Einführung
Der Schlaganfall ist eine der Hauptursachen für langfristige Behinderungen und Tod weltweit. Er wird hauptsächlich durch eine Unterbrechung der Blutzufuhr zum Gehirn verursacht, was zu einem Sauerstoff- und Energiemangel führt und eine Kaskade von Ereignissen auslöst, die zum Zelltod führen. NMDA-Rezeptoren (N-Methyl-D-Aspartat) spielen eine zentrale Rolle bei diesen ischämischen Schäden. Diese Rezeptoren sind Ionenkanäle, die durch den Neurotransmitter Glutamat aktiviert werden und eine entscheidende Rolle bei Lern- und Gedächtnisprozessen spielen. Bei einem Schlaganfall kann ihre Überaktivierung jedoch zu Exzitotoxizität und neuronalem Tod führen.
Die Rolle von Glutamat und NMDA-Rezeptoren bei ischämischen Hirnschäden
Exzitotoxizität und Kalziumüberlastung
Ein Schlaganfall unterbricht die Sauerstoff- und Energiezufuhr zu den Gehirnzellen. Infolge des Sauerstoffmangels entsteht nicht mehr genügend ATP. Die energiehungrige Natrium-Kalium-ATPase kann nicht mehr genügend Natrium aus den Zellen herauspumpen, um die korrekte Spannung zwischen Zellinnerem und Umgebung aufrechtzuerhalten. Betroffene Neurone reagieren mit Entladung, was vielfach zur Ausschüttung von erregendem Glutamat führt.
Bei einem Schlaganfall führt der Sauerstoffmangel zu einem Ungleichgewicht der Ionenkonzentrationen und Neurotransmitter im Gehirn. Insbesondere der Anstieg des extrazellulären Glutamats führt zu einer Überstimulation der NMDA-Rezeptoren. Die Überstimulation pflanzt sich außerdem in Depolarisierungswellen immer weiter in umliegende Gehirnregionen fort. Auch Zellschäden können sich so in die Umgebung ausbreiten.
Zu viel Glutamat in der Zellumgebung stimuliert NMDA-Rezeptoren, die noch mehr Kalzium ins Zellinnere strömen lassen. Das wirkt zellschädigend und löst unter anderem den programmierten Zelltod aus.Durch die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren strömen vermehrt Kalzium-Ionen in die Zelle, was eine Kaskade von intrazellulären Prozessen auslöst, die letztendlich zum Zelltod führen. Dieser als Exzitotoxizität bezeichnete Mechanismus spielt eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Hirnschäden nach einem Schlaganfall.
Synaptische und extrasynaptische NMDA-Rezeptoren
Es gibt zwei Arten von NMDA-Rezeptoren: synaptische und extrasynaptische. Synaptische NMDA-Rezeptoren befinden sich an den Kontaktstellen der Nervenzellen und tragen zu Lern- und Gedächtnisprozessen bei. Glutamat-aktivierte NMDA-Rezeptoren, die sich in den Kontaktstellen der Nervenzellen befinden, haben eine Schlüsselfunktion im Gehirn, da sie dort zu Lern- und Gedächtnisprozessen und Nervenzellschutz beitragen. Extrasynaptische NMDA-Rezeptoren befinden sich außerhalb der Synapsen und können bei Überaktivierung zum Zelltod führen. Während die Glutamat-aktivierten NMDA-Rezeptoren in den Kontaktstellen der Nervenzellen zum Aufbau eines Nervenschutzschildes beitragen, werden sie außerhalb der Synapsen von Dr. Jekyll zu Mr. Hyde.
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Die Rolle der Gliazellen
Eine entscheidende Rolle spielen bei diesen Prozessen auch Gliazellen. Besonders relevant für die Funktion der energiehungrigen Synapsen ist ihre Interaktion mit den sternförmigen Astrozyten, die ihre Fortsätze an die Dornfortsätze der postsynaptischen Nervenzellen schmiegen. Sie versorgen Neurone mit Energie aus dem Blut und ihren eigenen Glykogenreserven, saugen überschüssige Ionen und Neurotransmitter aus dem synaptischen Spalt und der synaptischen Umgebung auf und mischen sogar beim Signalaustausch mit. Da Astrozyten den Großteil des Transmitter-Recyclings übernehmen, können sie Neurone unter metabolischem Stress entlasten, indem sie den extrazellulären Glutamat-Überschuss zumindest teilweise aufnehmen. Allerdings stört der Energiemangel infolge eines Schlaganfalls auch die Ionen-Pumpen und Glutamat-Transporter der ▸ Astrozyten. Mit steigendem Natriumgehalt im Zellinnern können auch sie weniger Glutamat aufnehmen und drehen die Transportrichtung des Natrium-Kalzium-Austauschers um. Der Kalzium-Spiegel steigt nun auch im Innern der Astrozyten an. Dabei setzen Astrozyten, nachdem sie Glutamat aufgenommen haben, ohnehin bereits Kalzium-Ionen aus zellinternen Speicherkammern frei. Steigt das Kalzium-Level im Zellplasma der Astrozyten nun auf ein Übermaß an, beginnen sie selbst Glutamat in den extrazellulären Raum freisetzen.
