Einführung
Chronische nichttumorbedingte Schmerzen beeinträchtigen das Leben von etwa 8 % der deutschen Bevölkerung erheblich. Die Langzeitanwendung von Opioiden ist international umstritten, insbesondere in Bezug auf die Sicherheit. Eine kürzlich veröffentlichte Leitlinie zur Langzeitanwendung von Opioiden bei nichttumorbedingten Schmerzen bietet eine differenzierte Analyse der aktuellen Studienlage und definiert Therapieindikationen sowie Vergleiche zwischen einzelnen Präparaten und anderen Therapien.
Im Rahmen der Schmerztherapie ist es wichtig zu beachten, dass nozizeptive (somatisch und viszeral) sowie neuropathische Schmerzkomponenten häufig in Kombination auftreten. Die Schmerztherapie erfolgt üblicherweise nach dem Stufenschema der WHO. Eine exakte Schmerzanamnese kann die Schmerzursache identifizieren, eine fundierte Schmerzdiagnose ermöglichen und eine differenzierte medikamentöse Schmerztherapie einleiten.
Opioide: Definition und Wirkweise
Unter dem Begriff Opioide werden Opiate und opiatähnlich wirkende Substanzen zusammengefasst. Opiate stammen chemisch vom Opium ab, das aus den Kapseln des Schlafmohns gewonnen wird. Opioide wirken, indem sie an Rezeptormoleküle im Gehirn und Rückenmark binden und so die Erregbarkeit von Nervenzellen hemmen. Dadurch werden Schmerzreize aus dem peripheren Nervensystem weniger oder gar nicht mehr wahrgenommen. Opioide dämpfen vor allem den dumpfen, schlecht lokalisierbaren Schmerz, weniger den "hellen Schmerz" wie z. B. den neuropathischen Schmerz.
Man unterscheidet zwischen schwach wirksamen und stark wirksamen Opioiden. Schwach wirksame Opioide werden in der Therapie chronischer Schmerzen meist mit einem Nicht-Opioid-Analgetikum kombiniert.
Wirksamkeit von Opioiden bei neuropathischen Schmerzen
Opioide haben eine nachgewiesene Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen. Die meisten Studien wurden bisher zur diabetischen Polyneuropathie und zur Postzosterneuralgie durchgeführt. Zu allen anderen neuropathischen Schmerzsyndromen (Radikulopathie, multiple Sklerose etc.) und Mischformen gibt es weniger Daten.
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In einer Analyse von Sommer et al. (9) waren Opioide in den gepoolten Daten aus zwölf randomisierten klinischen Studien bei einer mittleren Studiendauer von sechs Wochen schmerzlindernder als Placebo, hatten aber mehr Nebenwirkungen. Unklar ist vor allem, ob dies auch zu einer besseren körperlichen Funktionsfähigkeit führt. Es gibt leider keine ausreichende Zahl von Studien, die Opioide mit Antidepressiva oder Antikonvulsiva direkt vergleichen. Daher ist die Unterscheidung in Erstlinien- und Zweitlinientherapie schwierig. Sinnvoller ist eine multifaktorielle Evaluation, die Nutzen und Risiken sorgfältig abwägt, solange es keine neuen Studien gibt. Auch beim neuropathischen Schmerz gibt es keine Hinweise, dass ein bestimmtes Opioid einem anderen überlegen ist. In der Gesamtanalyse wurden Oxycodon, Morphin, Tramadol und Tapentadol betrachtet.
Es gibt zwei chronische Schmerzsyndrome, bei denen eine Opioidtherapie für die Dauer von vier bis zwölf Wochen angeboten werden kann: diabetische Polyneuropathie und chronischer Arthroseschmerz. Ebenso können Opioide zur Behandlung von anderen neuropathischen Schmerzen, wie Postzosterneuralgie, Phantomschmerz, Schmerzen nach Rückenmarksverletzung, Radikulopathien und andere Polyneuropathien, angeboten werden. Es liegen derzeit keine Hinweise vor, dass Antidepressiva oder Antikonvulsiva hier vorrangig einzusetzen wären. Die aktuellste Metaanalyse zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen hat dagegen Opioide als eine Drittlinientherapie eingestuft (5). Die Abstufung in der Wahl der Medikamente bei neuropathischen Schmerzen wird allerdings kontrovers gesehen. Beim individuellen Patienten können Komorbiditäten oder potenzielle Nebenwirkungen (z. B. Gewichtszunahme) für den Einsatz der einen oder anderen Substanzklasse sprechen.
