Opioid-Schmerzmittel: Wirkung auf das zentrale Nervensystem (ZNS) und Implikationen

Die Behandlung chronischer Schmerzen, insbesondere muskuloskelettaler Schmerzen, stellt oft eine Herausforderung dar. Infolgedessen werden Opioide trotz geringer oder fehlender Evidenz für ihre schmerzlindernde und funktionsverbessernde Wirkung zunehmend häufiger bei chronischen muskuloskelettalen Beschwerden eingesetzt. Es ist wichtig zu beachten, dass Opioide zwar eine unbestreitbare Rolle bei der Behandlung akuter Schmerzen spielen, insbesondere bei tumorassoziierten und akut lebensbedrohlichen Erkrankungen, aber ihre Anwendung bei chronischen Schmerzen eine sorgfältige Abwägung erfordert.

Einführung

Opioide sind eine Klasse von Medikamenten, die zur Schmerzlinderung eingesetzt werden und über Opioidrezeptoren im zentralen Nervensystem (ZNS) wirken. Sie sind bekannt für ihre starke schmerzhemmende Wirkung und werden in der Schmerztherapie eingesetzt. Zu den gängigen Opioiden gehören Codein, Tramadol, Tilidin, Oxycodon und Fentanyl. Dieser Artikel untersucht die Wirkungsweise von Opioid-Schmerzmitteln auf das ZNS, ihre potenziellen Nebenwirkungen und die Überlegungen zur Anwendung bei verschiedenen Schmerzzuständen.

Wirkungsweise von Opioiden im ZNS

Opioidanalgetika wirken als Agonisten, Partialagonisten, gemischte Agonisten-Antagonisten und Antagonisten über Opioidrezeptoren. Diese Rezeptoren finden sich auf der Zelloberfläche von Nervenzellen und anderen Zellen. Es gibt drei Haupttypen von Opioidrezeptoren: μ (mu), κ (kappa) und δ (delta), wobei der μ-Opioidrezeptor das häufigste Ziel für Opioidanalgetika ist.

Durch die Hemmung dieser endogenen Opioidrezeptoren werden Schmerzimpulse direkt an den Nervenzellen bzw. ihren Synapsen in den Schmerzbahnen spinal als auch supraspinal unterbrochen. Opioide beeinflussen die Schmerzwahrnehmung auf verschiedenen Ebenen des Nervensystems:

• Im Rückenmark: Opioidanalgetika hemmen die Freisetzung von primär-afferenten Transmittern wie Glutamat oder Substanz P. Dadurch sinkt die Reizübertragung vom Rückenmark auf zentrale Bereiche im Gehirn über den Tractus spinothalamicus.
• Im Mittelhirn: Opioidrezeptoren im Mittelhirn (Area tegmentalis ventralis) hemmen inhibitorische GABAerge Interneurone. Dadurch wird mehr Dopamin freigesetzt und die Schmerzangst sinkt. Gegensätzlich zu ihr entsteht aber Euphorie, die zur Suchtentwicklung beitragen kann. Chronisch Schmerzkranke sind davon ausgenommen, denn bei ihnen entsteht unter Opioidanalgetika zumeist kein Euphoriegefühl.
• Im Thalamus, sensomotorischen Cortex und limbischen System: Opioidrezeptoren werden stimuliert, sodass sich die Stärke des Schmerzempfindens und die emotionale Bewertung des Schmerzes ändern.

Zentrale und periphere Effekte von Opioiden

Opioide haben sowohl zentrale als auch periphere Effekte:

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Zentrale Effekte

• Analgesie: Opioide reduzieren die Schmerzwahrnehmung, indem sie die Schmerzsignalübertragung im Rückenmark und im Gehirn beeinflussen.
• Euphorie: Opioide können ein Gefühl der Euphorie auslösen, was zum Suchtpotenzial beitragen kann.
• Sedierung: Opioide können sedierende Wirkungen haben, die die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen können.
• Atemdepression: Opioide können die Atmung verlangsamen oder flacher machen, was bei Überdosierung lebensbedrohlich sein kann.
• Antitussive Wirkung: Opioide können den Hustenreiz unterdrücken.
• Emetische Wirkung: Opioide können Übelkeit und Erbrechen auslösen.

Periphere Effekte

Auch periphere Nervenendigungen nozizeptiver Afferenzen verfügen über Opioidrezeptoren. An dieser Stelle können Opioidanalgetika analgetisch eingreifen und die Sensibilisierung der Nozizeptoren hemmen. Ebenso verfügen viele Organe über periphere Opioidrezeptoren wie unter anderem der Magen-Darm-Trakt, der Sphincter Oddi und die Harnblasenschließmuskel.

