NMDA-Rezeptor-Antikörper-Enzephalitis: Häufigkeit, Diagnose und Behandlung

Das Immunsystem soll den Körper vor Krankheiten schützen, doch manchmal greift es fälschlicherweise das Gehirn an. Fehlgeleitete Antikörper können das Gehirn angreifen und zerstören. Hinter der Diagnose „Enzephalitis ohne Erregernachweis“ verbarg sich lange Zeit ein ungelöstes Rätsel für die Neurologie. Viele Menschen mit Hirnentzündung auf der Intensivstation oder in der Psychiatrie erhielten diese Diagnose, da keine Bakterien oder Viren als Ursache gefunden werden konnten.

Autoimmune Enzephalopathien: Wenn Antikörper das Gehirn angreifen

Harald Prüß, ein Experte für autoimmune Enzephalopathien am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), erklärt, dass die Antikörper eigentlich an anderer Stelle angreifen sollen. Bei Krebspatienten bilden sich beispielsweise Antikörper, die den Tumor bekämpfen, indem sie an bestimmte Eiweiße auf der Oberfläche der Tumorzellen andocken und diese zerstören. Einige Krebsarten bilden jedoch solche Eiweiße an ihrer Oberfläche, die sonst nur im Gehirn vorkommen. Die Antikörper zerstören deshalb nicht nur die Krebszellen, sondern auch das gesunde Gehirn.

Es gibt verschiedene Ausprägungen von autoimmunen Enzephalitiden. Der Unterschied liegt an den Strukturen, gegen die sich die Antikörper richten. Am häufigsten sind die NMDA-Rezeptoren im Gehirn betroffen, aber auch andere Moleküle, Ionen-Kanäle oder Zielpunkte im Gehirn können angegriffen werden. Mittlerweile sind 15 konkrete Antikörper gut untersucht, und weitere 15 bis 25 stehen unter Beobachtung. Jeder dieser Antikörper kann eine eigene Erkrankung hervorrufen. Die Wirkungsmechanismen sind ähnlich, aber die Symptome und die betroffenen Gruppen sind unterschiedlich. Eine häufige Enzephalitis wird durch LGI1-Antikörper verursacht und betrifft vor allem Männer ab Mitte 50.

Entdeckung der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis

Die NMDA-Rezeptor-Variante ist die Enzephalitis, über die die Wissenschaft vor etwas mehr als einem Jahrzehnt dem unbekannten Phänomen auf die Spur gekommen ist. Ein Krebsarzt bemerkte, dass viele seiner Patientinnen an Eierstock-Tumoren erkrankten und kurz darauf bei einem Drittel von ihnen das Gehirn entzündet war. Er fand den Antikörper, der sowohl die Tumor- als auch die Gehirnzellen angriff. Nach und nach konnten die Forscher die Rätsel der autoimmunen Enzephalopathien aufdecken. Sie stellten fest, dass nicht nur Krebspatienten betroffen sind, sondern die Krankheit oft auch ohne Vorwarnung auftritt. Die potenziell gefährlichen Antikörper sind offenbar im Blut vieler Menschen vorhanden, aber die Blut-Hirn-Schranke verhindert normalerweise, dass sie ins Gehirn gelangen und dort Schaden anrichten können.

Auswirkungen und Behandlung

Eine Enzephalitis ist eine verheerende Diagnose. In der Vergangenheit mussten Patienten mit schweren Verläufen auf der Intensivstation künstlich beatmet werden, oft mit geringer Chance auf Besserung, da das Gehirn irreversibel geschädigt war. Manchmal führten die Entzündungen zu psychiatrischen Veränderungen, und die Patienten wurden fälschlicherweise wegen Schizophrenie oder anderen Psychosen in die Psychiatrie eingewiesen. Heute sind diese Erkrankungen behandelbar, wenn sie durch eigene Antikörper ausgelöst werden. Das Blut kann gewaschen werden, um die fehlgeleiteten Antikörper zu entfernen, oder eine Immuntherapie kann eingesetzt werden, um das gesamte Immunsystem herunterzufahren. Eine neue Therapie zielt darauf ab, nur jene Zellen auszuschalten, die die fehlgeleiteten Antikörper herstellen, und nicht mehr das gesamte Immunsystem. Dank des Projekts BaoBab („Brain antibody-omics and B-cell Lab“) können die Forscher den Bauplan der aggressiven Antikörper auslesen.

