Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen, und obwohl es wirksame Behandlungsstrategien gibt, sprechen nicht alle Patienten gut darauf an. Daher besteht weiterhin Bedarf an neuen Therapieansätzen. Dieser Artikel bietet einen Überblick über neue psychopharmakologische Ansätze und neurobiologische Zielsysteme, die sich abseits der etablierten Neurotransmittersysteme als sinnvoll erweisen könnten.
Die Last der Angst: Eine Einführung
Angsterkrankungen gehören zu den häufigsten psychischen Störungen. Epidemiologischen Studien zufolge liegt die Lebenszeitprävalenz bei 20 bis 25 %, die 12-Monats-Prävalenz bei 14 %. Neben der hohen Prävalenz spielt auch die Chronizität dieser Erkrankungsgruppe eine besondere Rolle. Langzeitbeobachtungen zeigen, dass nur etwa ein Viertel aller Patienten nach neun Jahren als nachhaltig genesen eingestuft werden kann. Die übrigen Patienten weisen in diesem Zeitraum Rezidive auf oder erweisen sich als intermittierend oder durchgehend chronisch im Verlauf. Die daraus resultierenden jährlichen Krankheitskosten in der Europäischen Union von knapp 75 Mrd. Euro sind aus sozioökonomischer Sicht die logische Konsequenz.
Konventionelle Behandlungsmethoden
Bei der Behandlung von Angsterkrankungen gehören psychotherapeutische und pharmakotherapeutische Maßnahmen zu den Strategien der ersten Wahl. Die Therapieempfehlungen richten sich im Wesentlichen nach den S3-Leitlinien Angsterkrankungen. Für die Panikstörung, die generalisierte Angststörung (GAS) sowie die soziale Phobie steht eine breite Palette an wirksamen und gut verträglichen Substanzen zur Verfügung. Hierbei kommt nach wie vor den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und den selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) der höchste Stellenwert zu. Für die spezifische Phobie gibt es keine pharmakologische Therapieempfehlung.
Benzodiazepine sollten wegen des bekannten Risikos für Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung nur mit Zurückhaltung eingesetzt werden. Durch die Bindung an den GABA(Gamma-Amino-Buttersäure)-A-Benzodiazepin-Rezeptorkomplex ist die Substanzgruppe allerdings wegen der rasch einsetzenden anxiolytischen Potenz dennoch weiterhin geeignet für medikamentöse Kurzinterventionen in Notfallsituationen oder zur Überbrückung bis zum Eintritt der Wirkung eines Antidepressivums. Im Gegensatz zu Benzodiazepinen bergen Antidepressiva kein Abhängigkeitspotenzial. Allerdings ist das abrupte Absetzen von Antidepressiva oftmals von einem sogenannten Absetzsyndrom begleitet, das fälschlicherweise vielfach einem Entzugssyndrom gleichgesetzt wird.
Auf phytopharmakologischer Ebene steht seit einiger Zeit der Lavendelölextrakt Silexan zur Verfügung. Wenngleich nicht für die GAS zugelassen, konnten in zahlreichen Studien gute Effekte für Silexan bei allgemeinem Angstgefühl, insbesondere bei „subthreshold anxiety“ gezeigt werden. Metaanalytischen Auswertungen zufolge wurde die klinische Wirksamkeit an insgesamt 697 Patienten nachgewiesen. Silexan zeigte sich Placebo überlegen im Hinblick auf psychische und somatische Angst. Zudem weist die Substanz positive Effekte auf den Schlaf sowie auf depressive Symptome auf.
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Neurobiologische Grundlagen von Angst
Aus neuroanatomischer Sicht gehören der präfrontale Kortex, der Hippocampus, die Inselregion, die Amygdala sowie der Nucleus striae terminalis (Bed nucleus of the stria terminalis [BNST]) zu den wichtigsten Angst und Furcht modulierenden Gehirnregionen. Insbesondere Subregionen der Amygdala sowie spezifische Zellpopulationen spielen eine Rolle bei Extinktions- und Konsolidierungsprozessen. Erkenntnisse aus der genetischen Forschung mittels genomweiten Analysen (GWAS) identifizieren Zielsysteme auf molekularer Ebene.