Möglicher Einsatz von Opioiden: Individuelle Therapieversuche
Bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen ist die Datenlage zur Opioidtherapie nicht ausreichend, um eine Empfehlung für Opioide auszusprechen; daher können Opioide als individueller Therapieversuch über vier bis zwölf Wochen und bei nachgewiesenem Erfolg auch längerfristig eingesetzt werden: Dazu zählen chronische Knochenschmerzen bei Osteoporose (Wirbelkörperfrakturen), chronische postoperative Schmerzen, chronische Ischämieschmerzen der Extremitäten, chronische Weichteilschmerzen bei Dekubitus oder Kontrakturen sowie das komplexe regionale Schmerzsyndrom.
Nicht empfohlene Indikationen
Bei Patienten mit primären Kopfschmerzen (Spannungskopfschmerzen und Migräne) sollten aufgrund des hohen Abhängigkeitspotenzials und der vermehrten Chronifizierung von Kopfschmerzen unter opioidhaltigen Analgetika im Sinne eines medikamenteninduzierten Kopfschmerzes Opioide nicht eingesetzt werden. Ebenso sollten Patienten mit Schmerzen bei funktionellen Störungen (Reizdarm, Fibromyalgie, chronische Unterbauchschmerzen) nicht mit Opioiden behandelt werden. Lediglich Tramadol - vermutlich über die Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin und Serotonin - kann über vier bis zwölf Wochen beim Fibromyalgiesyndrom erwogen werden.
Als dritte Gruppe sind bei Patienten mit chronischen Schmerzen als Symptom psychischer Störungen Opioide nicht indiziert. Dazu gehören Depressionen, Angststörungen, posttraumatische Belastungsstörungen und eine anhaltende somatoforme Schmerzstörung. Die Differenzierung dieser Schmerzen ist häufig nur durch eine fachärztliche Exploration und/oder Verlaufsbeobachtung zu erkennen. Insbesondere bei schweren affektiven Erkrankungen oder bei Suizidalität sollte nicht mit Opioiden behandelt werden.
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Auch bei der chronischen Pankreatitis sowie bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen sollten Opioide über vier Wochen nicht angeboten werden, denn es gibt gute Hinweise darauf, dass diese Therapie nicht wirksam bzw. mit relevanten Nebenwirkungen verbunden ist.
Praktische Anwendung von Opioiden bei Nichttumorschmerz
Wenn einem Patienten prinzipiell Opioide angeboten werden können, sollte mit ihm im Sinne einer partizipierenden Entscheidung Vor- und Nachteile sowie Alternativen erläutert werden. Zu Beginn der Behandlung sollten individuelle realistische Therapieziele gesetzt werden, wie z. B. 30 % Schmerzreduktion und/oder Verbesserung der Funktionsfähigkeit (Gehstrecke, Arbeitsfähigkeit etc.). Bei der Aufklärung ist an genaue Einnahmeregelungen, "nur ein verschreibender Arzt", sichere Aufbewahrung und Entsorgung sowie Konsequenzen der Nichtadhärenz zu denken. Ebenso sollte die regelmäßige Überprüfung der Indikation vereinbart werden.
Nachteile der längerfristigen Opioidtherapie sind bei Jüngeren vor allem Libidoverlust, emotionale Störungen, Einschränkungen der kognitiven Leistungsfähigkeit und Reaktionsfähigkeit (Arbeitsplatz/Fahrtüchtigkeit) sowie physische Abhängigkeit. Bei älteren Patienten sind Sturzgefahr und Verwirrtheit wichtige Nachteile. Gerade auch wegen dieser Nachteile sollten zentral wirksame Substanzen wie Hypnotika oder Tranquilizer vorher abgesetzt werden. Zu Beginn der Therapie können vorübergehend Übelkeit und Erbrechen auftreten, die für zwei bis vier Wochen antiemetisch behandelt werden können. Obstipation bleibt meist langanhaltend eine Nebenwirkung, daher ist eine spezifische Prophylaxe auf Dauer notwendig. Insbesondere schwere Nebenwirkungen sind abhängig von der Dosis (8).
