OnabotulinumtoxinA: Wirkmechanismus und Anwendung bei chronischer Migräne

Die Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, die das Leben der Betroffenen erheblich beeinträchtigen kann. Besonders die chronische Migräne, definiert durch Kopfschmerzen an mindestens 15 Tagen im Monat, stellt eine große Herausforderung dar. Neben den Schmerzen selbst, sind oft Begleiterkrankungen wie Depressionen, Angststörungen und ein übermäßiger Gebrauch von Akutmedikation zu beobachten. OnabotulinumtoxinA, besser bekannt als Botox, hat sich als eine wichtige Therapieoption zur Behandlung der chronischen Migräne etabliert.

Migräne: Eine Übersicht

Die Migräne ist die häufigste neurologische Erkrankung. Schätzungsweise leiden 6-8 % aller Männer und 12-17 % aller Frauen darunter. Die Diagnose basiert hauptsächlich auf der Anamnese und einer klinisch-neurologischen Untersuchung. Apparative Zusatzuntersuchungen sind in der Regel nicht erforderlich, um die Diagnose zu stellen.

Akute Migräneattacken werden in der Regel mit Analgetika oder nichtsteroidalen Antirheumatika behandelt. Wenn diese Medikamente nicht ausreichend wirksam sind, können Triptane eingesetzt werden. Triptane sind im Allgemeinen gut wirksam und haben ein günstiges Nebenwirkungsprofil.

Bei häufigen Migräneattacken ist es wichtig, sowohl nichtmedikamentöse als auch medikamentöse Prophylaxemaßnahmen zu ergreifen. Ziel einer prophylaktischen Therapie ist es, die Häufigkeit und Schwere der Migräneattacken zu reduzieren.

Zu den empfohlenen nichtmedikamentösen Maßnahmen gehören regelmäßiger Ausdauersport, Entspannungsverfahren, Stressbewältigung, ein regelmäßiger Tagesrhythmus und die Identifizierung und das Management von Triggerfaktoren.

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Für die medikamentöse Prophylaxe standen bisher Betablocker wie Propranolol und Metoprolol, Flunarizin, Amitriptylin und die Antikonvulsiva Valproinsäure und Topiramat zur Verfügung. Für die Behandlung der chronischen Migräne ist die Wirksamkeit von Topiramat und OnabotulinumtoxinA nachgewiesen. Es gibt auch Evidenz für weitere Substanzen wie Candesartan, denen jedoch die Zulassung für die Indikation Migräneprophylaxe fehlt.

Was ist OnabotulinumtoxinA (Botox)?

Botox, kurz für Botulinumtoxin Typ A, ist ein neurotoxisches Protein, das von dem Bakterium Clostridium botulinum produziert wird. Obwohl Botox oft mit kosmetischen Faltenbehandlungen in Verbindung gebracht wird, wird es auch zur Therapie verschiedener Erkrankungen eingesetzt, darunter Muskelkrämpfe, Hyperhidrosis (übermäßiges Schwitzen), überaktive Blase, Schielen und zur Prophylaxe von chronischen Migräneattacken.

Die neurotoxische Wirkung des Toxins wurde erstmals 1820 von dem deutschen Arzt Justinus Kerner entdeckt, der es aus verdorbenen Würstchen isolierte und den Begriff „Botulismus“ prägte (abgeleitet vom lateinischen Wort für Wurst: „botulus“).

In den 1960er und 1970er Jahren wurde Botox erstmals für medizinische Zwecke verwendet. Ein Augenchirurg entdeckte die muskelentspannenden Eigenschaften des Nervengifts und setzte es zur Behandlung von Schielen ein. In den 1980er Jahren wurde es erstmals für kosmetische Zwecke eingesetzt, als eine kanadische Augenärztin feststellte, dass die Injektion kleinster Mengen Botulinumtoxin Muskelkontraktionen blockieren konnte. Im Jahr 2011 wurde Botox in Deutschland vom Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte zur Behandlung von chronischer Migräne zugelassen.

Wirkmechanismus von OnabotulinumtoxinA bei Migräne

Der genaue Wirkmechanismus von Botox bei Migräne ist noch nicht vollständig geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass das Toxin die Freisetzung von Acetylcholin, einem Neurotransmitter, der für das Zusammenziehen der Muskeln verantwortlich ist, verhindert. Es werden auch weitere Mechanismen im Zusammenhang mit Migräne diskutiert:

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• Reduktion der Empfindlichkeit des Trigeminusnervs: Es wird vermutet, dass bei Migränepatienten eine erhöhte Empfindlichkeit des Trigeminusnervs im Gesichtsbereich besteht. Botox soll diese Empfindlichkeit herabsetzen. Der Trigeminusnerv ist der fünfte Hirnnerv und spielt eine wichtige Rolle bei der Wahrnehmung von Schmerzen.
• Reduktion der Ausschüttung von CGRP: Botox steht im Verdacht, die Ausschüttung von Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) zu reduzieren, welches bei der Entstehung von Migräneattacken beteiligt ist. CGRP spielt auch eine wichtige Rolle bei der Antikörpertherapie.

