Einleitung
Die Analyse des Liquors, auch bekannt als Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit, ist ein wichtiges diagnostisches Standardverfahren in der neurologischen Medizin. Sie spielt eine entscheidende Rolle bei der Diagnose verschiedener Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS). Zu diesen gehören akut entzündliche Erkrankungen wie Meningitis, Enzephalitis und Myelitis sowie chronisch entzündliche Erkrankungen wie Multiple Sklerose und Neuroborreliose. Darüber hinaus ermöglicht die Liquoruntersuchung den Nachweis von Blutungen und Tumorzellen im ZNS. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf der Detektion von Autoantikörpern, insbesondere NMDA-Antikörpern, die im Zusammenhang mit Autoimmunenzephalitiden stehen.
Die Bedeutung der Liquordiagnostik
Die Bearbeitung des Liquors im eigenen Labor bietet ein hohes Maß an Qualität und führt zu optimalen Ergebnissen, da der Liquor innerhalb kurzer Zeit verarbeitet wird. Mittels Zytozentrifuge werden Zellpräparate angefertigt. Sowohl Albumin als auch die Immunglobuline G, A und M werden mittels der Nephelometrischen Messung im selben Lauf bestimmt. Die Isoelektrofokussierung ermöglicht eine Fokussierung der Proteine gemäß ihrem isoelektrischen Punkt, so dass sehr scharfe Banden entstehen.
Nachweis von Antineuronalen Antikörpern
Für den Nachweis von antineuronalen Antikörpern werden bei dieser Methode Kleinhirnschnitte vom Affen verwendet. Nach Auftragen von Serum oder Liquor auf die Schnitte erfolgt eine immunhistochemische Färbung (Einsatz von Sekundärantikörpern gegen humanes IgG, Peroxidase-Reaktion). Die Methode hat gegenüber dem Immunoblot den Vorteil, dass sie weniger aufwendig ist. Ein weiterer Vorteil ist der Einsatz als „Screening“, da im Imunoblot nur bekannte Antikörper untersucht werden können. Der Immunblot kann primär als auch als Bestätigungstest nach erfolgter immunhistochemischer Methode angewendet werden. Das ist notwendig, da mit Kleinhirnschnitten allein sich nicht immer eindeutig ein Antikörper zuordnen lässt. Die immunhistochemische Färbung von Gewebeschnitten kann durch einen systemischen Antikörper (z.B. ANA) ein Färbemuster vortäuschen, dass einem Antineuronalen Antikörper ähnelt. Einsatz eines BIOCHIP-Mosaiks mit transfizierten Zellen der Firma EUROIMMUN. Zum Nachweis von bestimmten Autoimmun-Antikörpern können transfizierte Zellen eingesetzt werden, die das Antigen exprimieren, gegen den der zu untersuchende Antikörper binden und mittels Immunfluoreszenz nachgewiesen werden kann.
NMDA-Rezeptor-Enzephalitis: Eine Autoimmunerkrankung des Gehirns
Die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine schwerwiegende Autoimmunerkrankung, bei der Autoantikörper gegen den N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor im Gehirn gebildet werden. NMDA-Rezeptoren spielen eine entscheidende Rolle bei der synaptischen Plastizität, dem Lernen und dem Gedächtnis. Die Autoantikörper stören die Funktion dieser Rezeptoren, was zu einer Vielzahl neurologischer und psychiatrischer Symptome führen kann.
Klinische Präsentation und Symptome
Die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis manifestiert sich oft mit einem komplexen und vielschichtigen klinischen Bild. Die Symptome können sich über Wochen bis Monate entwickeln und umfassen:
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Psychiatrische Symptome: Diese sind oft die ersten Anzeichen der Erkrankung und können sich als Verhaltensänderungen, Psychosen, Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Agitation, Angstzustände und affektive Störungen äußern. Die Patienten können Symptome entwickeln, die denen einer Schizophrenie ähneln, was zu Fehldiagnosen führen kann.
Neurologische Symptome: Im Verlauf der Erkrankung treten häufig neurologische Symptome auf, darunter epileptische Anfälle (oft therapierefraktär), Bewegungsstörungen (z.B. Dyskinesien, Rigor, Katatonie), Bewusstseinsstörungen (bis hin zum Koma), Sprachstörungen, Gedächtnisdefizite und autonome Dysfunktion (z.B. Herzrhythmusstörungen, Blutdruckschwankungen, Inkontinenz).
Weitere Symptome: Einige Patienten entwickeln auch vegetative Symptome wie Fieber, Übelkeit, Erbrechen und Atemprobleme.