In der Praxis sollte bei Nichttumorschmerzen keine Bedarfsmedikation mit nichtretardierten Opioiden verordnet, sondern nur Medikamente mit verzögerter Freisetzung eingesetzt werden, da diese ein niedrigeres Risiko für Stürze bzw. eine Suchtentwicklung haben. Dazu zählen auch Tramadol- oder Tilidintropfen. Fentanylnasensprays sind nur für Krebsschmerzen zugelassen. Die Wahl des Opioids hängt auch von Nebenerkrankungen wie Leber- oder Niereninsuffizienz ab. Sind über 120 mg Opioidäquivalent pro Tag notwendig, sollte an Toleranzentwicklung und/oder missbräuchlichen Gebrauch gedacht werden. Bei älteren Patienten sollten Opioide mit einer Dosisreduktion von 25−50 % begonnen werden. Bei Kindern ist die längerfristige Opioidtherapie Spezialisten vorbehalten.
Für die Beendigung der Opioidtherapie gibt es verschiedene Gründe. Selbstverständlich sollten Opioide wieder schrittweise abgesetzt werden, wenn die Therapieziele im Rahmen der Therapieüberwachung nicht erreicht werden. Ebenso ist regelmäßig eine Evaluation von Anzeichen von Fehlgebrauch oder Missbrauch notwendig. Zu solchen Anzeichen gehören psychische Veränderungen, mangelnde Therapieadhärenz sowohl zu den Opioiden als auch zu den anderen aktivierenden Therapien, Verlangen nach kurzwirksamen Opioiden, psychotrope Wirkungen, Widerstand gegen Änderungen der Therapie, obwohl negative Wirkungen erkennbar sind.
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Auch bei allen anderen Patientinnen und Patienten wird Dosisreduktion oder Medikamentenpause nach sechs Monaten empfohlen. Neben der spontanen Symptomverbesserung könnten auch die parallel durchgeführten physiotherapeutischen/körperlich aktivierenden Maßnahmen oder die psychotherapeutischen Verfahren eine Opioidtherapie entbehrlich machen. Die Reduktion oder das Absetzen kann zu Entzugserscheinungen führen; stützende medikamentöse und psychotherapeutische/physiotherapeutische Behandlungen können notwendig werden.
Unterschiede zwischen den verschiedenen Opioiden
In Deutschland werden nach Analysen der Krankenkasse Barmer GEK vor allem transdermal verabreichte Opioide verschrieben. Unklar ist aber, ob Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit der Opioide in Direktvergleichen über vier Wochen sich überhaupt unterscheiden. In einer systematischen Übersicht zu dieser Frage konnte in der gepoolten Datenanalyse eines Opioids eines Sponsors im Vergleich mit einem Standardopioid kein Unterschied hinsichtlich Schmerzreduktion, Funktionsverbesserung, schwerer unerwünschter Ereignisse und Mortalität gefunden werden (10). Transdermale Systeme unterschieden sich nicht in Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von oraler Einnahme. Die Wahl des Opioids hängt vermutlich mit Komorbidität oder Präferenzen von Patient und Arzt zusammen, sollte aber auch Kosten mit einbeziehen.
Opioide versus Nicht-Opioide bei Nichttumorschmerzen
Zur Beantwortung dieser Frage wurden neun Studien ausgewertet, die Opioide in Abhängigkeit von der Indikation mit NSAR, Flupirtin, Antidepressiva oder Antiarrhythmika verglichen (11). Hinsichtlich Schmerzreduktion, Funktionalität, Verträglichkeit und Sicherheit waren Opioide den Nichtopioiden nicht überlegen. Insofern gibt es (bisher) keine Hinweise auf opioidpflichtige Nichttumorschmerzen. In der Behandlung von Arthrosen waren kurzfristig (4−12 Wochen) NSAR den Opioiden hinsichtlich Funktionalität und Verträglichkeit überlegen.
