Eine entscheidende Grundlage für die Fähigkeit unseres Gehirns, Informationen zu speichern, stellt die aktivitätsabhängige Veränderbarkeit der synaptischen Transmission dar. Diese Prozesse beschreiben, wie die Stärke synaptischer Verbindungen zwischen Neuronen verändert wird. Im Zentrum dieser dynamischen Anpassungsfähigkeit stehen die synaptische Plastizität und ihre verschiedenen Formen, darunter die Langzeitpotenzierung (LTP) und die Langzeitdepression (LTD).
Synaptische Plastizität: Die Grundlage von Lernen und Gedächtnis
Synaptische Plastizität beschreibt die Anpassung des Nervensystems an unterschiedlich intensive Nutzung. Dabei können unter anderem neue Synapsen entstehen, nicht benötigte Synapsen abgebaut oder Verbindungen neu geordnet werden. Die Fähigkeit, etwas zu lernen und im Gedächtnis zu behalten, ist über das Tierreich nicht gleich verteilt. Bei uns Menschen beispielsweise sind Effektivität und Kapazität von Lern- und Gedächtnisvorgängen besonders stark ausgeprägt. Unsere diesbezüglichen Fähigkeiten sind neben unserer Sprache Grundlage und Voraussetzung unserer Kultur und unserer individuellen Persönlichkeit. Umgekehrt führt der Verlust des Gedächtnisses zum Verlust fast aller kognitiven Fähigkeiten. Wichtig für das Verständnis der Untersuchungen über die zellulären Grundlagen von Lern- und Gedächtnisvorgängen sind die Kontakstellen zwischen Neuronen, die Synapsen. Diese können in der Stärke reguliert werden. Dies kann nach einer von dem kanadischen Psychologen D.O. Hebb formulierten assoziativen Lernregel erfolgen: Dabei kommt es zu einer physiologischen oder morphologischen Verstärkung der Synapse nach simultaner Erregung der prä- und postsynaptischen Zellen.
Langzeitpotenzierung (LTP): Die Stärkung synaptischer Verbindungen
Langzeitpotenzierung (kurz LTP) ist eine Möglichkeit, wie neuronale Plastizität stattfinden kann. LTP verstärkt die synaptische Übertragung durch Erhöhung der synaptischen Stärke, meist durch häufige Stimulation. Obwohl LTP einer der am besten untersuchten neurobiologischen Prozesse ist, ist dennoch unklar, durch welche Signalwege die Langzeitpotenzierung aufrechterhalten wird und inwieweit dabei strukturelle Veränderungen an Neuronen eine Rolle spielen. Dennoch ist zumindest teilweise klar, welche biochemischen Ereignisse an bestimmten Synapsen im Säugergehirn für die Induktion synaptischer Verstärkung verantwortlich sind. Am detailliertesten untersucht sind diese biochemischen und molekularen Ereignisse im Hippokampus von Nagetieren. Hier konnte gezeigt werden, dass der Grund für die hohe zeitliche Koinzidenz der Reize (Assoziationsregel von Hebb) auf molekularer Ebene an den Eigenschaften des spannungs- und ligandenabhängigen NMDA-Rezeptors liegt. Langzeitpotenzierung sorgt dafür, dass im Gehirn neue synaptische Verkopplungen entstehen. Der Lernprozess war für die Wissenschaft lange ein unergründliches Phänomen. Er findet statt, wenn Kinder das Sprechen lernen, wenn wir mathematische Formeln lösen oder auch wenn wir handwerkliche Abläufe durchführen, zum Beispiel einen Nagel mit einem Hammer in eine Wand zu schlagen. Aus Sicht des Gehirns handelt es sich aber nicht um Wörter, Zusammenhänge oder körperliche Abläufe. Jede erlernte Fähigkeit besteht für das Gehirn aus einem Netzwerk von Neuronen, die über Synapsen miteinander verbunden sind. Jedes Mal, wenn ein neues Wort oder eine neue Fähigkeit trainiert bzw. erlernt wird, legt das Gehirn neue Verschaltungen an oder verstärkt bereits bestehende. Die Langzeitpotenzierung ist damit eine Folge der sog.
