Nikotin, Serotonin und Epilepsie: Ein komplexer Zusammenhang

Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die durch wiederholte, unprovozierte Anfälle gekennzeichnet ist. Diese Anfälle resultieren aus plötzlicher, abnormaler elektrischer Aktivität im Gehirn. Die Diagnose wird anhand des Anfallgeschehens und durch Zusatzbefunde erhoben, die auf eine Prädisposition für weitere epileptische Anfälle hindeuten. Die Behandlung basiert nahezu immer auf einer medikamentösen Therapie, ggf. begleitet von nicht pharmakologischen Maßnahmen wie ketogener Diät und Psychotherapie.

Epilepsie: Eine Übersicht

Epilepsie (ICD-10 G40) ist der Oberbegriff für zerebrale Funktionsausfälle aufgrund einer neuronalen Netzstörung. Das Leitsymptom sind wiederholte Anfälle. Ein epileptischer Anfall ist definiert als ein vorübergehendes Auftreten von subjektiven Zeichen und/oder objektivierbaren Symptomen aufgrund einer pathologisch exzessiven und/oder synchronisierten neuronalen Aktivität im Gehirn. Die Phänomenologie variiert beträchtlich, abhängig von Ort und Ausprägung der Anfälle. Es gibt nur wenige Sekunden dauernde motorische und sensible Episoden, Absencen, Abläufe mit Zuckungen einer Extremität, komplexe Bewegungs- und Bewusstseinsphänomene sowie die klassischen tonisch-klonischen Anfälle. Daneben existieren die sogenannten Epilepsie-Syndrome, zum Beispiel das Lennox-Gastaut- und Dravet-Syndrom.

Epilepsien gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Die Prävalenz in Industrieländern wird mit 0,5-0,9 Prozent angegeben. Die jährliche kumulative Inzidenz aller Epilepsien beträgt über alle Altersgruppen hinweg 67,77/100.000 Personen. Hier sind jedoch zwei Spitzen zu verzeichnen: eine in den ersten fünf Lebensjahren (Early-onset-Epilepsie) und eine weitere jenseits des 50. Lebensjahrs (Late-onset-Epilepsie). Im Alter wird die höchste altersadjustierte Inzidenz von Epilepsien gemessen. Bei den über 65-Jährigen liegt die Inzidenz bei 90-150/100.000 Personen. Ebenso nimmt die Prävalenz mit dem Alter zu und steigt auf 1-2 Prozent bei den über 85-Jährigen. Der Häufigkeitsgipfel in der letzten Lebensdekade ist insbesondere mit dem Auftreten von Epilepsien nach Schlaganfällen und Hirntumoren sowie bei Demenzerkrankungen assoziiert. Bei den Demenzen haben Formen wie die Early-onset-Alzheimer-Erkrankung und die vaskuläre Demenz das größte Risiko, eine Epilepsie zu entwickeln.

Schätzungsweise erleiden circa 5 Prozent der Bevölkerung mindestens einmal im Leben einen Krampfanfall, ohne dass sich daraus eine aktive Epilepsie entwickelt. Bei Kindern und Jugendlichen kann ein solcher Anfall bei etwa 4-10 Prozent beobachtet werden. Dazu gehören Fieberkrämpfe, akut symptomatische Anfälle oder unprovozierte epileptische Anfälle. Mit 20 Jahren wird aber nur bei 1 Prozent die Erkrankung Epilepsie, das heißt sich wiederholende epileptische Anfälle, diagnostiziert. Die Hälfte der Epilepsie-Erkrankungen beginnt vor dem 10. Lebensjahr, 2/3 vor dem 20. Lebensjahr.

