Einführung
Opioidanalgetika, morphinähnliche Substanzen, spielen eine zentrale Rolle in der Behandlung akuter und chronischer Schmerzen, zur Sedierung und in der Substitutionstherapie. Diese Substanzen wirken über Opioidrezeptoren, die auf der Oberfläche von Nervenzellen lokalisiert sind. Dieser Artikel beleuchtet die Mechanismen der Opiat-Hemmung von Neuronen, ihre zentralen und peripheren Effekte, sowie die klinische Bedeutung und Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Opioiden.
Opioide und Opiate: Eine Unterscheidung
Es ist wichtig, zwischen Opioiden und Opiaten zu differenzieren. Opiate sind natürliche Verbindungen, die aus dem Milchsaft des Schlafmohns (Papaver somniferum) gewonnen werden, wie beispielsweise Morphin, Codein und Thebain. Opioide hingegen sind Substanzen, die an dieselben Rezeptoren binden, aber entweder halbsynthetisch (z.B. Heroin) oder vollsynthetisch (z.B. Methadon, Fentanyl) hergestellt werden.
Opioidrezeptoren: Die Zielstrukturen
Opioidanalgetika wirken als Agonisten, Partialagonisten, gemischte Agonisten-Antagonisten und Antagonisten über Opioidrezeptoren, die heterotrimere G-Proteine sind. Diese Rezeptoren befinden sich auf der Zelloberfläche von Nervenzellen und anderen Zellen. Es gibt drei Haupttypen von Opioidrezeptoren:
- μ-Opioidrezeptor (MOR): Die häufigste Zielstruktur von Opioidanalgetika, verantwortlich für Analgesie, Euphorie und Atemdepression.
- κ-Opioidrezeptor (KOR): Beteiligt an Analgesie, Sedierung und dysphorisierenden Effekten.
- δ-Opioidrezeptor (DOR): Spielt eine Rolle bei Analgesie und der Modulation der Opioidwirkung.
Durch die Hemmung dieser endogenen Opioidrezeptoren werden Schmerzimpulse direkt an den Nervenzellen bzw. ihren Synapsen in den Schmerzbahnen, sowohl spinal als auch supraspinal, unterbrochen.
Zentrale Effekte von Opioidanalgetika
Die zentralen Effekte von Opioidanalgetika umfassen verschiedene Wirkungen im Gehirn und Rückenmark:
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Analgesie
Im Rückenmark hemmen Opioidanalgetika die Freisetzung von primär-afferenten Transmittern wie Glutamat oder Substanz P. Dadurch sinkt die Reizübertragung vom Rückenmark auf zentrale Bereiche im Gehirn über den Tractus spinothalamicus. Gleichzeitig werden im Mittelhirn absteigende Nervenbahnen stimuliert, die den Tractus spinothalamicus inhibieren. Im Thalamus, dem sensomotorischen Cortex und dem limbischen System werden zusätzlich Opioidrezeptoren stimuliert, sodass sich die Stärke des Schmerzempfindens und die emotionale Bewertung des Schmerzes ändern.
Die somatosensorischen Afferenzen ziehen mit ihren zentralen Fortsätzen über die dorsalen Nervenwurzeln in das dorsale Horn (Hinterhorn) der grauen Substanz des Rückenmarks ein. Die unmyelinisierten, nozizeptiven und thermorezeptiven Afferenzen (C- und Aδ-Fasern) werden bereits im Hinterhorn auf sekundäre Neurone verschaltet.
Die neuronalen Verschaltungen im Hinterhorn sind extrem komplex. Die aufsteigenden nozizeptiven Bahnen haben ihren Ursprung vor allem in den Laminae I und III-V. In Lamina I finden sich nozizeptiv-spezifische Neurone, die nur Zustrom aus nozizeptiven C‑ und Aδ-Afferenzen erhalten. In Lamina III-V dagegen gibt es multirezeptive Neurone mit Zustrom aus nozizeptiven Fasern und mechanorezeptiven Aβ-Afferenzen.