Langzeitdepression (LTD): Die Schwächung synaptischer Verbindungen
Hierbei wird die synaptische Stärke über einen längeren Zeitraum verringert, was zu einer Schwächung der neuronalen Verbindungen führt. Diese Stimulation führt zu einer andauernden Abnahme der synaptischen Übertragungsstärke. Wenn die Übertragungseffizienz erhöht werden kann, ist auch das Gegenteil möglich. Wird die Übertragungsstärke durch bestimmte neuronale Aktivität heruntergefahren, spricht man von Langzeitdepression. Sie wird durch verringerte Nutzung der Neurone eingeleitet. Ist die Calciumkonzentration gering, werden Phosphatasen aktiv, die AMPA-Rezeptoren dephosphorylieren. Dadurch sinkt ihre Affinität zu Glutamat wieder. In einigen Fällen kann es durch diesen und weitere Mechanismen sogar zum Abbau der Synapse kommen. Die in einem gewissen Rahmen ablaufende Reduktion von Synapsen ist kein medizinischer Notfall, sondern Teil von normalen neuronalen Reifungs- und Entwicklungsprozessen. Als Teil der neuronalen Plastizität wird unser Nervensystem ständig an Umweltreize angepasst. In manchen Phasen, wie bei Neugeborenen, ist das Nervensystem besonders sensibel und es werden die Grundsteine für viele künftige Fähigkeiten gelegt.
Denke daran, dass im Kontext der Neurowissenschaften Depression ein technischer Begriff ist, der nichts mit einer psychologischen Depression zu tun hat.
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Das Zusammenspiel von LTP und LTD
Zusammen mit ihrem Pendant, der Langzeitpotenzierung, bilden sie die zellulären Voraussetzungen für Lernprozesse und Gedächtnisbildung. Bei StudySmarter haben wir eine Lernplattform geschaffen, die Millionen von Studierende unterstützt. Lily Hulatt ist Digital Content Specialist mit über drei Jahren Erfahrung in Content-Strategie und Curriculum-Design. Sie hat 2022 ihren Doktortitel in Englischer Literatur an der Durham University erhalten, dort auch im Fachbereich Englische Studien unterrichtet und an verschiedenen Veröffentlichungen mitgewirkt. Gabriel Freitas ist AI Engineer mit solider Erfahrung in Softwareentwicklung, maschinellen Lernalgorithmen und generativer KI, einschließlich Anwendungen großer Sprachmodelle (LLMs). Er hat Elektrotechnik an der Universität von São Paulo studiert und macht aktuell seinen MSc in Computertechnik an der Universität von Campinas mit Schwerpunkt auf maschinellem Lernen.
Die Rolle von NMDA-Rezeptoren
Eine besondere Rolle spielen dabei NMDA‐Rezeptoren. Am detailliertesten untersucht sind diese biochemischen und molekularen Ereignisse im Hippokampus von Nagetieren. Hier konnte gezeigt werden, dass der Grund für die hohe zeitliche Koinzidenz der Reize (Assoziationsregel von Hebb) auf molekularer Ebene an den Eigenschaften des spannungs- und ligandenabhängigen NMDA-Rezeptors liegt.
NMDA-Rezeptoren als Koinzidenzdetektoren
NMDA-Rezeptoren gehören zu den Koinzidenzdetektoren. Das bedeutet, die Blockade löst sich in dem Moment, wo Prä- und Postsynapse gleichzeitig oder kurz nacheinander erregt werden. Dies ist bei starker Nutzung der synaptischen Verbindung der Fall. Die starke Erregung der Postsynapse ist durch die AMPA-Rezeptoren gegeben, die zuerst öffnen. Wie auch durch AMPA-Rezeptoren kann Natrium in die Zelle strömen, vor allem aber gelangt Calcium durch die Ionenkanäle.