Klassifikation von Epilepsie

Aus pragmatischen Gründen teilte man Epilepsien lange Zeit in symptomatische, idiopathische und kryptogene Formen ein. 2017 überarbeitete die internationale Liga gegen Epilepsie ihre Klassifikation und Terminologie. Die aktualisierte ILAE- Klassifikation besitzt nunmehr eine dreistufige Grundstruktur:

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1. Anfallstyp bzw. die Anfallsform: Hier unterscheidet man zwischen generalisiertem, fokalem und unklarem Beginn. Innerhalb der generalisierten Epilepsien wurde die Untergruppe der idiopathisch generalisierten Epilepsien wieder eingeführt. Dazu zählen Absence-Epilepsien des Kindes- und Jugendalters, juvenile myoklonische Epilepsien und Epilepsieformen mit ausschließlich generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.
2. Art der Epilepsie: Epilepsien und die damit verbundenen Anfälle sind auf eine Vielzahl von Ursachen zurückzuführen. Aktuell werden folgende Ätiologien unterschieden:
   • Strukturelle Ursachen: Eine strukturelle Epilepsie ist mit umschriebenen pathologischen Hirnveränderungen assoziiert. Diese können erworben oder genetisch bedingt sein. Epileptogene Läsionen sind beispielsweise Hirntumore und Hirninfarkte, Kontusionsdefekte, vaskuläre Malformationen, Enzephalozelen, fokale kortikale Dysplasien, Polymikrogyrie der kortikalen Neurone, hypothalamische Hamartome oder eine Hippocampussklerose. Ebenso kann eine perinatale Hirnschädigung, oft infolge von Sauerstoffmangel während des Geburtsvorgangs, eine Epilepsie verursachen.
   • Genetische Ursachen: In den letzten Jahren wurden mehrere Hundert Gene und Gen-Veränderungen identifiziert, die vermutlich oder sicher eine Epilepsie (mit)verursachen. Die Mehrzahl der Fälle der idiopathischen generalisierten Epilepsien (IGE) sind polygenetische Erkrankungen. Das Erkrankungsrisiko hängt von verschiedenen genetischen Suszeptibilitätsfaktoren und Umwelteinflüssen ab. Zu den IGE gehören die kindliche und die juvenile Absence-Epilepsie (CAE und JAE), die juvenile myoklonische Epilepsie und die Epilepsieformen mit ausschließlich generalisierten tonisch-klonischen Anfällen. Sehr viel seltener ist nur ein Gen betroffen (zum Beispiel Ionenkanal-Gene oder Neurotransmitter assoziierte Gene). Die Mutation kann vererbt werden oder de novo auftreten. Monogenetische Epilepsien weisen eine beachtliche phänotypische und genotypische Heterogenität auf. Beispielhaft sind das im ersten Lebensjahr beginnende Dravet-Syndrom, bei dem mehr als 80 Prozent der Patienten Mutationen im SCN1A-Gen aufweisen, und das sich in den ersten Lebenstagen manifestierende Ohtahara-Syndrom mit möglichen Mutationen im Gen STXBP1, seltener auch ARX. Ferner können nicht läsionelle fokale Epilepsien (non-acquired focal epilepsy, NAFE) in Teilen genetisch determiniert sein (speziell DEPDC5-Mutationen). So gibt es eine Reihe familiärer fokaler Epilepsiesyndrome, die klassischen Mendel’schen Erbgängen folgen - etwa die autosomal-dominante nächtliche Frontallappenepilepsie (ADNFLE) oder die autosomal-dominante laterale Temporallappenepilepsie (ADLTE).
   • Infektiöse Ursachen: Infektionen sind die weltweit häufigste Ursache von Epilepsie. Eine infektiöse Ätiologie bezieht sich auf Patienten mit Epilepsie und nicht auf Patienten, die Anfälle im Verlauf einer akuten Infektion erleiden. Infektiöse Ursachen können regional variieren; typische Beispiele sind Neurozystizerkose, Tuberkulose, HIV, zerebrale Malaria, subakute sklerosierende Panenzephalitis, zerebrale Toxoplasmose und kongenitale Infektionen - etwa durch das Zika- oder Zytomegalie-Virus. Zudem sind post-infektiöse Entwicklungen einer Epilepsie möglich, beispielsweise nach einer viralen Enzephalitis.
   • Metabolische Ursachen: Eine metabolisch verursachte Epilepsie ist direkte Folge einer Stoffwechselstörung, die epileptische Anfälle als Kernsymptomatik aufweist. Es wird angenommen, dass die meisten metabolisch bedingten Epilepsien einen genetischen Hintergrund haben und nur selten erworben sind. Mit einer Epilepsie assoziierte Erkrankungen/Situationen sind u.a.: Hypoparathyreoidismus, Hämochromatose, Porphyrie, Störungen des Aminosäurestoffwechsels, Pyridoxin-abhängige Epilepsie (PDE), Hyponatriämie beim Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Urämie, Hyper-/Hypoglykämie und zerebraler Folsäuremangel.
   • Immunologische Ursachen: Eine immunologische Epilepsie ist auf eine autoimmun vermittelte Entzündung des ZNS zurückzuführen. Hierzu gehören vor allem die Kalium-Kanal-Antikörper (LGI1)-bedingte limbische Enzephalitis und die NMDA-Rezeptor-Antikörper assoziierte Enzephalitis (NMDA = N-Methyl-D-Aspartat).
   • Unbekannte Ursachen: Neben den zuverlässig differenzierbaren Epilepsien gibt es Formen, deren Ursache (noch) nicht bekannt ist. Eine spezifischere Diagnose als die elektro-klinische Einordnung, etwa als Frontallappenepilepsie, ist bei diesen Patienten nicht möglich.

