Orale Cortisontherapie bei Neuritis

Die Optikusneuritis ist eine entzündliche Erkrankung des Sehnervs, die vor allem junge Erwachsene betrifft. Typische Anzeichen sind ein akut auftretender Visusverlust und Augenschmerzen. Die Therapie zielt darauf ab, die Entzündung zu reduzieren und die Sehfunktion zu erhalten.

Was ist Optikusneuritis?

Die Optikusneuritis (ICD-10 H46) ist eine entzündliche Erkrankung des Sehnervs, die insbesondere junge Erwachsene betrifft. Ursachen, klinische Präsentation und Therapiemaßnahmen sind heterogen. Die typische Form zeigt sich meist als einseitige autoimmune Optikusneuritis, die häufig im Rahmen einer Multiplen Sklerose (MS) auftritt.

Atypische Sehnervenentzündungen sind Folge anderer Ursachen, beispielsweise Infektionen wie Lyme-Borreliose, Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes und andere Pathologien - vor allem Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störungen (NMOSD) und die Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-Antikörper-assoziierte Erkrankung (MOGAD). Bei einer beträchtlichen Anzahl der Fälle kann die Ursache trotz einer umfassenden Erstuntersuchung nicht gefunden werden.

Epidemiologie

Die Optikusneuritis ist die häufigste Sehnervenerkrankung im jungen Erwachsenenalter. Die Inzidenz der typischen Optikusneuritis wird in mitteleuropäischen Ländern mit etwa 5 pro 100.000/Jahr angegeben. Das Durchschnittsalter liegt bei 36 Jahren, unter 18 und über 50 Jahren ist die Erkrankung selten. Mehr als 70% der Betroffenen sind Frauen. In der nördlichen Hemisphäre ist die Inzidenz im Frühjahr am höchsten und im frühen Winter am niedrigsten. Das hängt möglicherweise mit der zu dieser Jahreszeit nachlassenden Ausschüttung des protektiv wirkenden Hormons Melatonin zusammen.

Für die atypische Optikusneuritis ist die epidemiologische Datenlage dünn. Bekannt ist, dass Sehnervenentzündungen im Zusammenhang mit Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störungen häufiger bei afrokaribischen und asiatischen Menschen auftreten als bei Europäern.

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Ursachen

Die Ursachen einer Optikusneuritis sind vielfältig und unterscheiden sich nach der Form der Sehnervenentzündung.

Typische Optikusneuritis - MS-assoziiert oder idiopathisch

In den westlichen Ländern ist Multiple Sklerose die häufigste Ursache für eine Optikusneuritis (typische Form). Bis zu 70% der MS-PatientInnen erleiden im Krankheitsverlauf mindestens eine Sehnervenentzündung; in etwa einem Drittel der Fälle tritt diese als Erstmanifestation auf.

In Regionen mit hoher MS-Prävalenz wird selbst bei einem normalen Ausgangs-Magnetresonanztomogramm (MRT) des Gehirns bei 25% der PatientInnen mit Optikusneuritis nach einer Nachbeobachtungszeit von 15 Jahren eine MS diagnostiziert. Wenn die MRT-Basisuntersuchung eine oder mehrere MS-typische enzephalische Läsionen zeigt, erhöht sich die kumulative Wahrscheinlichkeit auf 72%, selbst bei Verwendung unempfindlicher Diagnosekriterien.

Die zweite typische Sehnervenentzündung ist die idiopathische Optikusneuritis, bei der trotz gründlicher Evaluation keine Ursache gefunden werden kann. Dies sollte allerdings nur eine vorläufige Diagnose sein.