Glutamat und NMDA-Rezeptoren: Ein zentraler Zusammenhang
Glutamat ist der verbreitetste exzitatorische Neurotransmitter des zentralen Nervensystems. Es entfaltet seine Wirkung über drei Rezeptortypen: (a) den ionotropen N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-)Rezeptor, (b) den Alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-Isoxazolpropionsäure-(AMPA-)Rezeptor sowie (c) den Kainat-Rezeptor. Darüber hinaus ist der metabotrope Glutamat-Rezeptor (mGLuR) mit den Subtypen 1 bis 8 bekannt. Bereits seit Längerem wird diskutiert, dass eine Reduktion des GABAergen sowie eine Überaktivität des glutamatergen Tonus im Sinne einer exzitatorisch-inhibitorischen Dysbalance in der Ätiologie von Angst- und Panikstörungen eine wichtige Rolle spielen könnte. Demzufolge wird neben der Erhöhung der GABAergen Aktivität auch eine Modulation glutamaterger Aktivität als potenzielle anxiolytische Strategie diskutiert.
Ketamin und andere NMDA-Rezeptor-Modulatoren
Eine aktuell im Bereich der Depressionsbehandlung intensiv diskutierte pharmakologische Strategie ist eine Intervention mit dem NMDA-Rezeptor-Antagonisten Ketamin in subanästhetischen Dosen. Den komplexen direkten und indirekten Effekten (AMPA-Rezeptor, mTOR-Signalwege) über die NMDA-Rezeptorblockade werden die rasch einsetzenden antidepressiven Eigenschaften zugewiesen. Dabei weisen tierexperimentelle Untersuchungen sowie erste Studien bei Patienten mit therapieresistenter ängstlicher Depression auch auf eine mögliche anxiolytische Wirksamkeit hin. So zeigen mehrere Studien bei Patienten mit posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS), dass sich die klinische Symptomatik durch Einsatz von Ketamin bessert sowie möglicherweise eine Interferenz mit der Rekonsolidierung des Furchtgedächtnisses gerade für Patienten mit PTBS günstig sein könnte. Glue und Kollegen beobachteten anxiolytische Effekte bei Patienten mit therapieresistenter Angst, GAS und sozialer Angststörung. Aus der Gruppe der NMDA-Modulatoren wird derzeit zum Beispiel der NMDA-Rezeptorangagonist Lanicemin (AZD6765, AstraZeneca) im Rahmen einer Phase-Ib-Studie bei PTBS untersucht.
Xenon: Ein Multi-Target-Wirkstoff
Bei Xenon handelt es sich um einen „Multi-Target-Wirkstoff“, der durch Antagonismus am NMDA-Rezeptor eine Reduktion der exzitatorischen Neurotransmission zur Folge hat. Darüber hinaus reduziert Xenon proinflammatorische Zytokin-Level. Basierend auf präklinischen Untersuchungen konnte an 80 Patienten mit Panikstörung gezeigt werden, dass eine Inhalation subanästhetischer Konzentrationen eines Xenon-Sauerstoff-Gemischs die Auftretenswahrscheinlichkeit und das allgemeine Angstgefühl bei Panikstörung nachhaltig reduzieren kann. Eine aktuelle Phase-IIb/III-Studie an Patienten mit PTBS ist derzeit in Planung.
D-Cycloserin: Förderung der Furchtextinktion
Eine interessante Entwicklung zum Einsatz des als Partialagonist am NMDA-Rezeptor wirkenden Tuberkulostatikums D-Cycloserin (DCS) wird seit einigen Jahren diskutiert. So konnte in klinischen Studien eine fazilitierende Wirkung auf die Furchtextinktion gezeigt werden. Erste vielversprechende klinische Beobachtungen wurden bereits 2004 bei Patienten mit phobischen Störungen gemacht. Seither wurde die Augmentation mit DCS bei expositionsbasierten Therapien in verschiedenen Indikationen untersucht, unter anderem bei spezifischer Phobie, sozialer Phobie, Panikstörung und PTBS, allerdings mit unterschiedlichen Ergebnissen. Metaanalytischen Auswertungen zufolge zeigte der Einsatz von DCS zwar statistisch signifikante, klinisch jedoch nur mäßige Effekte.
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Das Endocannabinoid-System: Eine neue Perspektive?
Das Endocannabinoid-System ist vor dem Hintergrund der kürzlich in Deutschland erfolgten Freigabe zur Verordnung von Medizinalcannabis von ganz besonderem Interesse. Wenngleich bislang für den Einsatz von Cannabispräparaten bei psychiatrischen Erkrankungen keine Evidenz vorliegt, erfreut sich die Verordnung derselben bereits großer Beliebtheit. Die Rolle in der Therapie von Angststörungen soll daher im Folgenden genauer beleuchtet werden.