Die Penumbra und Depolarisierungswellen
Während der totale Sauerstoffausfall in der Kernzone eines Infarkts innerhalb weniger Minuten zum Tod der dortigen Nervenzellen führt, überleben die Zellen in den angrenzenden Zonen mit etwas Glück. Das Gebiet rund um den Infarktkern wird auch als Penumbra (Halbschatten) bezeichnet. Hier bricht die Blut- und Sauerstoffversorgung nicht vollständig zusammen. Vielmehr herrscht hier lediglich ein mehr oder minder schwerer Sauerstoff- und Energiemangel, auf den die Zellen auch prompt reagieren. Solche Wellen werden zum zerstörerischen Tsunami, indem sie weiteres, stark erregendes Glutamat freisetzen, das die flussabwärts vernetzten Zellen stimuliert. Da das freigesetzte Glutamat noch mehr Natrium in die postsynaptischen Zellen einströmen lässt, springen auch dort die energiehungrigen Natrium-Kalium-Pumpen an, um das Ionengleichgewicht wiederherzustellen. Der Energiemangel verschärft sich.
Therapeutische Strategien zur Modulation von NMDA-Rezeptoren beim Schlaganfall
NMDA-Antagonisten
Eine der vielversprechendsten therapeutischen Strategien zur Reduzierung von Hirnschäden nach einem Schlaganfall ist die Blockade von NMDA-Rezeptoren mit NMDA-Antagonisten. Diese Substanzen verhindern die Bindung von Glutamat an den Rezeptor und reduzieren so den Kalziumeinstrom in die Zelle. NMDA-Antagonisten mit In-vivo-Wirksamkeit. zugelassen.
Interface Inhibitoren: Ein neuer Therapieansatz
Heidelberger Neurobiologen haben ein völlig neues therapeutisches Wirkstoffprinzip entdeckt. Sie entdeckten eine neue Klasse von Hemmstoffen, die in Untersuchungen an Mausmodellen hochwirksam zum Schutz der Nervenzellen beitragen können. Diese neuartige Wirkstoffklasse eröffnet erstmals Perspektiven, um derzeit nicht behandelbare Erkrankungen des Nervensystems wirksam zu bekämpfen, wie Prof. Dr. Hilmar Bading betont. Die Forschungsergebnisse wurden in „Science“ veröffentlicht.
Die Wissenschaftler haben mithilfe molekularer und proteinbiochemischer Methoden die Kontaktflächen der beiden interagierenden Proteine identifiziert. Mit diesem Wissen konnten sie mit strukturbasierten Suchverfahren Substanzen ermitteln, die genau diese Verbindung auflösen und damit den „Todeskomplex“ zerlegen und inaktivieren können. Diese neue Klasse von Hemmstoffen - von den Heidelberger Forschern „Interface Inhibitoren“ genannt, da sie die Haftung der Kontaktflächen zwischen den extra-synaptischen NMDA-Rezeptoren und TRPM4 auflösen - erwiesen sich als hochwirksame Schutzfaktoren für Nervenzellen. „Wir arbeiten hier mit einem völlig neuen Wirkstoffprinzip. Mit den Interface Inhibitoren verfügen wir über ein Instrument, das die toxischen Eigenschaften von extra-synaptischen NMDA-Rezeptoren selektiv abtrennen kann“, erläutert Prof.
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Nasale Verabreichung von Schutzproteinen
Über die Nase können „Schutzproteine“ in das Gehirn eingebracht werden, die die Zerstörung von Nervenzellen nach einem Schlaganfall abschwächen. Die Forscher um Prof. Hilmar Bading arbeiten am Interdisziplinären Zentrum für Neurowissenschaften (IZN) an den wissenschaftlichen Grundlagen für neue Therapieformen, mit denen sich degenerative Prozesse beim Menschen aufhalten lassen.
Wie Bading in Zusammenarbeit mit Dr. Bettina Buchthal und Ursula Weiß zeigen konnte, eröffnet die nasale Verabreichung neue Perspektiven für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen. Das belegen die Untersuchungen am Mausmodell. Die Forscher haben damit die wissenschaftlichen Grundlagen für ein einfaches „Nasenspray“ geschaffen, mit dem der krankheitsbedingte Verlust von Nervenzellen reduziert werden könnte, wie Bading betonte. Der Wissenschaftler geht davon aus, dass dieses „nicht-invasive und außergewöhnlich einfache Therapieprinzip“ nicht nur bei akuten Hirnschädigungen wie einem Schlaganfall wirksam ist.