In der klinischen Praxis müssen Komorbiditäten, die eine Kontraindikation beinhalten, spezifische Nebenwirkungen für den einzelnen Patienten, vorausgegangenes Ansprechen auf bestimmte Analgetika und Präferenzen des Patienten mit berücksichtigt werden. Insgesamt sollte die Studienlage hinsichtlich bestimmter Krankheitsbilder deutlich verbessert werden.
Voraussetzungen für eine Langzeittherapie
Ein Langzeiteinsatz von Opioiden über zwölf Wochen ist in klinischen Studien kaum bis gar nicht untersucht. Dies steht im eklatanten Widerspruch zur Versorgungslage in Deutschland und auch international. In einer kürzlich veröffentlichen Analyse wurden elf offene Anschlussstudien bei Patienten mit Kreuz- oder Arthroseschmerzen sowie neuropathischen Schmerzen eingeschlossen (3;6;12). Nur wenige Patienten führen in diesen Langzeitstudien über sechs Monate die Opioidtherapie weiter, hatten dann aber eine gute Wirkung bei gleichbleibender Dosis. Daher sollten nur klare Responder über drei Monate hinaus mit Opioiden behandelt werden. Ferner sollten die Patienten gründlich ü…
Alternativen und Ergänzungen zur Opioidtherapie
Dank der heute zur Verfügung stehenden Analgetika und Adjuvanzien kann eine Schmerzreduktion bzw. Dank der heute zur Verfügung stehenden Analgetika und Adjuvanzien kann eine Schmerzreduktion bzw. Eine Fortecortinstoß-Therapie umfasst eine hohe Initialdosis (32 mg), in der Regel morgendliche Einnahme, danach tägliche Dosisreduktion um die Hälfte. Als zentrales Muskelrelaxans wirkt Baclofen als ein selektiver Agonist an γ‑Aminobuttersäure-Rezeptoren des Subtyps B. Es kommt bei Spastik p.o. Ketamin, ein Antagonist am NMDA-Rezeptor, hat eine periphere und zentrale analgetische Wirksamkeit [3, 7]. Ketamin in subanästhetischer Dosierung kann als Analgetikum bei neuropathischem, entzündlichem, ischämischem und myofaszialem Schmerz, der auf eine Standardtherapie nicht anspricht, eingesetzt werden [14‐16]. Ketamin hat auch in der Tumortherapie und Palliativmedizin einen Stellenwert. Man kann es bei therapierefraktären Schmerzen bzw. bei Opioidtoleranz mit starken Opioiden kombinieren. Dadurch kann der Opioidbedarf teilweise reduziert werden [14‐16]. Die Gabe kann oral, subkutan als Bolus oder Dauerinfusion oder auch als Nasenspray erfolgen [14‐16]. Orale Zubereitungen sind nicht als Fertigpräparat verfügbar, es liegen aber Rezepturvorschriften vor [11, 14]. Eine nasale Applikation gibt es inzwischen als Fertigpräparat (Spravato®), sie wird auch bei therapierefraktären Depressionen eingesetzt. Die Dosierung ist sehr unterschiedlich und hängt von der Applikations- und der Schmerzart ab. Nebenwirkungen sind psychische Effekte wie Halluzinationen und Delir, die unter der Gabe auftreten können. Weitere NMDA-Rezeptor-Antagonisten sind Memantin, Amantadin und Dextromethorphan. Studien bei neuropathischem Schmerz zeigten uneinheitliche Ergebnisse. Spasmolytika entspannen die glatte Muskulatur des Magen-Darm-Trakts. Sie sind wirksam bei viszeralen Dehnungsschmerzen, Koliken, Schmerz durch Reizdarmsyndrom und Divertikulitis [14, 15]. Obstruktive Störungen des Darmes treten häufig bei Patient*innen mit intraabdominellen Tumoren auf [1]. Verwendet werden Anticholinergika, vor allem Butylscopolamin. Diese Medikamentengruppe wird bei schmerzhaften Muskelverspannungen eingesetzt. Tetrazepam wurde im August 2013 vom Markt genommen. Wegen möglicher schwerer Hautreaktionen wurde das Nutzen-Risiko-Verhältnis durch die europäische Zulassungsbehörde negativ beurteilt. Eine zugelassene Alternative ist Diazepam, allerdings ist das Risiko einer Abhängigkeit