Das Endocannabinoid-System besitzt zwei endogene Liganden: Anandamid und 2-Arachidonylglycerol (2-AG). Deren Abbauenzyme sind Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH), Cyclooxygenase 2 (COX-2) sowie Monoacylglycerol-Lipase (MAG-L). Die relevanten Rezeptoren umfassen den Cannabinoid-1-Rezeptor (CB1), den Cannabinoid-2-Rezeptor (CB2) sowie den präsynaptischen TRPV1-Kanal. Zahlreiche Studien konnten zeigen, dass das Endocannabinoid-System in komplexer Weise in die Modulation von angst- und stressassoziierter neuronaler Aktivität involviert ist und demzufolge ein interessantes Target für die Entwicklung entsprechender Arzneimittel darstellt.
Unter den Cannabispräparaten werden vor allem Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) sowie Cannabidiol (CBD) unterschieden. Während THC partialagonistisch am CB1-Rezeptor wirkt, hat CBD gleichermaßen niedrige Affinität für beide Rezeptortypen. CBD agiert als negativ allosterischer Modulator am CB1-Rezeptor sowie als Partialagonist am 5-HT1A-Rezeptor, ein Effekt, der relevant für die potenzielle anxiolytische Aktivität ist. Wenngleich diese vermutete anxiolytische Potenz von Cannabispräparaten von unterschiedlichen Interessengruppen weitreichend propagiert wird, ist die tatsächliche Evidenz für eine potenzielle Wirkung von Cannabis bei Angst derzeit marginal.
Inhibitoren des Endocannabinoid-Abbauenzyms Fettsäureamid-Hydrolase (Fatty acid amide hydrolase; FAAH) sowie der Monoacylglycerol-Lipase (MAGL) verstärken die Furchtextinktion und könnten somit ebenso als Augmentationsstrategie zu einer psychotherapeutischen Behandlung eingesetzt werden. Es konnte unter anderem gezeigt werden, dass FAAH-Inhibitoren bei Gesunden den Abruf (Recall) von Furchtextinktionserinnerungen verbessern können.
Mikronährstoffe und Angst: Ein ganzheitlicher Ansatz
Es gibt zahlreiche Mikronährstoffe, die einen Einfluss auf die psychische Befindlichkeit haben. So kann ein Defizit an Mikronährstoffen z. B. den Neurotransmitterhaushalt beeinträchtigen. Eine Mikronährstofftherapie kann als adjuvante Therapie bei Angststörungen sinnvoll sein, insbesondere auch dann, wenn Mikronährstoffmängel vorliegen.
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Magnesium: Der Anti-Stress-Mikronährstoff
Magnesium ist der Anti-Stress-Mikronährstoff und wird mit Erfolg bei verschiedenen psychischen Befindlichkeitsstörungen eingesetzt. Magnesium spielt eine wichtige Rolle für die Regulierung der glutamatergen NMDA-Rezeptoren. Bei einem Magnesiummangel werden diese Rezeptoren übererregbar, was sich dann auch in Nervosität, vermehrter Ängstlichkeit oder innerer Unruhe bemerkbar machen kann. 2023 veröffentlichten spanische Wissenschaftler, dass niedrige Magnesiumspiegel zusammen mit hohen Kalziumspiegeln Angstzustände fördern können.
Zink: Wichtig für Neurotransmitter und HPA-Achse
Zink ist für die Funktionsfähigkeit verschiedener Neurotransmittersysteme erforderlich (Glycin, GABA, Glutamat, Dopamin). Zink ist also prinzipiell wichtig für die psychische Befindlichkeit und Hirnleistungsfähigkeit. Außerdem ist Zink an der Regulierung der HPA-Achse beteiligt. 2024 publizierte ein Wissenschaftler der medizinischen Universität Shiraz im Iran einen systematischen Übersichtsartikel über den Zusammenhang zwischen Zink und Angststörungen. Die Auswertung von 9 Studien ergab, dass Patienten mit Angststörungen niedrigere Zinkspiegel im Serum aufwiesen als gesunde Kontrollpersonen. Es zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen den Serumzinkspiegeln und Angststörungen.