Unerwünschte Wirkungen von Opioiden

Die Anwendung von Opioiden ist mit einer Reihe von unerwünschten Wirkungen verbunden, die das ZNS und andere Organsysteme betreffen können. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören:

• Sedierung und Schläfrigkeit: Opioide können zu Müdigkeit, Schläfrigkeit und verminderter Aufmerksamkeit führen.
• Schwindel: Schwindel ist eine häufige Nebenwirkung von Opioiden.
• Übelkeit und Erbrechen: Opioide können Übelkeit und Erbrechen auslösen, insbesondere zu Beginn der Behandlung.
• Obstipation: Opioide können die Darmbewegung verlangsamen und zu Verstopfung führen.
• Juckreiz: Juckreiz ist eine häufige Nebenwirkung von Opioiden.
• Harnverhalt: Opioide können die Blasenentleerung erschweren.
• Atemdepression: Opioide können die Atmung verlangsamen oder flacher machen, was bei Überdosierung lebensbedrohlich sein kann.
• Hypogonadismus: Opioide können die Hormonproduktion beeinträchtigen und zu Libidoverlust, Infertilität, Müdigkeit, Depressionen, Angstzuständen, Verlust der Muskelmasse und -kraft sowie Osteoporose führen.
• Opioid-induzierte Hyperalgesie: In einigen Fällen können Opioide paradoxerweise die Schmerzempfindlichkeit erhöhen.
• Erhöhtes Sturzrisiko: Aufgrund ihrer zentral sedierenden Eigenschaften und orthostatischen Störungen können Opioide das Sturzrisiko erhöhen.
• Psychische Effekte: Bei Langzeittherapie können sich psychische Effekte verstärken, die sich als Schwierigkeit manifestieren, die verordneten Opioide wieder abzusetzen.

Eine akute Opioidintoxikation zeichnet sich durch die typische Trias Koma, Miosis und Atemdepression aus, die durch Beatmung und Gabe eines Opiatantagonisten (z.B. Naloxon) behandelt werden kann. Nach Absetzen einer Therapie insbesondere mit starken Opioiden kann ein Entzugssyndrom auftreten.

Opioide bei chronischen Schmerzzuständen

Die Anwendung von Opioiden bei chronischen Schmerzzuständen ist umstritten. Während Opioide bei der kurzfristigen Schmerzlinderung wirksam sein können, gibt es Bedenken hinsichtlich ihrer langfristigen Wirksamkeit, des Risikos von Nebenwirkungen und des Potenzials für Missbrauch und Abhängigkeit.

Arthrose (OA)

Die OA ist eine der Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, zu denen mehrere klinische Studien mit unterschiedlichen Opioid-Analgetika durchgeführt wurden. Die EULAR-Richtlinien und andere nationale und internationale Leitlinien empfehlen den Einsatz von Opioid-Analgetika, wenn NSAR oder Paracetamol keine zufrieden stellende Wirkung gezeigt haben. Es wird jedoch auf das erhöhte Risiko für unerwünschte Wirkungen insbesondere bei älteren Patienten sowie auf das mögliche Abhängigkeitspotential hingewiesen. In einer Metaanalyse zeigten Opioide eine gute Schmerzbesserung bei OA-Patienten. Sie hatten jedoch nur einen geringen Einfluss auf die Funktion. Die mediane Dauer der beurteilten klinischen Studien betrug 4 Wochen (1,4 - 13 Wochen). Eine Kurzzeittherapie kann mit noch akzeptablem Nebenwirkungsrisiko durchgeführt werden. Die klinischen Daten zur Langzeit-Wirksamkeit und Verträglichkeit reichen zur Beurteilung nicht aus.

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Spondyloarthritis ankylosans (AS) und Rheumatoide Arthritis (RA)

Hinreichende Erfahrungen mit Opioid-Analgetika bei Patienten mit AS oder RA liegen nicht vor. Opioid-Analgetika besitzen keine Wirkung auf die Krankheitsaktivität, sollten daher auch keine adäquate Therapie mit DMARDs ersetzen oder verzögern.

Rückenschmerzen

Sowohl der chronische Rückenschmerz bei Osteoporose als auch der akute, sehr heftige Schmerz nach Wirbelkörperfraktur kann bei Versagen anderer Therapieoptionen den kurzzeitigen Einsatz von Opioiden notwendig machen. Aufgrund ihrer zentral sedierenden Wirkung sind Opiate mit einer erhöhten Sturz- und Frakturrate verbunden. Zur symptomatischen Behandlung des chronischen unspezifischen Rückenschmerzes liegen mehrere klinische Studien mit unterschiedlichen Opioid-Analgetika vor. Allerdings liefern die Studien zur Langzeitanwendung nicht genügend aussagefähige Daten, um daraus eine Empfehlung ableiten zu können.

Fibromyalgie

Es liegt hierzu jedoch keine einzige doppelblinde randomisierte klinische Studie vor, die ein übliches Kollektiv an Fibromyalgie-Patienten mit einem Opioid-Analgetikum als Monotherapie untersucht. Aufgrund der bekannten Risiken (Abhängigkeit, Missbrauch), der typischen Symptome nach Absetzen der Therapie sowie der fehlenden klinischen Studien insbesondere zur Lanzeitanwendung, kann eine Therapie mit schwachen Opioid-Analgetika bei Fibromyalgie nicht empfohlen werden.