Neurobiologische Grundlagen der Epileptogenese

Bislang sind die neurobiologischen Zusammenhänge der Epileptogenese nicht bis ins letzte Detail verstanden. Man weiß allerdings, dass eine neuronale intra- und transzelluläre Übererregung (Hyperexzitabilität) einzelner Nervenzellen, Fehlkoordinationen von Erregung und Hemmung neuronaler Zellverbände, veränderte Zellmembraneigenschaften und eine fehlerhafte Erregungsübertragung synaptischer Netzwerke zu einer abnormen exzessiven neuronalen Entladung führen.

Die dem epileptischen Anfall zugrunde liegenden paroxysmalen Depolarisationsstörungen sind meist auf ein Ungleichgewicht bzw. einer fehlerhaften Verteilung von exzitatorischen und inhibitorischen Neurotransmitterwirkungen zurückzuführen. Dabei spielen die Aminosäuren Glutamat und Aspartat als erregende Neurotransmitter sowie Gamma-Aminobuttersäure (GABA) als hemmende Signalsubstanz eine entscheidende Rolle. Zudem können Neurotransmitter-Synthesestörungen und ein gesteigerter Abbau oder eine Rezeptor-Blockade von GABA-Rezeptoren anfallsauslösend wirken.

Pathologische Veränderungen an spannungsabhängigen Ionenkanälen (Kalium, Natrium, Calcium) beeinflussen ebenfalls die neuronale Erregbarkeit. Für einige dieser Mechanismen wurden inzwischen genetische Ursachen nachgewiesen, zum Beispiel der Defekt am SCN1A-Gen beim Dravet-Syndrom (kodiert für die α-Untereinheit des Natriumkanals) oder ein Gendefekt auf Chromosom 5 bei der juvenilen myoklonischen Epilepsie, der eine Störung am GABA(a)-Rezeptor initiiert.

Paroxysmale Depolarisationsshift (PDS)

Nach international gängiger Lehrmeinung ist der sogenannte paroxysmale Depolarisationsshift (PDS) als gemeinsamer Nenner der fokalen Epileptogenese anzusehen. Elektrophysiologisch handelt es sich um eine Serie hochfrequenter Aktionspotenziale, die durch eine sich anschließende Hyperpolarisation beendet wird. Auf zellulärer Ebene korreliert der PDS mit interiktalen eleptiformen Signalen (sogenannte Spikes) im EEG. Während eines epileptischen Anfalls wird der PDS in eine anhaltende Depolarisation der Zellen überführt.

Symptome und Anfallsformen

Die Symptome der unterschiedlichen Epilepsieformen variieren stark. Das klinische Bild richtet sich nach der Lokalisation und dem Ausmaß der neuronalen Fehlerregung sowie nach der Art des Anfallgeschehens. Möglich sind Parästhesien auf der Haut (Parietallappenanfälle), orale Automatismen wie Schmatzen und Kauen (Temporallappenanfälle), visuelle Halluzinationen (Okzipitallappenanfälle) oder komplexe Anfallsbewegungen (frontale Anfälle) und Mischbilder.

