variablen zu einer Risikoerhöhung führen. Eine geringe Schulbildung erhöht das Risiko, an einer AD zu erkranken.
In den letzten Jahren haben sich die Hinweise auf Zusammenhänge zwischen vaskulären Risikofaktoren und AD verdichtet. Hypertonie, Dyslipidämie, Diabetes, Adipositas und Rauchen im mittleren Lebensalter verdoppeln jeweils das Risiko einer späteren Demenz. Im höheren Lebensalter sind die Zusammenhänge zwischen diesen Risikofaktoren und AD hingegen weniger eng.
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Geistige Aktivitäten wie das Lösen von Kreuzworträtseln, Schachspielen oder Lesen scheinen die kognitive Reserve zu erhöhen und damit das Auftreten von Demenzen verzögern zu können. Körperliche Aktivität scheint imstande zu sein, das AD-Risiko fast um die Hälfte zu verringern.
Die Alzheimer-Demenz wurde bis vor einigen Jahren durch den Ausschluss anderer Erkrankungen diagnostiziert. Bestätigt oder widerlegt wurde die klinische Verdachtsdiagnose erst durch den Autopsiebefund. Aus heutiger Sicht müssen die Hirnveränderungen (= Alzheimer-Krankheit, „Alzheimer’s Disease“) klar von den klinischen Folgen („leichte kognitive Beeinträchtigung durch die Alzheimer-Krankheit“ und „Demenz durch die Alzheimer-Krankheit“) differenziert werden. Das erste Stadium der Alzheimer-Krankheit ist durch die zerebrale Amyloidpathologie gekennzeichnet, und diese kann entweder durch das Amyloid-Imaging oder durch eine Liquoruntersuchung (verminderte Amyloidk-Konzentration) nachgewiesen werden. Danach folgt das Stadium der Neurodegeneration (Nachweis durch Tau-Anstieg im Liquor).
Bei der AD treten die kognitiven Störungen meist schleichend auf. Alle Teilleistungsbereiche können betroffen sein, wobei die Merkfähigkeit meist früh beeinträchtigt ist. Andere Teilleistungsbereiche (Orientierung, Praxis, Wortfindung, Schreiben, Rechnen) sind in unterschiedlichem Ausmaß mitbetroffen. Amnestische, apraktische, agnostische und aphasische Störungen können zunächst allein und dann in unterschiedlicher Kombination auftreten. Die kognitiven Defizite nehmen meist gleichförmig zu, längere Plateauphasen sind möglich. Eine stark fluktuierende kognitive Symptomatik spricht gegen eine AD.
Besonders in der frühen Phase einer AD kann sich die Differenzialdiagnose zu einer Depression schwierig gestalten, da kognitive Defizite im Rahmen einer sog. Depression auftreten können.
Autosomal-Rezessiven Cerebellären Ataxie (ARCA)
Die Erkrankungsgruppe der autosomal-rezessiven cerebellären Ataxie, kurz ARCA, gehört dazu. Nur rund drei bis sechs von 100.000 Personen leiden in Deutschland an dieser Erbkrankheit, die auf den zunehmenden Verlust von Nervenzellen im Kleinhirn beruht und sich in Koordinationsstörungen äußert. Bislang ist sie nicht heilbar.
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Für Patienten mit einer dieser seltenen Ataxie-Erkrankungen gerät im wahrsten Sinne des Wortes die Welt ins Wanken: Sie leiden an unkoordinierte Bewegungen. Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung können selbst einfache Bewegungen, wie Sprechen, Zähneputzen oder eine Tasse zum Mund zu führen, eine Herausforderung werden. Aufgrund eines genetischen Fehlers sterben bei ihnen Nervenzellen, die für den flüssigen Bewegungsablauf zuständig sind. Noch sind nicht alle Gene identifiziert, die zu dieser Erkrankungsgruppe führen können - es werden jedoch immer mehr aufgedeckt.
Ein neues Gen kodiert ein Enzym mit antioxidanter Wirkung, das sich in den Kraftwerken von Nervenzellen befindet, den sogenannten Mitochondrien. Ist das Gen verändert, kann das Enzym nicht mehr in vollem Maß seine schützende Wirkung vor freien Sauerstoffradikalen entfalten. Die Nervenzelle wird immer mehr beschädigt, bis sie letztendlich zugrunde geht und stirbt.
Eine Therapieidee ist, den Fehler im Gen direkt zu reparieren. Alternativ könnte man das Enzym vor Ort ersetzen oder in seiner Wirkung unterstützen.