Der Einfluss von Kalzium
Letztendlich ermöglicht das Alzheimerprotein, dass Kalzium gehäuft in die Neuronen einströmt. Als intrazelluläres Signalmolekül setzt es eine Signalkette in Gang, die die Langzeitdepression verursacht. Dieses Calcium setzt nun mehrere intrazelluläre Prozesse in Gang: Bindung von Calcium an Calmodulin, ein regulierendes Protein, das im Körper in Verbindung mit Calcium vielfältige Funktionen übernehmen kann. Calmodulin kann die sogenannte CaM-Kinase II aktivieren. Die CaM-Kinase II verfügt über die Fähigkeit, AMPA-Rezeptoren zu phosphorylieren, und zwar sowohl in der Zellmembran, als auch in den Vesikeln, wo die Rezeptoren noch auf ihren Einbau warten. Letztere werden durch die Phosphorylierung verstärkt in die Membran eingebaut. Die bereits verwendeten Rezeptoren erhöhen dadurch ihre Affinität (Bindungsneigung) zu Glutamat.
Arc/Arg3.1: Ein wichtiges aktivitätsreguliertes Gen
Für die langanhaltende Modifizierung der synaptischen Transmission ist eine Neusynthese von mRNA und Proteinen notwendig. Eine der ersten Prozesse in synaptischer Plastizität ist daher die unmittelbare Expression aktivitätsregulierter Gene. Ein solches aktivitätsreguliertes Gen ist Arc/Arg3.1.
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Die Rolle von Arc/Arg3.1 in der synaptischen Plastizität
Die Arc/Arg3.1‐Expression wurde gezeigt durch verschiedene Plastizität‐produzierende Stimulationen induziert zu werden. In diesem Zusammenhang wurde demonstriert, dass die Arc/Arg3.1‐Expression im Hippocampus durch LTP‐induzierende, elektrische Stimulationen induziert werden kann. Die Expression von Arc/Arg3.1 wird dabei durch NMDAR‐abhängige Mechanismen erhöht und trägt zur Stabilisierung der LTP bei.
Bidirektionale Regulation der Arc/Arg3.1-Expression
Überraschenderweise bewirkte dieser Stimulus eine Reduktion der Arc/Arg3.1‐Expression in primären Neuronenkulturen und hippocampalen Gewebeschnitten des Maushirns. In weiteren Experimenten konnte ich darlegen, dass die Reduktion der Arc/Arg3.1‐Expression durch die Aktivierung GluN2B‐haltiger NMDARezeptoren, den sekundären Botenstoff Calcium und die Deaktivierung der ERK1/2‐Kinase reguliert wird. Interessanterweise konnte ich neben der Arc/Arg3.1‐Transkription auch die Arc/Arg3.1‐Translation als Ziel der NMDAR‐initiierten Signalübertragung identifizieren.
NMDA-Rezeptoren und AMPA-Rezeptor-Expression
Ein Modell zur Erklärung der synaptischen Plastizität ist die regulierte Expression von AMPA-Rezeptoren an der neuronalen Zelloberfläche. One of Arc/Arg3.1’s major functions is the regulated expression of α‐amino‐3‐ hydroxy‐5‐methyl‐4‐isoxazole propionic acid (AMPA) receptors on the neuronal surface.
Die Rolle von GluN2B-haltigen NMDA-Rezeptoren
This NMDA‐triggered downregulation is based on the downregulation of both transcription and translation of Arc/Arg3.1, requires activation of GluN2B‐containing NMDARs and is dependent on NMDA‐induced deactivation of ERK.