zu bedenken. Tolperison ist nur zur Behandlung der Spastizität bei neurologischen Erkrankungen zugelassen. Clonidin, der α2-Agonist, hat ebenfalls analgetische Wirkungen. Clonidin wird eingesetzt bei verschiedenen chronischen Schmerzsyndromen, zum Beispiel bei neuropathischem Tumorschmerz [14, 15]. Coffein wird schon lange eingesetzt als Adjuvans mit NSAR wie Ibuprofen, Paracetamol oder ASS und kontrovers diskutiert. Ein Review der Cochrane Collaboration (unabhängige Wissenschaftler überprüfen die Evidenzlage anhand der verfügbaren Literatur) kommt zu dem Schluss, dass eine geringe, aber signifikante Steigerung des analgetischen Effekts der NSAR durch Kombination mit Coffein auftritt. Antipsychotika (Neuroleptika) wurden bei verschiedenen Schmerzarten untersucht, zum Beispiel chronischem Kopfschmerz, Fibromyalgie und diabetischer Neuropathie. Auch hierzu liegt ein aktueller Cochrane-Review vor. Danach können Antipsychotika als Co-Analgetika eingesetzt werden; allerdings waren die Studien meist sehr klein und die Ergebnisse sind gemischt. Randomisierte kontrollierte Studi…
Adjuvanzien in der Schmerztherapie
Darunter versteht man Arzneimittel, die primär eigentlich in einer anderen Indikation eingesetzt werden, aber auch in Kombination mit Opioiden oder NSAR zur Schmerzbehandlung wirksam sind. Adjuvanzien oder Co-Analgetika sind Substanzen, die aufgrund anderer Wirkmechanismen Schmerzzustände durchbrechen oder vermindern können. Sie sind keine klassischen Analgetika, können jedoch zur Schmerzlinderung beitragen. Co-Analgetika, sie werden auch als adjuvante Analgetika bezeichnet, sind fester Bestandteil des WHO-Stufenschemas zur Schmerzbehandlung, das für den Tumorschmerz entwickelt wurde (Abb. 2). Sie können auf jeder Stufe eingesetzt werden und haben vor allem einen Stellenwert bei chronischen Schmerzen.
Antidepressiva
Antidepressiva finden breite Anwendung bei neuropathischen Schmerzen (brennend, blitzartig einschießend). Dazu zählen die diabetische Neuropathie, postherpetische Neuralgie oder neuropathische Schmerzen bei Tumorpatient*innen (nach Bestrahlung/Chemotherapie, durch Nervenkompression des Tumors). Als primärer analgetischer Wirkmechanismus wird die Stärkung des absteigenden, hemmenden schmerzverarbeitenden Systems diskutiert, indem dort die Konzentration von Noradrenalin und Serotonin an zentralen Synapsen steigt [1, 3, 12]. Dabei scheint vor allem die Beeinflussung von Noradrenalin eine zentrale Rolle zu spielen. Einige Studien konnten zeigen, dass der analgetische Effekt, unabhängig von der antidepressiven Wirkung, meist schon in niedrigen Dosen auftritt.
In erster Linie (und am besten belegt) kommen trizyklische Antidepressiva (TCA) zum Einsatz, wie Amitriptylin. Aber auch Serotonin- (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), Citalopram, Venlafaxin oder die moderneren Duloxitin und Trazodon zeigen einen günstigen Effekt in der Schmerztherapie [9, 13, 27]. Wenn eine p.o. Medikation nicht mehr möglich ist, steht Trazodon i.v. Verschiedene Gruppen der Antidepressiva wirken analgetisch (Tab. 1). Trizyklische Antidepressiva gehören zu den Mitteln der ersten Wahl bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen [5]. Sie finden auch Einsatz bei Fibromyalgie, Rückenschmerzen und bestimmten chronischen Kopfschmerzarten [11, 18, 20, 21, 30]. Der häufigste Vertreter in der Schmerzbehandlung ist Amitriptylin. Kardiale Vorerkrankungen (AV-Block II-III), Engwinkelglaukom oder Prostatahyperplasie stellen Kontraindikationen dar. Nebenwirkungen (kardial, hypotensiv, anticholinerg, sedierend) sind zu beachten.