Modulation der Astrozytenfunktion
An dieser Stelle kommen erneut die Astrozyten ins Spiel. Aufgrund ihrer bereits erwähnten intimen Beteiligung an der Funktion der Synapsen beeinflussen sie auch, ob Depolarisierungswellen entstehen und wie heftig diese ausfallen. Das könnte eines Tages neue therapeutische Optionen eröffnen. In Experimenten mit Mäusen gelang es Petzolds Team, den Kalzium-Anstieg in den Astrozyten pharmakologisch zu blockieren und so das Ausmaß der Depolarisierungswellen und Zellschädigungen zu mindern. “Wenn man aufbauend auf diesem Mechanismus ein Medikament entwickeln könnte, wäre das phänomenal, da man Depolarisierungswellen auch noch Tage nach dem Schlaganfall behandeln könnte”, sagt Petzold. Bislang zugelassene Medikamente müssen innerhalb der ersten Stunden nach dem Infarkt gegeben werden.
NMDAR-Autoantikörper und Schlaganfall
Prävalenz und klinische Relevanz
Wissenschaftler des CNMPB und des Max-Planck-Instituts für Experimentelle Medizin weisen bei 10% aller untersuchten Probanden NMDAR-Autoantikörper im Blut nach, die bei einer Schädigung der Blut-Hirn-Schranke neuropsychiatrische Störungen hervorrufen können. Als 'NMDAR-Autoantikörper Enzephalitis' wurde eine akute Erkrankung des Gehirns bezeichnet, deren mögliche Ursachen und Behandlung in einer Vielzahl neuerer Publikationen beschrieben werden.
Bemerkenswerte neue Erkenntnisse liefert eine aktuelle Studie von Frau Prof. Hannelore Ehrenreich und ihrem Team vom Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin und vom Göttinger DFG-Forschungszentrum und Exzellenzcluster Mikroskopie im Nanometerbereich und Molekular-physiologie des Gehirns (CNMPB). Die Studie belegt erstmals, dass im Blutserum von über 10% der insgesamt fast 3000 untersuchten Probanden NMDAR-Autoantikörper zu finden sind, und zwar völlig unabhängig davon, ob es sich um Gesunde oder Kranke handelt. Erstaunlicherweise sind Antikörpertiter, Antikörperklassen und Antikörper-wirksamkeit bei gesunden Menschen und neuropsychiatrisch Erkrankten vergleichbar.
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Die Rolle der Blut-Hirn-Schranke
In einer Serie von gezielten Tierexperimenten konnten die Wissenschaftler zeigen, dass Voraussetzung für die Auslösung von Symptomen durch diese Autoantikörper und damit für die Krankheitsentstehung eine Störung der Blut-Hirn-Schranke ist. Diese physiologische Barriere grenzt im gesunden Organismus das zentrale Nervensystem wie eine Art Filter vom allgemeinen Blutkreislauf ab und schützt so das Gehirn vor zirkulierenden Erregern und Giften. Eine Störung ihrer natürlichen Barrierefunktion ermöglicht den im Blut zirkulierenden Autoantikörpern den Übertritt in das Gehirngewebe. Auf diese Weise erreichen sie die im Hirn lokalisierten NMDA-Rezeptoren und können durch entsprechende Wechselwirkungen eine Beeinträchtigung der Hirnfunktion erzielen, in deren Folge psychoseähnliche Symptome, epileptische Anfälle oder kognitive Störungen ausgelöst werden.
Implikationen für die Schlaganfallbehandlung
Die Empfehlung der Wissenschaftler: „Patienten mit akuter oder chronischer Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke, etwa nach Hirnverletzung, Schlaganfall, entzündlicher Hirnerkrankung einschließlich Multipler Sklerose, sollten auf die Präsenz von Autoantikörpern gegen NMDA-Rezeptoren im Blut untersucht werden“.
PROSCIS-B Studie Ergebnisse
In der PROSpective Cohort with Incident Stroke-Berlin (PROSCIS-B; NCT01363856) Studie wurde untersucht, ob Serum Anti-N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor GluN1 Antikörper (NMDAR1-Aks) das funktionelle Outcome, kardiovaskuläres Rezidivrisiko und den Verlauf kognitiver Leistung nach einem ischämischen Schlaganfall beeinflussen. Die Ergebnisse zeigten, dass NMDAR1-Aks Seropositivität nicht mit funktionellem Outcome und Verlauf kognitiver Leistung assoziiert war, jedoch mit erhöhtem kardiovaskulärem Rezidivrisiko bis zu 3 Jahre. Patienten mit hohen Titern hatten schlechteres funktionelles Outcome und scheinen im Verlauf schlechtere kognitive Leistungen zu zeigen.
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