Experimentelle Bestätigung der NMDA-Rezeptor-Funktion
Functional analysis in acute hippocampal slices shows that NMDA treatment decreases GluA1‐AMPA receptor surface expression in Arc/Arg3.1‐wildtyp mice. Moreover, this finding was corroborated in electrophysiological recordings in our lab.
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Implikationen für die synaptische Plastizität
Zusammengefasst ließ sich in dieser Arbeit feststellen, dass die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren eine bidirektionale Regulation der synaptischen Effizienz und parallel eine Veränderung der Arc/Arg3.1‐Expression bewirkt. Thus I elucidated a new function of NMDA receptors for bidirectional regulation of Arc/Arg3.1 expression during NMDA receptor‐dependent forms of synaptic plasticity.
Metaplastizität als mögliche Funktion der LTD
Alternativ könnte die Reduktion eine wichtige Funktion bei anschließenden metaplastischen Prozessen spielen. Dies lässt vermuten, dass in Neuronen Arc/Arg3.1‐unabhängige Mechanismen zur Endozytose von AMPA‐Rezeptoren existieren. Alternatively, reduction of Arc/Arg3.1 expression might play a role in subsequent metaplastic events.
Langzeitdepression und ihre Bedeutung
Die Langzeitdepression ist ein essenzieller Prozess in der Neurowissenschaft, der unser Verständnis von Lernen und Gedächtnis beeinflusst. Diese plastische Eigenschaft ermöglicht es, dass Veränderungen in der Neurotransmitterfreisetzung oder -aufnahme nachhaltig gespeichert werden können. Diese Untersuchungen könnten in der Zukunft dazu führen, dass funktionelle neuronale Rehabilitationstechniken entwickelt werden, zum Beispiel für Menschen, die nach einem Schlaganfall neue Bewegungsmuster erlernen müssen.
Langzeitdepression und Gedächtnisbildung
Die Langzeitdepression hat tiefgreifende Auswirkungen auf die Gedächtnisbildung, da sie die Prozesse der Gedächtniskonsolidierung und -speicherung beeinflusst.
Langzeitdepression im Kontext von Krankheiten
Bei der Erforschung von Krankheiten, die mit Gedächtnisstörungen verbunden sind, wie z.B. Demenzerkrankungen: Alzheimereiweiß schwächt Synapsen abLösliches Amyloid-Beta-Protein (A-beta), das bei der alzheimerschen Erkrankung zusammenklumpt und die typischen Plaques ausbildet, stört eine besondere Form der Reizweiterleitung im Hippocampus - einer Hirnregion, die an der Gedächtnisbildung beteiligt ist. Das haben jetzt Wissenschaftler um Dennis Selkoe vom Brigham and Women's Hospital in Boston mit Hilfe von Zellkulturen der Maus herausgefunden. Demzufolge veränderte das Alzheimerprotein die dauerhafte Abschwächung der Signalübertragung von Nervenzellen, die so genannte Langzeitdepression. Die Forscher entdeckten, dass die löslichen A-beta-Peptide die Langzeitdepression verstärkten, indem sie die Wiederaufnahme des Neurotransmitters Glutamat in die Nervenzellen reduzierten. Folglich stieg die extrazelluläre Konzentration des Botenstoffs an, so dass bestimmte Glutamat-Rezeptoren vermehrt aktiviert wurden. Es handelte sich dabei um Rezeptortypen, die ihre Poren für Natrium-, Kalium- und Kalziumionen öffnen, sobald sie Glutamat gebunden haben. Sie werden als NMDA-Rezeptoren bezeichnet.
Klinische Relevanz der Langzeitdepression
So könnten Technologien entwickelt werden, die auf diesen Mechanismen basieren, um z.B. Sie spielt eine Schlüsselrolle in der Art und Weise, wie unser Gehirn lernt und sich anpasst. Es ist mit Phänomenen wie der psychologischen Resilienz verwoben, was sich darauf auswirken könnte, wie Lern- und Therapiekonzepte in der Pädagogik oder Medizin entwickelt werden.
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