Die Therapie mit TCA wird initial mit 10 bis 25 mg abends niedrig begonnen und schrittweise auftitriert; beispielsweise wird die Tagesdosis alle drei bis sieben Tage um 10 bis 25 mg erhöht [12]. Eine Aufsättigung mit analgetischer Wirkung tritt in der Regel innerhalb einer Woche ein [1, 3, 12]. Diese liegt mit 50 bis maximal 150 mg/d unterhalb der antidepressiven Dosierung. Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer wie Venlafaxin, Duloxetin und Milnacipran unterscheiden sich im Verhältnis der Serotonin‑/Noradrenalin-Beeinflussung. Die beste Datenlage liegt für Duloxetin vor. Es ist bei neuropathischen Schmerzen und Fibromyalgie wirksam [3, 18, 20]. Für Venlafaxin ist dies bei diabetischer Neuropathie und zur Migräneprophylaxe nachgewiesen [3, 18, 20]. Zu den typischen Nebenwirkungen von SNRI zählen Übelkeit, Verstopfung, sexuelle Dysfunktion und Somnolenz.
Antikonvulsiva
Diese Medikamentengruppe wird entweder allein oder in Kombination mit den Antidepressiva bei neuropathischen Schmerzen (einschießend, brennend) eingesetzt (Tab. 2). Die analgetische Wirkung beruht auf einer Senkung der neuronalen Aktivität geschädigter Nerven und Stabilisierung neuronaler Zellmembranen durch die Beeinflussung spannungsabhängiger Ionenkanäle. Die Therapie erfolgt einschleichend mit stufenweiser Steigerung. Substanzen der ersten Wahl beim neuropathischen Schmerz stellen Gabapentin und Pregabalin dar. Sie werden vor allem renal metabolisiert und haben geringere Arzneimittelinteraktionen [7]. Gabapentin hat eine schlechte orale Verfügbarkeit und eine nichtlineare Pharmakokinetik. Absorption und Übergang in das ZNS laufen über einen sättigbaren Transporter, damit steigt individuell unterschiedlich bei Gabe höherer Dosen der wirksame Anteil nicht mehr proportional an [7]. Deshalb sind längere Einstellungsphasen notwendig, um die richtige Dosierung zu ermitteln [20, 21]. Dagegen wird Pregabalin nicht über einen sättigbaren Transporter resorbiert [20, 21]. In der Literatur ist auch ein mögliches Missbrauchspotenzial von Gabapentin und Pregabalin beschrieben, wobei beide Substanzen in hohen Einzeldosen genommen werden. Studien zeigten, dass sie zur Steigerung des „High-Effekts“ zusammen mit Methadon eingenommen werden [3, 7, 11, 20, 21].
Beim neuropathischen Schmerz, insbesondere bei der Trigeminusneuralgie, wird Carbamazepin eingesetzt [7, 8, 16]. Die Nebenwirkungen sind vor allem initial Benommenheit und Sedierung (unbedingt schrittweise aufdosieren!), Obstipation, Leukopenie, Rash, Hepatotoxizität und andere [7, 8, 16]. Oxcarbazepin wird oft besser vertragen und ist wirksam bei diabetischer Neuropathie. Hämatologisch und hepatisch ist es besser verträglich, kann aber zu schwerer Hyponatriämie führen. Ein weiteres Antikonvulsivum ist Lamotrigin, das per se oder in Kombination mit den vorher angeführten Antikonvulsiva eine additive Wirksamkeit bei verschiedenen neuropathischen Schmerzarten zeigt [7, 8, 16]. Die Daten zur analgetischen Wirksamkeit von Valproat und Phenytoin sind meist sehr alt und limitiert; diese werden daher selten bei neuropathischem Schmerz eingesetzt [7, 16]. Ein Vorteil von Phenytoin ist, dass es bei akuter schwerer Trigeminusneuralgie intravenös gegeben werden kann [7, 16]. Topiramat ist wirksam zur Migränebehandlung, Studien bei neuropathischem Schmerz zeigten jedoch keine einheitlichen Ergebnisse.