Es ist wichtig zu betonen, dass die Symptome der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis sehr variabel sein können und nicht alle Patienten alle genannten Symptome entwickeln. Die Diagnose kann daher eine Herausforderung darstellen und erfordert eine sorgfältige klinische Bewertung und den Einsatz spezifischer Labortests.
Assoziation mit Tumoren
Bei einigen Patientinnen, insbesondere jungen Frauen, ist die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis mit einem Ovarialteratom assoziiert. Diese Tumoren enthalten Nervengewebe, das NMDA-Rezeptoren exprimiert, und können die Bildung von Autoantikörpern auslösen. Bei Männern und älteren Frauen ist die Assoziation mit Tumoren seltener, aber es wurden Fälle im Zusammenhang mit anderen Krebsarten wie dem Hodgkin-Lymphom beschrieben.
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Diagnostischer Prozess
Die Diagnose der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis basiert auf einer Kombination aus klinischen Befunden, neurologischen Untersuchungen und spezifischen Labortests. Zu den wichtigsten diagnostischen Schritten gehören:
- Liquoruntersuchung: Der Nachweis von NMDA-Rezeptor-Antikörpern im Liquor ist der Goldstandard für die Diagnose. Die Antikörper können auch im Serum nachgewiesen werden, aber die Sensitivität ist im Liquor höher.
- MRT-Bildgebung des Gehirns: Die MRT kann unspezifische Veränderungen wie Entzündungszeichen oder Ödeme zeigen, ist aber oft unauffällig.
- EEG: Das EEG kann epileptische Aktivität oder unspezifische Veränderungen der Hirnaktivität zeigen.
- Tumorsuche: Bei Patientinnen mit Verdacht auf eine NMDA-Rezeptor-Enzephalitis sollte eine sorgfältige Suche nach einem Ovarialteratom durchgeführt werden, idealerweise mittels MRT des Beckens. Bei Männern und älteren Frauen sollte eine umfassende Tumorsuche in Betracht gezogen werden.
Differentialdiagnosen
Es ist wichtig, andere Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen auszuschließen, darunter:
- Andere Autoimmunenzephalitiden: Es gibt eine Vielzahl anderer Autoimmunenzephalitiden, die sich mit ähnlichen Symptomen wie die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis manifestieren können. Dazu gehören Enzephalitiden mit Antikörpern gegen AMPA-Rezeptoren, GABA-Rezeptoren, LGI1, CASPR2 und andere neuronale Antigene.
- Infektiöse Enzephalitiden: Virale oder bakterielle Infektionen des Gehirns können ähnliche Symptome verursachen.
- Psychiatrische Erkrankungen: Insbesondere bei Patienten mit vorwiegend psychiatrischen Symptomen kann es schwierig sein, eine NMDA-Rezeptor-Enzephalitis von einer primären psychiatrischen Erkrankung zu unterscheiden.
- Andere neurologische Erkrankungen: Stoffwechselstörungen, Drogenmissbrauch und andere neurologische Erkrankungen können ebenfalls ähnliche Symptome verursachen.
Therapie der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis
Die Behandlung der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis zielt darauf ab, die Autoimmunreaktion zu unterdrücken und die Symptome zu lindern. Die wichtigsten Therapieansätze sind:
- Immuntherapie: Hochdosierte Kortikosteroide sind oft die erste Wahl zur Unterdrückung der Entzündung im Gehirn. Weitere Immuntherapeutika, die eingesetzt werden können, sind intravenöse Immunglobuline (IVIG), Plasmapherese und Immunsuppressiva wie Rituximab oder Cyclophosphamid.
- Tumorentfernung: Bei Patientinnen mit einem Ovarialteratom ist die operative Entfernung des Tumors ein wichtiger Bestandteil der Behandlung. Die Tumorentfernung kann die Autoantikörperproduktion reduzieren und die Prognose verbessern.
- Symptomatische Therapie: Antiepileptika zur Kontrolle von Anfällen, antipsychotische Medikamente zur Behandlung von Psychosen und andere Medikamente zur Linderung spezifischer Symptome.
- Rehabilitation: Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie können helfen, neurologische Defizite zu verbessern und dieFunktionsfähigkeit wiederherzustellen.
Prognose
Die Prognose der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist variabel und hängt von verschiedenen Faktoren ab, darunter die Schwere der Erkrankung, dieSchnelligkeit der Diagnose und Behandlung sowie das Vorhandensein vonKomplikationen. Mit einer frühzeitigen und aggressiven Immuntherapiekönnen viele Patienten eine deutliche Besserung oder sogar eine vollständigeGenesung erreichen. Einige Patienten können jedoch bleibende neurologischeoder psychiatrische Defizite zurückbehalten.