Eisen: Essentiell für den Hirnstoffwechsel
Eisen ist in mehrfacher Hinsicht von zentraler Bedeutung für den Hirnstoffwechsel. Eisen wird zum Beispiel für die Bildung der Neurotransmitter Dopamin, Serotonin, Noradrenalin und GABA benötigt. Eine ausreichende Eisenverfügbarkeit spielt eine wesentliche Rolle für die mentale Gesundheit und für die kognitive Leistungsfähigkeit des Menschen. Bei einer schlechten Eisenversorgung kommt es zu einem vermehrten Auftreten von Ängstlichkeit oder Furchtsamkeit, besonders auch bei Kindern. Niedrige Konzentrationen des Eisenspeicherproteins Ferritin sind auch bei Erwachsenen meist mit Energieschwäche, Erschöpfung und verminderter psychischer Belastbarkeit assoziiert. Ein Eisenmangel liegt häufig auch dann vor, wenn noch keine Eisenmangelanämie nachweisbar ist. Bei Angststörungen ist also immer auch die Abklärung des Eisenstatus empfehlenswert. 2021 publizierten US-Wissenschaftler einen Fachartikel über die Effekte eines Eisenmangels auf das Verhalten. Ein Eisenmangel beeinträchtigt den Hippocampus, das Corpus striatum sowie verschiedene Neurotransmitter. Eine der möglichen Folgen ist auch das Auftreten von Angststörungen. Ein Eisenmangel im Säuglings- und Kleinkindesalter kann auch trotz Korrektur bis ins Erwachsenenalter Folgen haben.
Selen: Antioxidans und Schilddrüsenfunktion
Bei einem Selenmangel kann es ebenfalls zu Funktionsstörungen der Schilddrüse kommen. Selen spielt eine wichtige Rolle zur Begrenzung von Autoimmunreaktionen, die meist bei der Hashimoto-Thyreoiditis und bei der Hyperthyreose auftreten. Selen ist ein wesentliches antioxidatives Spurenelement und daher erforderlich zur Begrenzung des oxidativen Stress. US-Wissenschaftler haben 2022 publiziert, dass niedrige Selenkonzentrationen im Serum mit höherer Ängstlichkeit bei Kindern assoziiert waren.
B-Vitamine: Wichtig für Nervenzellen und Neurotransmitter
Vitamin B1 (Thiamin): Von zentraler Bedeutung für die Energiegewinnung der Nervenzellen. Eine Supplementierung von Vitamin B1 führt meist zu einer Verbesserung der psychischen Befindlichkeit, auch bei normalen Blutspiegeln. In einer kleinen US-amerikanischen Studie wurde nachgewiesen, dass intramuskuläre Injektionen von 100 mg Vitamin B1 zu einer Besserung der Angstsymptomatik bei Patienten mit generalisierter Angststörung führten.
Vitamin B3 (Nikotinamid): Der kanadische Orthomolekularmediziner Jonathan E. Prousky erwähnte 2005 in einer Fachartikel, dass Nikotinamid (Vitamin B3) eine der effektivsten Substanzen zur Behandlung von Patienten mit Angststörungen sei. Prousky vermutet, dass Nikotinamid GABA- Rezeptoren beeinflussen kann.
Vitamin B6 (Pyridoxin): Von zentraler Bedeutung für den Neurotransmittermetabolismus und ist neben Vitamin B12 und Folsäure am Homocysteinabbau beteiligt. Wissenschaftler aus dem Iran haben 2019 publiziert, dass eine niedrige Aufnahme von Vitamin B6 mit einem höheren Risiko für Angststörungen bei Frauen assoziiert war.
Vitamin B12 (Cobalamin): Chinesische Forscher konnten in einer Studie mit 128 Jugendlichen nachweisen, dass niedrige Vitamin-B12-Spiegel mit einem höheren Risiko für schwere Angst- und Depressionssymptome korrelierten.
Vitamin C: Antioxidans und Stressregulation
Vitamin C ist ein wichtiges wasserlösliches Antioxidans und von großer Bedeutung zur Begrenzung stressinduzierter oxidativer Schäden. Vitamin C ist auch an der Regulierung der Neurotransmitter- und Cortisolaktivität beteiligt. Eine Vitamin-C-Supplementierung bei Hochschulstudenten führte zu einer deutlichen Verminderung von Ängstlichkeitssymptomen. Wissenschaftler aus Brasilien publizierten 2020 einen Fachartikel über die Rolle von Vitamin C bei stressabhängigen Störungen. Hauptaussage dieses Fachartikels ist, dass ein Vitamin-C-Mangel bei stressabhängigen Erkrankungen weit verbreitet ist.
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