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Die ILAE unterscheidet grundsätzlich zwischen Anfällen mit fokaler, generalisierter oder unbekannter Ausbreitung. Darüber hinaus werden diese in Formen mit motorischen und nicht-motorischen Bewegungsstörungen eingeteilt. Bei fokal beginnenden Anfällen wird zusätzlich unterschieden, ob der Patient bei Bewusstsein ist oder nicht. Fokale und generalisierte Anfälle können einzeln (inklusive mehrerer fokaler oder generalisierter Ereignisse) oder zusammen auftreten.

Anfälle mit fokalem Beginn

Epileptische Anfälle mit fokalem Beginn haben ihren Ursprung in einem begrenzten Neuronensystem innerhalb einer Hemisphäre. Sie werden entsprechend der motorischen Initialsymptomatik klassifiziert und in Anfälle mit und ohne Bewusstseinsstörung eingeordnet.

Fokal beginnende Anfälle mit motorischer Initialsymptomatik

Ein Beginn mit motorischen Störungen kann gekennzeichnet sein durch:

• Automatismen (zum Beispiel unwillkürliches Lecken der Lippen, Schmatzen, Gestikulieren und Wortwiederholungen)
• atonische Anfälle (Reduktion oder Verlust des Muskeltonus)
• klonische Anfälle (unwillkürliche rhythmische Muskelzuckungen)
• epileptische Spasmen (rasche blitzartige Muskelanspannungen)
• hyperkinetische Anfälle (agitierte Motorik)
• myoklonische Anfälle (unwillkürliche kurze, nicht-rhythmische Muskelzuckungen)
• tonische Anfälle (Muskelanspannung bzw. Versteifung einzelner Muskelgruppen)

Wie jeder epileptische Anfall kann auch ein fokal beginnender Anfall mit motorischen Symptomen in einen Status epilepticus (SE) übergehen und stunden- oder sogar tage- bis wochenlang andauern (Epilepsia partialis continua, Koževnikov-Status).

Fokal beginnende Anfälle ohne motorische Initialsymptomatik

Fokale Anfälle ohne initial-motorische Störungen können folgenden Charakter haben:

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• autonom (zum Beispiel epigastrales Wärmegefühl, Schwitzen, Hautblässe, Inkontinenz oder Piloerektion)
• mit Arrest-Symptomatik (Innehalten mit völligem Bewegungsverlust)
• kognitiv (zum Beispiel Träumen oder verzerrte Zeitwahrnehmung)
• emotional (zum Beispiel Wut-, Angst- oder Glücksgefühle)
• sensorisch (vor allem visuelle, auditive, gustatorische, olfaktorische, vertiginöse und sensible Veränderungen)

Daneben gibt es fokal beginnende und zu bilateral tonisch-klonischen Anfällen übergehende Ereignisse.

Fokal beginnende Anfälle ohne Bewusstseinseinschränkung

Fokal beginnende Anfälle ohne Bewusstseinseinschränkung entsprechen den bisher als „einfach-fokal“ bezeichneten Anfällen. Die Anfälle weisen häufig auf eine intrazerebrale Läsion hin. Sie können im Verlauf zu einer Bewusstseinsstörung führen oder in generalisierte Anfälle übergehen. Bisher hat man fokal beginnende Anfälle ohne Bewusstseinseinschränkung, die mehr oder weniger regelhaft in generalisierte Anfälle übergehen, als Auren bezeichnet. Da eine Aura definitionsgemäß aber selbst ein epileptisches Ereignis darstellt, verwendet die neue Klassifikation diesen Begriff nicht mehr.

Wesentliche Formen im klinischen Alltag sind:

• Fokal beginnende Anfälle mit motorischen Symptomen und Ausbreitungstendenz (Jackson-Anfälle): beginnen mit rhythmischen klonischen Muskelkontraktionen in einem Körperabschnitt (am häufigsten in Hand und Fingern, seltener in Gesicht, Bein und Rumpf), bei Beteiligung des Mundwinkels Speichelfluss und Sprechstörungen als Begleitsymptomatik, selten initial tonische Komponenten. Muskelzuckungen breiten sich von distal nach proximal fortschreitend aus (march) und bleiben auf eine Körperhälfte begrenzt. In etwa 60 Prozent der Fälle handelt es sich um rein motorische Anfälle, die restlichen gehen mit sensiblen Symptomen einher, die vor oder während der Kloni auftreten können. Die Dauer beträgt meist einige Sekunden bis Minuten. Im Intervall ist der klinisch-neurologische Befund normal. Im EEG finden sich oft Herdbefunde in der kontralateralen Präzentralregion. Häufige Ursachen sind lokalisierte Hirnschädigungen, im Erwachsenenalter vor allem Tumore. Es gibt keine bestimmten Altersgruppen, die bevorzugt betroffen sind. Auf fokale motorische Anfälle folgt oft eine vorübergehende schlaffe Parese oder Plegie der vom Anfall betroffenen Körperpartie (Todd-Lähmung).
• Fokal beginnende Anfälle mit motorischen Symptomen ohne Ausbreitungstendenz: lokalisierte motorische Anfälle, die sich klonisch äußern, häufig mit tonischer Komponente zu Beginn des Anfalls ohne Ausbreitung der klinischen Symptome. Sie sind meist von kurzer Dauer (Sekunden bis wenige Minuten). Eine Bewusstseinsstörung im Verlauf ist möglich, ebenso der Übergang in einen bilateralen tonisch-klonischen Anfall.

Nikotin: Wirkung auf das Gehirn und potenzielle therapeutische Anwendung

Nikotin ist ein Alkaloid, das in der Tabakpflanze vorkommt und eine Vielzahl von Wirkungen auf den menschlichen Körper und insbesondere auf das Gehirn hat. Es ist bekannt für seine suchterzeugenden Eigenschaften, aber es gibt auch Hinweise darauf, dass Nikotin in bestimmten Fällen therapeutische Vorteile haben könnte.

Nikotin als Suchtstoff

Nikotin wirkt auf das mesolimbische Belohnungssystem im Gehirn, das evolutionsgeschichtlich zur Verstärkung der Motivation zur Nahrungsaufnahme gebildet wurde. Es sorgt für eine verstärkte Ausschüttung von Neurotransmittern, was zu einem Wohlgefühl und Entspannung führt. Der Missbrauch von Nikotin erhöht die Anzahl der Nikotinrezeptoren im Gehirn, was zu Toleranzbildung und körperlicher Abhängigkeit führt. Gemäß der International Statistical Classification of Diseases (ICD-10, Punkt F17.2) der WHO ist Tabakabhängigkeit eine anerkannte Krankheit.

Nikotin und Kognition

Es gibt Hinweise darauf, dass Nikotin die kognitive Leistungsfähigkeit verbessern kann. Eine US-amerikanische Arbeitsgruppe um Edward Singleton von der Stevenson University in Maryland analysierte 2010 die Ergebnisse von 41 Nikotinstudien von 1994 bis 2008 zusammenfassend. Die Auswertung ergab, dass Nikotin im Vergleich zu einem Placebo bei Rauchern wie Nichtrauchern kurzfristig die Feinmotorik, die Aufmerksamkeit, die Reaktionszeiten sowie das Kurzzeit- und das Arbeitsgedächtnis verbesserte.

Die vielfältige Wirkung des Nikotins auf das Gehirn beruht in erster Linie darauf, dass es das "cholinerge" System aktiviert. Diese Nervenzellen können Acetylcholin synthetisieren und freisetzen, einen der wichtigsten Botenstoffe im Gehirn. Er spielt eine Rolle bei ganz unterschiedlichen kognitiven Prozessen, da die zugehörigen Rezeptoren in zahlreichen Hirnregionen wie dem Hippocampus und dem Präfrontalkortex zu finden sind. Darüber hinaus vermittelt Acetylcholin an der so genannten motorischen Endplatte - das ist die Kontaktstelle zwischen Nerven und Muskelzelle - Nervenimpulse an die Muskeln.

Nikotin ist außerdem an der Ausschüttung von wichtigen Botenstoffen wie Serotonin, Glutamat, Noradrenalin und vor allem Dopamin beteiligt. Letzteres ist besonders entscheidend für die Steuerung von Bewegungsabläufen sowie Aufmerksamkeit, Lern- und Suchtverhalten.