Es ist wichtig zu beachten, dass Botox kein Akut-Medikament ist, das während einer Migräneattacke hilft. Es wird vorbeugend als Migräneprophylaxe eingesetzt. Hierfür wird Botox circa alle drei Monate gespritzt. Die Wirkung setzt in der Regel nach zwei bis drei Tagen ein, erreicht nach zwei Wochen ihren Höhepunkt und klingt nach circa zwei bis vier Monaten ab. Die Behandlung muss daher regelmäßig wiederholt werden, um eine dauerhafte Wirkung zu erzielen.

Die PREEMPT-Studien

Die Grundlage für die Zulassung von OnabotulinumtoxinA zur Behandlung der chronischen Migräne bilden die PREEMPT-Studien (Phase 3 REsearch Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy, PREEMPT 1 und 2). In diesen Studien wurde ein standardisiertes Injektionsschema entwickelt, bei dem alle 12 Wochen jeweils 5 Einheiten Onabotulinumtoxin an 31 Punkten in die perikranielle Muskulatur injiziert werden (insgesamt 155 Einheiten).

Ablauf der Behandlung

Aufgrund seiner neurotoxischen Eigenschaften darf Botox nur von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal verabreicht werden. Die Botulinumtoxin Typ A-Lösung wird mit feinsten Kanülen in bestimmte Muskeln im Bereich des Kopfes und Nackens injiziert (siehe Abbildung 1). Je nach Einschätzung des behandelnden Arztes oder der Ärztin handelt es sich dabei um insgesamt 31 bis 39 Injektionen. Da es sich um besonders dünne Nadeln handelt, ist die Behandlung laut Migräne-Betroffenen aber gut aushaltbar. Hinzukommt, dass die ganze Prozedur lediglich 10-15 Minuten dauert.

Da die schmerzstillende Wirkung maximal drei bis vier Monate anhält, soll eine Behandlung im regelmäßigen Abstand von drei Monaten wiederholt werden, damit man die Migräne längerfristig behandelt.

Weitere Behandlungsempfehlungen zur Behandlung mit Botox findet man in den Leitlinien Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne:

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• Erst nach zwei bis drei Behandlungszyklen sollte über die Wirksamkeit der Therapie entschieden werden.
• Die Wirkung kann mit der Dauer der Behandlung noch zunehmen.
• Bei gutem Ansprechen auf die Behandlung kann das Dosierungsintervall auf z. B. vier Monate gestreckt werden oder ein Auslassversuch unternommen werden.
• Eine höhere Dosierung von 195 Einheiten kann eventuell eine bessere Wirkung entfalten als eine niedrige Dosierung mit 155 Einheiten.
• Die prophylaktische Behandlung von Patientinnen und Patienten mit chronischer Migräne mit Botox zeigt eine Reduktion der Symptome von Angst und Depression zu beachten bei Komorbiditäten - Mehrfachdiagnosen
• Bei fast allen Migräne-Prophylaxen wird nach dem Ende der empfohlenen Mindest-Einnahmedauer und bei erfolgreicher Behandlung ein Auslassversuch gestartet. Dabei soll festgestellt werden, ob sich unter der Prophylaxe die Migräne gebessert hat und das Prophylaxe-Medikament eventuell weggelassen werden kann.

Die Zeit zwischen den Sitzungen kannst du übrigens wunderbar nutzen um weitere vorbeugende Maßnahmen in dein Leben zu integrieren.

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Die Behandlung mit OnabotulinumtoxinA ist für die meisten Patienten sehr gut verträglich. Komplikationen wie das vorübergehende Auftreten einer Ptosis (Herabhängen des Augenlids) durch die muskellähmende Wirkung von Botulinumtoxin sind bei entsprechender Erfahrung des Behandlers meist vermeidbar.

Nach einer Botox-Behandlung gegen Migräne kam es bei 13,6 % der Betroffenen laut einer Studie vorübergehend zu folgenden unerwünschten Wirkungen:

• muskelkaterartige Beschwerden im Nacken- und Kopfbereich mit 6,6 % oder Muskelschwäche 5,5 %
• kosmetisch unerwünschte Effekte wie Ptosis (das Herabhängen eines oder beider Oberlider des Auges) bei 3,3 %
• Verschlechterung der Migräne bei 2,1 %
• Schluckstörung (Dysphagie) bei 0,1 %

Neben Schwangerschaft und Stillzeit gibt es ein paar Erkrankungen, bei denen Botox nicht angewendet werden sollte. Dazu gehören:

• Neuromuskuläre Erkrankungen
• Schluckstörungen oder chronische Atembeschwerden
• akute Infekte und Entzündungen im Bereich der Injektionsstellen
• Einnahme bestimmter Medikamente, die die muskuläre Funktion beeinflussen sowie bestimmter Antibiotika (Amynoglykosid-Antibiotika, Spectinomycin)
• nachgewiesene Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von zugelassener Botulinumtoxine

Botox ist nur bei einer chronischen Migräne (>15 Schmerztage im Monat) und nicht bei einer episodischen Migräne (<15 Schmerztage/Monat) wirksam. Es darf auch bei bestehendem Medikamenten-Übergebrauchs-Kopfschmerz (MÜK) angewendet werden.