Ein wichtiges Prinzip bei der segmentalen Kontrolle nozizeptiver Information besteht darin, dass die Verarbeitung und Weitergabe des afferenten Einstroms aus C‑ und Aδ-Fasern zu Populationen multirezeptiver (WDR-)Neurone durch die Aktivität von Aβ-Fasern aus denselben oder benachbarten Segmenten über GABAerge Interneurone gehemmt wird.
Euphorie
Opioidrezeptoren im Mittelhirn (Area tegmentalis ventralis) hemmen inhibitorische GABAerge Interneurone. Dadurch wird mehr Dopamin freigesetzt, und die Schmerzangst sinkt. Gegensätzlich dazu entsteht aber Euphorie, die zur Suchtentwicklung beitragen kann. Chronisch Schmerzkranke sind davon ausgenommen, denn bei ihnen entsteht unter Opioidanalgetika zumeist kein Euphoriegefühl.
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Sedierung, Antitussiva und emetische Wirkung
Opioidanalgetika hemmen Neuronen im aufsteigenden Teil der Formatio reticularis. So kann es zu einer Sedierung kommen, die die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt. Ebenso hemmen sie die Erregbarkeit des Hustenzentrums und stimulieren Rezeptoren in der Chemorezeptor-Triggerzone der Medulla oblongata, die Erbrechen auslösen können.
Atemdepression
Im medullären Atemzentrum regulieren Opioidagonisten die CO2-Empfindlichkeit herab. Dadurch wird der Atemrhythmus beeinflusst.
Periphere Effekte von Opioidanalgetika
Auch periphere Nervenendigungen nozizeptiver Afferenzen verfügen über Opioidrezeptoren. An dieser Stelle können Opioidanalgetika analgetisch eingreifen und die Sensibilisierung der Nozizeptoren hemmen. Ebenso verfügen viele Organe über periphere Opioidrezeptoren wie unter anderem der Magen-Darm-Trakt, der Sphincter Oddi und die Harnblasenschließmuskel.
Interaktionen und Risiken
Besonders Medikamente, die am oder im zentralen Nervensystem wirken, können mit Opioidanalgetika wechselwirken und unter anderem eine Atemdepression auslösen. Aber auch verstärkende Interaktionen wurden beobachtet.
Die Anwendung von Opiaten birgt Risiken, insbesondere bei missbräuchlichem Konsum (z.B. Heroin, hohe Morphindosen). Bei Injektionen drohen Infektionen (HIV, Hepatitis), Abszesse oder Blutvergiftungen. Kaum ein anderes Medikament birgt ein so hohes Risiko, dass der Körper und die Psyche süchtig werden.
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Die Entstehung einer Abhängigkeit ist abhängig von genetischer Veranlagung, psychischer Stabilität, sozialen Faktoren und Verfügbarkeit des Suchtmittels. Auf individueller Ebene bedeutet Abhängigkeit häufig soziale Ausgrenzung, Arbeitsplatzverlust, Beschaffungskriminalität oder Verwahrlosung. Infektionskrankheiten (HIV, Hepatitis) verbreiten sich besonders unter Nutzern, die Drogen injizieren.
Toleranzentwicklung und Abhängigkeit
Die langfristige Einnahme von Opioiden führt zu einer Toleranzentwicklung. Heroin setzt sich an die Rezeptoren, blockiert somit die Bildung von cAMP. Dies führt zu chaotischen physiologischen Verhältnissen, einem Rauschzustand. Der Körper reagiert, indem die cAMP-Menge gleich gehalten werden soll, also werden in der Folge neue Rezeptoren gebildet. Der Normalzustand ist wieder hergestellt. Um den Rauschzustand zu erreichen, muss mehr Heroin verwendet werden.