Nikotin bei neurologischen Erkrankungen

Es gibt Hinweise darauf, dass Nikotin bei bestimmten neurologischen Erkrankungen wie Parkinson und Alzheimer helfen könnte. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Tabakkonsumenten mit geringerer Wahrscheinlichkeit an Parkinson erkranken. Laborexperimente legen nahe, dass Nikotin das Gehirn vor Nervengiften schützt und in gewissem Ausmaß bestimmte Neurone, die den Neurotransmitter Dopamin herstellen, vor dem Niedergang bewahren kann.

In einer Studie an Personen mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen führte die sechsmonatige Anwendung von Nikotinpflastern tatsächlich am Ende zu besseren kognitiven Leistungen im Vergleich zur Placebogruppe. Ersten Hinweisen zufolge könnte das unter anderem daran liegen, dass Nikotin die Signalverarbeitung in jenen Regionen verbessert, die für die Gedächtnisbildung zuständig sind.

Nikotin und psychische Störungen

Nicht nur bei neurodegenerativen Erkrankungen, sondern auch bei Patienten mit psychischen Störungen wie Schizophrenie, Depression, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) oder der bipolaren Störung kann Nikotin womöglich helfen. Auffällig viele der Betroffenen greifen regelmäßig zur Zigarette; bei Schizophrenie sind es immerhin fast 90 Prozent. All diese Störungen gehen mit kognitiven Einschränkungen einher, weshalb Fachleute eine Selbstmedikation mit Nikotin vermuten. Das könnte erklären, weshalb die Chancen auf Entwöhnung bei diesen Patienten ziemlich schlecht stehen.

Clément Dondé von der Université Grenoble Alpes kam 2020 in einer systematischen Übersichtsarbeit zu dem Schluss, dass eine einzige Dosis Nikotin ausreicht, um verschiedene kognitive und sensorische Symptome bei Schizophrenie zumindest kurzfristig zu mildern. Hierzu gehören unter anderem Verbesserungen der Aufmerksamkeit, des Arbeitsgedächtnisses und der unbewussten Früherkennung von Reizen.

Serotonin: Ein wichtiger Neurotransmitter

Serotonin ist ein wichtiger Neurotransmitter, der eine Vielzahl von Funktionen im Gehirn und im Körper erfüllt. Es spielt eine Rolle bei der Regulation von Stimmung, Schlaf, Appetit, Schmerzempfindung und anderen wichtigen Prozessen. Ein Mangel an Serotonin wird mit Depressionen, Angststörungen und anderen psychischen Erkrankungen in Verbindung gebracht.

Der Zusammenhang zwischen Nikotin, Serotonin und Epilepsie

Der Zusammenhang zwischen Nikotin, Serotonin und Epilepsie ist komplex und noch nicht vollständig verstanden. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass diese drei Faktoren auf unterschiedliche Weise miteinander interagieren können.

• Nikotin und Serotonin: Nikotin kann die Ausschüttung von Serotonin im Gehirn beeinflussen. Dies könnte erklären, warum Nikotin bei manchen Menschen eine stimmungsaufhellende Wirkung hat. Bei Jugendlichen kann Rauchen den Serotoninhaushalt aus dem Gleichgewicht bringen und zu anatomischen Veränderungen in bestimmten Hirnarealen führen.
• Serotonin und Epilepsie: Es gibt Hinweise darauf, dass Serotonin eine Rolle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von Epilepsie spielen könnte. Einige Studien haben gezeigt, dass niedrige Serotoninspiegel im Gehirn mit einem erhöhten Risiko für epileptische Anfälle verbunden sind. Andere Studien haben jedoch keine eindeutigen Zusammenhänge gefunden.
• Nikotin und Epilepsie: Die Auswirkungen von Nikotin auf Epilepsie sind ebenfalls noch nicht vollständig geklärt. Einige Studien haben gezeigt, dass Nikotin die Anfallsschwelle senken und somit das Risiko für epileptische Anfälle erhöhen könnte. Andere Studien haben jedoch keine negativen Auswirkungen von Nikotin auf Epilepsie gefunden. Es gibt sogar Hinweise darauf, dass Nikotin in bestimmten Fällen eine antikonvulsive Wirkung haben könnte.

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