Strategien zur Minimierung von Risiken bei der Opioidtherapie

Um die Risiken im Zusammenhang mit der Opioidtherapie zu minimieren, sollten folgende Strategien angewendet werden:

• Sorgfältige Patientenauswahl: Opioide sollten nur bei Patienten eingesetzt werden, bei denen andere Schmerzbehandlungen versagt haben und bei denen der potenzielle Nutzen die Risiken überwiegt.
• Niedrigste wirksame Dosis: Opioide sollten in der niedrigsten wirksamen Dosis für die kürzest mögliche Dauer verschrieben werden.
• Regelmäßige Überwachung: Patienten, die Opioide einnehmen, sollten regelmäßig auf Nebenwirkungen, Anzeichen von Missbrauch und die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie überwacht werden.
• Komedikation vermeiden: Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit anderen ZNS-dämpfenden Medikamenten wie Benzodiazepinen und Alkohol sollte vermieden werden, da dies das Risiko einer Atemdepression erhöhen kann.
• Patientenaufklärung: Patienten sollten über die Risiken und Vorteile der Opioidtherapie aufgeklärt werden, einschließlich des Potenzials für Nebenwirkungen, Missbrauch und Abhängigkeit.
• Ausschleichen: Wenn Opioide abgesetzt werden müssen, sollte die Dosis schrittweise reduziert werden, um Entzugserscheinungen zu vermeiden.
• Alternative Behandlungen: Es sollten alternative Schmerzbehandlungen wie Physiotherapie, Psychotherapie und interventionelle Verfahren in Betracht gezogen werden, um den Bedarf an Opioiden zu reduzieren.

Opioide und Abhängigkeit

Eine Abhängigkeit von Opioiden im Sinne einer "Sucht" ist bei sachgemäßer Verschreibung und Einnahme moderner Opioidpräparate nahezu ausgeschlossen. Wichtig ist:

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• Einnahme nach festem Zeitschema und nicht nach Bedarf. Dies gewährleistet konstante Wirkspiegel. Retardierte Zubereitungen vereinfachen die Einnahme auf 2-3 x täglich. Das Thema "Sucht" spielt dann praktisch keine Rolle, weil der Patient die Einnahme des Medikaments nicht mit der Schmerzbefreiung in Verbindung bringt.
• Dem Patient muss ein schnell wirkendes Analgetikum als Bedarfsmedikament bei Schmerzspitzen zur Verfügung stehen.
• Nach WHO-Stufenschema u.U. das starke Opioid in Kombination mit einem Nichtopioid verordnen.
• Individuelle Dosierung bzw. Einstellung - Die richtige Dosis ist die, die zur Schmerzfreiheit führt. Es gibt keine "Höchstdosis" a priori.
• Beachtung der potenziellen Nebenwirkungen wie Übelkeit und Obstipation. Übelkeit tritt meist nur zu Beginn der Behandlung (in der Einstellungsphase) auf. Bewährt hat sich eine Behandlung mit Metoclopramid oder Haloperidol; manchmal ist eine Kombinationstherapie verschiedener Antiemetika notwendig. Obstipation muss als bleibende Nebenwirkung immer mitbehandelt werden.

Von einer Suchtgefahr durch Opioide abzugrenzen ist selbstverständlich eine körperliche Abhängigkeit, das heißt wenn das Medikament zu rasch abgesetzt wird, entstehen körperliche Entzugssymptome.

Neue Entwicklungen in der Schmerztherapie

Die Forschung hat eine ganze Reihe unterschiedlicher Ansatzpunkte herausgearbeitet; und Forschende in akademischen und industriellen Labors haben entsprechende neue Wirkstoffklassen entwickelt. Teilweise sind Medikamente mit diesen Wirkstoffen auch schon in Erprobung mit Patientinnen und Patienten. Hier drei Beispiele für solche neuen experimentellen Arzneimittelklassen:

• Opioide mit „abgezüchteter“ Suchtgefahr: Einige Forschungsgruppen und Unternehmen sehen Chancen, Opioide selbst durch Abwandlungen so zu verändern, dass kein Suchtrisiko mehr besteht.
• NaV1.8-Inhibitoren: Eine ganze Reihe von Pharmaunternehmen haben NaV1.8-Inhibitoren entwickelt und erproben sie derzeit in klinischen Studien. Ein solches Medikament hat sogar schon die Zulasssung in den USA für die Linderung von mittelschweren und schweren Schmerzen erhalten.
• Resiniferatoxin: Das Resinifera-Toxin hat es in sich: Nichts löst ein intensiveres Schärfeempfinden aus als dieser Stoff; erst in 500- bis 1000-facher Verdünnung entspricht seine Schärfe der von Chilli. Resinifera-Toxin wirkt auf bestimmte Nervenzellen ein (und nur auf diese), die an ihrer Oberfläche den TRPV1-Rezeptor tragen.

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