Lesen Sie auch: NMDA-Rezeptor: Funktion und Aufbau

Mögliche Übertragung in der Schwangerschaft

Harald Prüß und sein Team haben Hinweise darauf gefunden, dass autoimmune Enzephalopathien sogar in der Schwangerschaft übertragen werden können. Antikörper der werdenden Mutter können am Gehirn des Embryos andocken und es angreifen, was zu neurobiologischen Entwicklungsstörungen oder psychiatrischen Erkrankungen wie Autismus oder ADHS führen kann. Die Embryos sind offenbar nicht geschützt, während die Autoantikörper bei der Mutter selbst an der Blut-Hirn-Schranke scheitern. Wenn sich diese These bestätigt, sollten Tests auf solche Antikörper in die Schwangerenvorsorge aufgenommen werden.

Häufigkeit und Diagnose

In Deutschland erkranken schätzungsweise 8 bis 15 von einer Million Menschen jährlich an einer autoimmunen Enzephalitis. Heute werden diese Krankheiten in der Regel rechtzeitig erkannt, und sie lassen sich mit normalen Tests des Blutes oder Nervenwassers (Liquor) feststellen. Die Diagnose „Enzephalitis ohne Erregernachweis“ ist selten geworden.

Fallbeispiel: Eisbär Knut

Der Eisbär Knut aus dem Berliner Zoo starb an einem epileptischen Anfall, der durch eine „Enzephalitis ohne Erregernachweis“ ausgelöst wurde. Harald Prüß setzte sich mit den Tiermedizinern in Verbindung, und gemeinsam rollten sie den Fall noch einmal auf und analysierten Blut- und Liquorproben.

Welt-Enzephalitis-Tag

Am 22. Februar ist Welt-Enzephalitis-Tag. Ziel ist, Gehirnentzündungen als Krankheitsbild stärker in den Fokus der öffentlichen Wahrnehmung zu rücken. Die meisten Enzephalitiden werden weltweit durch Erreger verursacht, doch in nordeuropäischen Ländern werden inzwischen viele der Erkrankungen auch autoimmun ausgelöst. Ein relativ neues Krankheitsbild ist die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis, die häufig nicht gleich erkannt wird. An der Charité laufen derzeit Studien zu ihren Folgeerscheinungen - kognitive Defizite sind demnach häufig.

Symptome und Ursachen von Gehirnentzündungen

Gehirnentzündungen (Enzephalitiden) sind schwere Erkrankungen. Es kann zu Bewusstseinsstörungen, Wahrnehmungsstörungen (z.T. auch Halluzinationen), epileptischen Anfällen und/oder sogenannten fokalen neurologischen Ausfällen, wie z.B. Sprachstörungen, Sehstörungen, sensiblen oder motorischen Störungen kommen. Bei einigen Varianten kommt es ohne die richtige Therapie zu tödlichen Verläufen, aber auch mit frühzeitiger Behandlung leiden viele Patienten oft dauerhaft an den Folgen.

Lesen Sie auch: Aktuelle Leitlinie zur NMDA-Rezeptor-Enzephalitis

Meistens werden Gehirnentzündungen durch Erreger ausgelöst, allem voran durch das Herpes-Simplex-Virus, aber auch durch Arboviren (z.B. FSME), Masern- oder Rötelnviren, HIV, in sehr seltenen Fällen auch durch Tollwutviren - beobachtet wurden Enzephalitiden auch vereinzelt im Kontext von SARS-CoV-2. Noch ist nicht klar, ob das Coronavirus in den beschriebenen Fällen direkt zur Gehirnentzündung führte oder die Erkrankung autoimmun, d.h. durch überschießende Reaktionen des Immunsystems auf die Virusinfektion ausgelöst wurde. Geschätzt treten in gemäßigten klimatischen Regionen wie in Deutschland zwischen 1,5 und 7 Fälle viraler Enzephalitiden pro 100.000 Einwohner auf - somit in Deutschland zwischen 1.200 und 5.600 Fälle pro Jahr. Darüber hinaus können auch bakterielle Infektionen wie Borreliose, Typhus oder Syphilis Enzephalitiden auslösen, dieses ist aber seltener, ebenso wie Parasiten (z.B. Würmer). Gegen einen Teil der Erreger kann man sich schützen (z.B. vor HIV und Syphilis durch ‚Safer Sex‘), gegen andere gibt es Impfungen, z.B. gegen Typhus, Tollwut, Masern, Röteln - und nun auch gegen SARS-CoV-2.

Autoimmune Enzephalitis: Eine besondere Herausforderung

Besonders tückisch ist, wenn die Gehirnentzündung durch die Immunreaktion des eigenen Körpers ausgelöst wird. In einer Übersichtsarbeit wird die Inzidenz autoimmuner Enzephalitiden mit einer Inzidenz von 8-15 Patienten/1.000.000/Jahr angegeben - demnach erkranken in Deutschland jährlich ca. 640-1.200 Menschen. Eine Form der immunvermittelten Enzephalitis ist die NMDA-Rezeptor („N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor“)-Enzephalitis. Sie betrifft in der Regel jüngere Frauen im Alter zwischen 20 und 40 Jahren, die Inzidenz beträgt laut einem Review aus dem Jahr 2019 1,5/1.000.000. Der Körper bildet IgG-Antikörper gegen eine Untereinheit der sogenannten NMDA-Rezeptoren, die besonders im zentralen Nervensystem eine Rolle spielen.