Autoimmunenzephalitiden und paraneoplastische neurologische Erkrankungen
Die Hochschulambulanz für (Auto-)immune Enzephalitiden und paraneoplastische neurologische Erkrankungen ist Teil des „GErman NEtwork for REsearch on AuToimmune Encephalitis“ - GENERATE und der „Autoimmune Encephalitis Alliance“. In der Hochschulambulanz werden PatientInnen mit allen Formen von (auto-)immunen Hirnentzündungen und paraneoplastischen neurologischen Erkrankungen behandelt und langfristig betreut. Hierzu zählen unter anderem:
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- Panenzephalitis mit anti-NMDA-Rezeptor- und -GABA(A)-Rezeptor-Antikörpern
- Limbische Enzephalitis mit anti-AMPA-Rezeptor, -GABA(B)-Rezeptor-,-mGluR5-, -GAD-, -Glycin-Rezeptor-, -DPPX- und -VGKC-Komplex-Antikörpern.
Der Hochschulambulanz steht das gesamte Spektrum der neurologischen Labor- und Liquordiagnostik zur Verfügung. Dazu gehört ein eigenes Autoantikörperlabor, MRT- und PET-Bildgebung, Neuropsychologie, Elektrophysiologie (EEG, EP, NLG, EMG). Mit diesen Untersuchungsmethoden kann bestimmt werden, ob die immuntherapeutischen und symptomatischen Therapien bei PatientInnen mit (auto-)immunen Hirnentzündungen und paraneoplastischen neurologischen Erkrankungen wirken. Daneben lässt sich auch die Sicherheit der verwendeten Therapien individuell ermitteln.
Weitere Autoimmunenzephalitiden und ihre Assoziationen
Neben der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis gibt es eine Reihe weiterer Autoimmunenzephalitiden, die mit spezifischen Antikörpern und klinischen Manifestationen assoziiert sind. Einige Beispiele sind:
DPPX-Enzephalitis: Assoziiert mit therapierefraktären Anfällen, Status epilepticus, Verwirrtheit, kognitiven Defiziten, Diarrhö und anderen gastrointestinalen Symptomen, Gewichtsverlust, Hyperekplexie, Wahnerleben und Halluzinationen. In <10 % der Fälle mit Lymphomen assoziiert.
mGluR5-Enzephalitis: Verursacht Gedächtnisdefizite, Verwirrtheit, Verhaltensänderungen und emotionale Instabilität. In ca. 70 % der Fälle mit Hodgkin-Lymphom assoziiert.
Neurexin-3-alpha-Enzephalitis: Beginnt mit Prodromalsymptomen (Fieber, Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden), gefolgt von Anfällen, Verwirrtheit, Bewusstseinsstörung, Verhaltensänderung und Agitation. Bisher keine Tumorassoziation bekannt.
Hashimoto-Enzephalopathie (SREAT): Manifestiert sich mit epileptischen Anfällen, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Sprachstörungen, Verfolgungswahn, Myoklonien und schizophreniformen Störungen. Keine Tumorassoziation bekannt.
Neurolupus, Antiphospholipidsyndrom, Sjögren-Syndrom, Sklerodermie, ANCA-assoziierte Vaskulitis: Diese systemischen Autoimmunerkrankungen können neurologische Komplikationen wie Psychose, kognitive Defizite, affektive Störungen, Kopfschmerzen, Anfälle, Stroke-like-Episoden, Optikusneuropathie und Polyneuropathie verursachen.
Die Rolle des Labors bei der Diagnose von Autoimmunenzephalitiden
Die rechtzeitige und korrekte Diagnose von Autoimmunenzephalitiden ist entscheidend für eine erfolgreiche Behandlung. Das Labor spielt dabei eine zentrale Rolle, insbesondere bei der Identifizierung der spezifischen Autoantikörper, die der Erkrankung zugrunde liegen. Moderne Labormethoden wie Immunfluoreszenztests mit transfizierten Zellen und Immunoblots ermöglichen den Nachweis einer Vielzahl von Autoantikörpern gegen neuronale Antigene.
Fallbeispiele und klinische Relevanz
Die Geschichte von Saskia R.*, einer jungen Frau, die fälschlicherweise mit Schizophrenie diagnostiziert wurde, verdeutlicht die Bedeutung der NMDA-Antikörper-Laboruntersuchung. Erst die Feststellung einer NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ermöglichte eine gezielte Therapie und eine vollständige Genesung. Dieser Fall unterstreicht, dass bei Patienten mit unklaren psychiatrischen oder neurologischen Symptomen, insbesondere wenn diese therapierefraktär sind, eine Autoimmunenzephalitis in Betracht gezogen werden sollte.
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