„Im Rahmen der Studie werden wir hier in Tübingen untersuchen, wie wir die fehlerhaften Enzyme in den Nervenzellen mithilfe von Medikamenten stabilisieren können. Bei der autosomal-resssiven Ataxie-Erkrankung ARSACS prüfen wir eine Substanz im Mausmodell, die vielversprechende Ergebnisse in der Petrischale gezeigt hat,“ berichtet Synofzik. „Bei der COQ8A-Ataxie sind wir schon viel weiter. Der Krankheitsverläuf bei diesen Patienten kann mit Coenzym Q10 im Durchschnitt um zwei Jahre verzögert werden.“ Diese Substanz ist nahezu in jedem Drogeriemarkt erhältlich. „Ziel des Verbundprojekts ist, eine ganze Werkzeugkiste an möglichen Therapien zu entwickeln und für die Untersuchung an Patienten vorbereiten,“ so Synofzik, „inklusive neuen Gentherapien“.
Symptome der Niemann-Pick-Krankheit Typ C
Erstsymptome einer NP-C Erkrankung in der Perinatalperiode können eine Hepatosplenomegalie sowie ein prolongierter, cholestatischer neonataler Ikterus sein. Der Ikterus bildet sich in der Regel spontan zurück, kann aber auch bis zu einem fulminanten Leberversagen fortschreiten. Weiterhin können erste neurologische Symptome auftreten, hierzu zählen insbesondere die verzögerte motorische Entwicklung bzw. der Verlust der erlernten motorischen Fähigkeiten. Auch eine zentrale Muskelhypotonie ist typisch. Bei bis zu 80 % der Patienten kann eine supranukleäre vertikale Blickparese (VSGP) beobachtet werden, welche als ein früher Hinweis auf einen neurodegenerativen Prozess gewertet werden kann.
Diagnostik und Therapieansätze
Die Diagnose der Niemann-Pick-Krankheit Typ C (NP-C) und anderer Ataxie-Spektrums-Erkrankungen erfordert spezialisierte Expertise. National und international führende Zentren bieten umfassende diagnostische Möglichkeiten und entwickeln translationale Programme für genetische und sporadische Formen von Demenzerkrankungen, einschließlich der frontotemporalen Demenz (FTD), Alzheimer-Krankheit und anderer komplexer Demenzerkrankungen.
Diagnostische Verfahren
- Genetische Untersuchungen: Neueste Next-Generation-Techniken wie Whole-Exome-Sequencing und Whole-Genome-Sequencing werden routinemäßig eingesetzt, um die molekularen Ursachen der Ataxie zu ermitteln.
- Neuroradiologie: MRT und MR-Spektroskopie unterstützen die Diagnosestellung.
- Klinisch-neuropsychologische Untersuchung: Eine umfassende Untersuchung wird durch Biomarker aus Nervenwasser und Blut ergänzt, einschließlich der Entdeckung neuer Biomarker auf Forschungsebene.
Therapieansätze
- Molekulare Therapien: Gezielte molekulare Therapiestudien werden für genetisch bedingte FTDs angeboten.
- Neurorehabilitation: Speziell auf Ataxie zugeschnittene Physiotherapie- und Logopädie-Protokolle sowie videogestützte Trainingsprogramme ("Exergames") werden eingesetzt.
- Medikamentöse Therapie: In einigen Fällen kann Coenzym Q10 den Krankheitsverlauf verzögern, wie bei der COQ8A-Ataxie.
- First-in-Human-Therapiestudien: Es werden Studien mit gezielten, mechanistischen Antisense-Oligonukleotiden (ASO) bei verschiedenen genetischen Ataxien, FTD, Alzheimer und ALS durchgeführt.
- Individualisierte Therapien: Ein systematisches Entwicklungsprogramm für hoch individualisierte "n-of-1"-ASOs wird entwickelt, die auf einzelne Patienten und ihre jeweiligen persönlichen Mutationen zugeschnitten sind.
Forschungsperspektiven
Die Forschung konzentriert sich auf die Identifizierung neuer Ataxie-Gene, die Entschlüsselung der molekularen Signalwege, die der genetischen ALS zugrunde liegen, und die Identifizierung von Blut- und Nervenwasser-Biomarkern für ALS. Es werden digitale motorische Outcome-Maße entwickelt, die ataxiespezifische Gangveränderungen bereits im prä-ataktischen Stadium bei Risikopersonen erfassen.
Ambulanzen und Spezialzentren
Spezialisierte Ambulanzen bieten umfassende Betreuung und Zugang zu neuesten Forschungsergebnissen und Therapieansätzen:
- Ataxie-Ambulanz
- Ambulanz für frontotemporale Demenz und andere frühbeginnende Demenzen
- ALS-Ambulanz