Bisphosphonate
In der Tumorschmerztherapie gibt es drei Indikationen für Bisphosphonate: Hyperkalzämie, Knochenschmerzen bei Metastasen und Osteolysen. Sie setzen Entzündungsmediatoren frei, führen zu einer schmerzhaften Dehnung der Knochenhaut und erhöhen die Gefahr schmerzhafter Frakturen [19]. Ursprünglich wurden Bisphosphonate zur Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie entwickelt. Zusätzlich fand man schmerzlindernde Effekte bei Knochenschmerzen durch Metastasen und beim multiplen Myelom [14, 15, 19]. Bisphosphonate sind lang wirksame Hemmstoffe der Osteoklasten. Am wirksamsten sind die neueren Aminobisphosphonate wie Zoledronat, Pamidronat und Ibandronat, Clodronat p.o., Alendronat p.o., Ibandronat i.v., Pamidronat i.v., Zoledronsäure i.v. oder p.o., um die wichtigsten zu nennen. Zu beachten sind Probleme wie Hypokalzämien, grippeähnliche Symptome direkt nach der Gabe, reduzierte Nierenfunktion und das Risiko von Kiefernekrosen [14, 15, 19]. Der Antikörper Denosumab ist ebenfalls ein Osteoklasteninhibitor, der zur Osteoporosebehandlung und Behandlung von Komplikationen durch Knochenmetastasen zugelassen ist. Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs wirkte Denosumab in einer Vergleichsstudie bei Knochenmetastasen geringfügig besser auf den Knochenschmerz als Zoledronat [14, 15, 19]. Vorteil von Denosumab ist, dass es nicht zu grippeähnlichen Symptomen führt und die Nierenfunktion nicht reduziert. Dagegen sind ebenfalls Hypokalzämien und Kiefernekrosen beschrieben. Bei Hyperkalzämie und Osteoporose reguliert Calcitonin gemeinsam mit dem Parathormon maßgeblich den Knochenumbau und den Kalziumstoffwechsel. Aufgrund eines erhöhten Malignitätsrisikos sollte es aber nur kurzfristig zum Einsatz kommen[16, 19, 28]. Calcitonin zeigt sich wirksam bei schmerzhaften malignen Knochenmetastasen, nach schmerzhaften Wirbelbrüchen und beim postoperativen Phantomschmerz [16, 19, 28]. Die Studienergebnisse waren teilweise widersprüchlich.
Kortikosteroide
Kortikosteroide haben bei neuropathischem Schmerz, Knochenschmerz, Schmerz durch Nervenwurzel- oder Rückenmarkskompression, Leberkapselspannungsschmerz, obstruktiven Darmerkrankungen oder Lymphödemen sowie Kopfschmerz durch erhöhten intrakranialen Druck und tumorassoziierten Schmerzen ihren Stellenwert. Bei Tumorschmerzpatient*innen kann ein Kortisonstoß bei Nervenkompression (Tumorinfiltration des Plexus brachialis oder Plexus lumbosacralis), Weichteilinfiltration, Lymphödem, Leberkapselspannungsschmerz, Atemwegsobstruktion, Steigerung des Appetits, Verminderung der Übelkeit, Stimmungsaufhellung und Therapie einer Hyperkalzämie, angewandt werden. Die Studienlage ist allerdings sehr begrenzt [14, 15, 26]. Glukokortikoide spielen in der Tumorschmerztherapie eine wichtige Rolle; selten bei akuten Nervenkompressionen bzw. Hirnödemen. Der Grund liegt in ihren antiödematösen, antiphlogistischen und allgemein roborierenden Wirkungen. Außerdem wird eine Prostaglandinhemmung postuliert, aus der ein direkter analgetischer Effekt abgeleitet werden kann, dessen klinische Relevanz noch unklar ist [14, 15, 26]. In der Tumorbehandlung wird oft Dexamethason eingesetzt, die mineralokortikoide Potenz sollte gering sein. Alternative Präparate sind Prednisolon oder Methylprednisolon (Dexamethason) [14, 15, 26]. Kortikosteroide weisen eine Reihe von Nebenwirkungen auf, die vor allem bei längerer Anwendung und höheren Dosen relevant sind, wie veränderte Lage der Hormone oder zunehmende Osteoporose.
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