Studien zur Wirksamkeit von OnabotulinumtoxinA

Studien belegen, dass das Botulinumtoxin Typ A bei chronischer Migräne helfen kann, indem sich die Anzahl der Migränetage um zwei Tage pro Monat gegenüber einem Placebo reduzierte. Für die Zukunft wird zudem eine kombinierte Therapie mit monoklonalen CGRP-Antikörpern zusammen mit Botox diskutiert, da erste Studien eine möglicherweise verstärkende Wirkung nahelegen.

Innerhalb der zwei PREEMT-Studien wurden 1384 Patienten eingeschlossen. Es wurden zwei Behandlungszyklen im Abstand von drei Monaten untersucht. Danach folgte eine sechsmonatige offene Behandlungsphase. Im Ergebnis zeigte sich, dass Onabotulinumtoxin A die Tage mit Kopfschmerzen im Vergleich zu Placebo signifikant senken konnte.

Auch die Häufigkeit der Migräneattacken, die Tage mit ausgeprägten Kopfschmerzen, die kumulativen Kopfschmerzstunden pro Tag und die subjektive Beeinträchtigung konnten reduziert werden. Die Anzahl der monatlichen Kopfschmerztage reduzierte sich von 19,9 um 8,4 Tage. Auch bei Patienten mit Übergebrauch von Schmerz- oder Migränemitteln zeigte OnabotulinumtoxinA eine gute Wirkung.

Kostenübernahme durch Krankenkassen

Die Kosten für eine Behandlung mit Botox gegen Migräne hängen von der Menge der Injektionen ab. Die Techniker Krankenkasse will bei den zahlreichen Verordnungen intervenieren: Die Verordnungen seien kontinuierlich stark gestiegen. Gesetzlich Versicherte haben demnach im Januar 2019 rund 200.000 Tagesdosen verschrieben bekommen, im Oktober waren es mit etwas mehr als 500.000 Tagesdosen mehr als doppelt so viele. Bei Frauen komme die Substanzklasse deutlich häufiger zum Einsatz - rund 90 Prozent der Versicherten mit einer entsprechenden Verordnung seien weiblich gewesen, schreibt die TK. Die monatlichen Kosten seien stetig gestiegen - im Oktober 2019 lagen sie hochgerechnet auf die gesamte gesetzliche Krankenversicherung bei etwa 9,4 Millionen Euro.

Der Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) sieht eine Übernahme der Therapiekosten durch die gesetzliche Krankenversicherung bei Patienten mit episodischer Migräne vor, wenn mindestens die folgenden 5 zugelassenen medikamentösen Prophylaktika Betablocker (Metoprolol oder Propranolol), Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure und Amitriptylin nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder wenn gegen deren Einnahme Kontraindikationen oder Warnhinweise bestehen.

Bei Patienten mit chronischer Migräne wird als zusätzliches Kriterium empfohlen, dass diese nicht auf eine Therapie mit OnabotulinumtoxinA angesprochen haben.

Vergleich mit anderen Migräneprophylaktika

Leider hat keine der bisher durchgeführten Studien einen Vergleich mit den bisher verwendeten zugelassenen Migräneprophylaktika durchgeführt. Die Ergebnisse der HERMES-Studie, die Erenumab mit Topiramat vergleicht, stehen noch aus. Indirekte Vergleiche der 50-%-Responderraten lassen aber vermuten, dass die Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper nicht besser ist als die der bisher verfügbaren Migräneprophylaktika.

Das Hauptproblem der bisher verwendeten Migräneprophylaktika ist ihr Nebenwirkungsprofil. Außerdem setzt die Wirkung zeitverzögert ein, was ein Problem in der Akzeptanz der Therapien darstellt, da die Patienten zunächst nur die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wahrnehmen und erst dann die positive Wirkung verspüren.

Die monoklonalen Antikörper wurden auch bei Patienten eingesetzt, bei denen die bisherige Migräneprophylaxe versagt hatte. Therapieversagen war definiert als ein Nichtansprechen auf die Therapie, Therapieabbruch wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen oder bestehende Kontraindikationen und andere Einschränkungen. Die monoklonalen Antikörper waren bei dieser Patientengruppe signifikant wirksamer als Placebo.

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