Am Anfang der Erkrankung sind die Anzeichen leicht und grippeähnlich, nach einigen Tagen stellen sich dann z.T. schwere psychiatrische Symptome ein, die einer Schizophrenie ähneln (Psychosen, Verwirrtheit, Halluzinationen, Wahnzustände). Nach einigen Wochen kommen neurologische Symptome hinzu, wie Hyperkinesen (unwillkürliche Bewegungen), Mutismus (Stummheit, obwohl die organische Sprechfähigkeit vorhanden ist), Schluckstörungen oder epileptische Anfälle. Der Leidensdruck der Betroffenen ist groß, zumal häufig nicht gleich die richtige Diagnose gestellt wird. „Was die Patientinnen und Patienten erleben, kann für sie und ihre Angehörigen traumatisch sein, insbesondere, wenn sie nicht gleich eine Diagnose und Therapie erhalten, sondern als primär psychiatrisch erkrankt eingestuft werden. Daher ist es so wichtig, die NMDAR-Enzephalitis bekannter zu machen. Mit der richtigen Diagnose kann eine Immuntherapie eingeleitet werden, die in den meisten Fällen zu einer schnellen klinischen Verbesserung führt“, erklärt Prof. Dr.

NMDA-Rezeptor-Enzephalitis: Eine seltene, aber schwerwiegende Erkrankung

Die NMDAR-Enzephalitis wurde erstmals 2007 beschrieben und hat, so der Experte, aufgrund ihrer Seltenheit noch keinen ausreichend hohen Bekanntheitsgrad, mitunter auch nicht bei Medizinern. Noch immer sei daher von einer Dunkelziffer auszugehen. Neben der Öffentlichkeitsarbeit und Sensibilisierung für das Krankheitsbild, ist die Erforschung ein weiteres wichtiges Anliegen. Prof. Carsten Finke, ebenfalls von der Charité - Universitätsmedizin Berlin, befasst sich mit den Krankheitsfolgen der NMDAR-Enzephalitis, die allgemein unterschätzt werden. In einer Pilotstudie zeigte er, dass die Mehrzahl der Patienten auch Jahre nach der Erkrankung noch unter kognitiven Defiziten leiden. Diese waren umso ausgeprägter, je später die Therapie eingeleitet wurde. „Das demonstriert, wie wichtig die frühzeitige Diagnose ist, die mit speziellen Tests auf Antikörper verlässlich gestellt werden kann. Mittlerweile wurden diese Erkenntnisse auch an einem größeren Patientenkollektiv bestätigt, die Daten haben wir zur Publikation eingereicht.

Forschung und Therapieansätze

Die Forschung arbeitet seit einigen Jahren an kausalen Therapien, die zielgenau in den Krankheitsmechanismus eingreifen und somit nebenwirkungsärmer sind. Ein eindrucksvolles Beispiel war die selektive Zerstörung genau der Antikörper-produzierenden Zellen (sogenannte B-Zellen) im Tiermodell, die Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper produzieren. Es konnte gezeigt werden, dass die krankhaften Autoantikörper an einer bestimmten Untereinheit des NMDA-Rezeptors (GluN1-NTD) binden und vermutlich darüber pathogen wirken, dass sie benachbarte NMDA-Rezeptoren untereinander verbinden und zu ihrer Internalisierung führen. Das bedeutet, dass die Neurotransmitter-Rezeptoren ins Zellinnere verlagert werden, wo sie ihre Funktion nicht mehr ausüben können. Im Tiermodell wurde gezeigt, dass humane pathogene Autoantikörper Verhaltens- und Bewegungsstörungen wie bei einer Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis hervorrufen. Durch die Gabe von ART5803 (als intrazerebroventrikuläre Infusion oder als intraperitoneale Injektion) wurden die Symptome zurückgedrängt.

Lesen Sie auch: Therapieansätze bei Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis

NMDA-Rezeptor-Enzephalitis und Demenz

Auf dem amerikanischen Neurologiekongress wurde eine niederländische Studie vorgestellt, die Autoimmunenzephalitiden als häufigste Ursache für rasch fortschreitende, behandelbare Demenzen ausmachte. Wurde diese Grunderkrankung behandelt, stellte sich auch eine klinische Verbesserung in Bezug auf die kognitiven Beeinträchtigungen ein. Allein 15 % der rasch voranschreitenden Demenzen waren in dieser Erhebung auf eine Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis zurückzuführen. „Wir sollten daher nicht nur bei Patientinnen und Patienten mit auffälligem, psychotischem Verhalten und den typischen Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis-Symptomen nach NMDAR-Antikörpern ‚fahnden‘, sondern auch bei Menschen, die sich mit Demenzen unklaren Ursprungs vorstellen. Auch für sie könnten perspektivisch GluN1-NTD-spezifische Antikörper in Frage kommen“, so das Fazit von Prof.