Schmerzmittel und körpereigene Opiate hemmen zunächst die Rezeptoren für Schmerz übertragende Neurotransmitter kompetitiv. Dadurch sinkt der zellinterne cAMP-Spiegel, was dann aber über den Umweg der Genregulation zur Synthese neuer Rezeptor-Moleküle führt, die in die Zellmembran der Empfängerzelle eingebaut werden.
Wird das Schmerzmittel abgesetzt, ist kein kompetitiver Hemmstoff mehr für die Schmerz-Neurotransmitter vorhanden. Jeder der vielen Rezeptoren kann jetzt also durch Neurotransmitter-Moleküle besetzt werden; es wird sehr viel cAMP produziert; viele Natrium-Kanäle öffnen sich dadurch, und sehr viele Natrium-Ionen strömen in die Zelle ein. Die Membran wird sehr stark depolarisiert, und am Axonhügel der Empfängerzelle wird der Schwellenwert für die Bildung von Aktionspotenzialen stark überschritten, was zu einer sehr hohen Aktionspotenzial-Frequenz am Axon der Empfängerzelle führt.
Entzugserscheinungen
Absetzen von Heroin führt dazu, dass alle Rezeptoren die Freisetzung von cAMP produzieren: Überreaktion mit Erbrechen, Schüttelfrost, Schmerzen. Die Entwöhnung von Heroin erfolgt, indem der Körper Rezeptoren langsam abbaut.
Alternativen zu Opiaten
Insbesondere bei leichteren oder mittelstarken Schmerzen stehen viele andere Medikamente zur Verfügung, zum Beispiel Nicht-Opioid-Schmerzmittel wie Ibuprofen oder Paracetamol. Außerdem können Physiotherapie, psychologische Betreuung oder Entspannungsverfahren helfen, Schmerzen zu lindern und Opiate zu vermeiden.
Die Rolle des Periaquäduktalen Grau (PAG)
Den aszendierenden Bahnsystemen stehen mehrere deszendierende Systeme entgegen, die ipsi-, zum Teil auch bilateral die aufsteigende Information kontrollieren. Der Ausgangspunkt dieser Systeme ist das periaquäduktale Grau (PAG), eine Schlüsselregion der körpereigenen Schmerzhemmung, die von Bahnen aus dem Großhirn, nämlich aus der Amygdala und dem anterioren zingulären Kortex (Areale des limbischen Systems und Zentren für emotionale Bewertung) und aus dem präfrontalen Kortex (Zentrum für kognitive Kontrolle) angesteuert wird. Vom PAG steigen Bahnen einerseits zum Locus caeruleus und vor allem zur rostralen ventromedialen Medulla ab.
Forschung zu MOR-Expression und peripherer Analgesie
Aktuelle Forschung untersucht, welche Veränderungen der MOR-Expression bzw. peripher analgetischen Wirkung von Opioiden erklären könnten. Studien wurden durchgeführt, bei denen eine Entzündung der Rattenhinterpfote induziert wurde. Dabei wurden supraspinale, spinale und periphere Gewebeschnitte analysiert und Entzündungsbedingungen gemessen. Es wird untersucht, wie die Signaltransduktion beeinflusst wird. Die Wirkung des partiellen MOR-Agonisten Buprenorphin (BUP) in Tieren mit und ohne Pfotenentzündung wird analysiert.
Die Ergebnisse zeigen, dass eine intraplantare FCA-induzierte Entzündung die MOR-Expression im DRG erhöht, jedoch nicht im Hypothalamus (HT) oder Rückenmark (RM). Diese Zunahme war auf der entzündeten Seite am stärksten ausgeprägt und erreichte ihr Maximum nach 24 Stunden. Die vermehrte MOR-Expression betrifft Neurone, die die Region der Entzündung innervieren. Dies ging mit einer vermehrten G-Protein Kopplung einher. In Tieren ohne Entzündung konnte durch BUP keine nachweisbare G-Protein-Kopplung induziert werden.