Retrospektive Analyse von NMDA-Rezeptor-Antikörpern in Deutschland

Eine retrospektive Identifikation von Patienten im deutschlandweiten GENERATE-Netzwerk mit Nachweis von NMDA-Rezeptor-Antikörpern, erfasst zwischen 2015, ergab folgende Ergebnisse:

• Von 292 Patienten im GENERATE-Netzwerk wurden bei 112 Patienten (38%) NMDA-Rezeptor-Antikörper im Serum oder im Liquor nachgewiesen, 100/112 (89%) der Patienten erfüllten die Diagnosekriterien einer anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis.
• Diese waren im Mittel 28,8 Jahre alt (n=97; SD 13,4) und zu 75% weiblich.
• Tumore wurden bei 22% (21/96) aller Patienten nachgewiesen, bei Frauen zwischen zwölf und 45 Lebensjahren fanden sich in 25% der Fälle Ovarialteratome (16/64).
• Nahezu alle Patienten erhielten einen Methylprednisolon-Steroidstoß (96%; [95/98]). Jeweils die Hälfte der Patienten bekam zusätzlich iv-Immunglobuline (50%; [48/97]) und/oder Plasmaaustauschverfahren (60%; [58/97]). Ebenfalls die Hälfte der Patienten wurde zusätzlich mit Rituximab und/oder Cyclophosphamid behandelt (sog. Second-Line Therapie; 46%; [45/99]).
• Vierundvierzig Prozent (44/99) der Patienten benötigten eine Behandlung auf der Intensivstation.
• Bei der letzten Verlaufsuntersuchung (Median 22 Monate nach Erkrankungsbeginn; IQR 9-44) hatten 50% der Patienten keine oder nicht einschränkende Restsymptome (medianer modifizierter Rankin-Skalen-Wert 1; n=95; IQR 0-2).
• Bei 50% (44/89) der Patienten wurden neben dem IgG anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper auch IgA oder IgM anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper im Serum oder Liquor nachgewiesen. Meist fanden sich IgA und IgM Antikörper (61,1%) gemeinsam. Der Nachweis von IgA/M Antikörpern im Liquor korreliert stark mit der Intensivpflichtigkeit der Patienten (Odds Ratio 10,85; [95% CI 2,5-47,01]; p=0,001) und mit der Höhe des IgG NMDA-Rezeptor-Antikörpertiters (IgA vs. IgG NMDA-Rezeptor Antikörpertiter; R2=0,32). Auch zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem IgG (p=0,008) aber auch IgA (p=0,003) oder IgM-Nachweis (p=0,003) im Liquor und der Erkrankungsschwere. Allerdings fand sich keine signifikante Korrelation zwischen ihrem Nachweis und der Prognose der Erkrankung, dem Auftreten von Rückfällen, der Vortherapie oder mit anderen erhobenen Parametern.

Die anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis in Deutschland ist seltener paraneoplastisch (22% der Fälle). Bei der Hälfte aller Patienten in Deutschland wird eine Eskalationstherapie mit Rituximab/Cyclophosphamid durchgeführt. Insgesamt scheint der Nachweis von IgA oder IgM NMDA-Rezeptor-Antikörpern mit der „Krankheitsaktivität“ zu korrelieren. Allerdings korrelieren der IgA/M Titer in Liquor und Serum eng mit dem prognostisch bereits beschriebenen IgG NMDA-Rezeptor-Antikörpertiter im Liquor und weniger auch im Serum.

Autoantikörper und Psychosen

Eine Studie der University of Oxford fand heraus, dass Patienten, die an einer Psychose erkranken, häufiger positive Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper in peripheren Blutproben haben als gesunde Kontrollen. Die Forscher untersuchten die Häufigkeit von verschiedenen Antikörpern, die als Auslöser von autoimmunen Enzephalitiden bekannt sind. Sie bestimmten den Titer im peripheren Blut von gesunden Probanden und von Patienten, die erstmals die Diagnose einer Psychose erhalten hatten. Es zeigte sich, dass neun Prozent der Patienten positive Antikörper aufwiesen, während die gesunden Probanden nur in vier Prozent der Fälle Antikörper hatten. Im Fall der Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper hatten drei Prozent der Patienten positive Antikörper, während bei den Gesunden niemand positiv für diese Antikörper war. Möglicherweise könnten bei den positiv getesteten Patienten die Antikörper eine wichtige Rolle in der Pathogenese spielen.

tags: #nmda #rezeptor #antikorper #haufigkeit