Atypische Optikusneuritis - autoimmunbedingt und infektionsassoziiert

Atypische Optikusneurititiden treten auf als Manifestation einer Autoimmunerkrankung, zum Beispiel bei:

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• Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störungen (NMOSD)
• Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-Antikörper-assoziierter Erkrankung (MOGAD)
• Chronisch rezidivierender Immunoptikusneuropathie (Chronic relapsing inflammatory optic neuropathy [CRION])
• Sarkoidose
• Systemischem Lupus erythematodes (SLE)

Infektiös/parainfektiös, unter anderem bei:

• Lyme-Borreliose
• Syphilis
• Neuroretinitis
• Akuter disseminierter Enzephalomyelitis (ADEM)
• Meningitis
• Tuberkulose
• Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV)
• lokaler Ausbreitung einer Sinusitis, Retinitis und Uveitis
• postinfektiös bzw. postvakzinal

Daneben gibt es noch seltene Ursachen. Dazu gehören:

• Diabetes
• perniziöse Anämie
• Arteriitis temporalis
• Insektenstiche
• Traumata
• Tumormetastasen im Sehnerv
• Strahlentherapie im Schädelbasisbereich
• Noxen wie Blei, Thallium, Methanol, Nikotin und Arsen
• Arzneimittel, insbesondere Ethambutol und Tamoxifen

Risikofaktoren

Risikofaktoren, die mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Optikusneuritis in Verbindung gebracht werden, sind:

• Geschlecht: Optikusneuritis tritt häufiger bei Frauen als bei Männern auf.
• Alter: Junge Erwachsene sind häufiger von einer Optikusneuritis betroffen.
• Rauchen.
• Bestimmte Infektionen: Eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus oder Mycoplasma pneumoniae wurden mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Optikusneuritis in Verbindung gebracht.
• Autoimmunerkrankungen: Optikusneuritis ist oft mit Autoimmunerkrankungen assoziiert.
• Familienanamnese: Eine positive Familienanamnese von Optikusneuritis oder Multipler Sklerose kann das Risiko für das Auftreten von Optikusneuritis erhöhen.
• bestimmte HLA-Polymorphismen: Eine Studie, bei der die HLA-Genotypen von 62 PatientInnen mit akuter Optikusneuritis untersucht wurden, stellte einen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein bestimmter HLA-DRB1-Allele und dem Auftreten von Optikusneuritis fest.

Pathogenese

Insgesamt hängt die Pathogenese davon ab, ob es sich um eine typische oder atypische Optikusneuritis handelt.

Typische Optikusneuritis - T- und B-Zell-vermittelte Immunreaktionen

Bei der typischen Optikusneuritis (idiopathisch oder im Rahmen einer MS) kommt es zu einer T-Zell-vermittelten Immunreaktion gegen Myelinproteine, die den Sehnerv umgeben (speziell das Myelin-Grundprotein [MBP]) und das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein [MOG]). Die aktivierten T-Zellen produzieren proinflammatorische Zytokine (zum Beispiel Interferon-gamma, TNF-alpha), die eine lokale Entzündungsreaktion verursachen und die Myelinscheide und Axone des Sehnervs schädigen.

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Aktivierte Mikrogliazellen unterhalten das Entzündungsgeschehen weiter. Zusätzlich werden B-Zell-vermittelte Autoantikörper gegen Myelinproteine produziert, die ihrerseits die Myelinscheide und Axone zerstören. Das Zusammenspiel dieser Faktoren resultiert in einer Sehstörung.

Nach wenigen Wochen lässt die Entzündungsaktivität spontan nach und die Sehfunktion bessert sich. Oft ist der pathologische Prozess aber nicht vollständig reversibel, sodass trotz weitgehend wiederhergestellter Tagessehschärfe eine verzögerte Leitgeschwindigkeit und partielle Optikusatrophie persistieren. Die mit der optischen Kohärenztomografie (OCT) messbare Verdünnung der retinalen Nervenfaserschicht (retinal nerve fiber layer [RNFL]) beträgt im Durchschnitt 20%.

Atypische Optikusneuritis

Bei einer atypischen Optikusneuritis hängen die pathogenetischen Mechanismen von der Art der zugrunde liegenden Erkrankung bzw. Ursache ab. Die nachfolgenden Erklärungen sind beispielhaft und geben keinen vollständigen Überblick aller Pathomechanismen.

• Pathogenese bei Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störungen und Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-Antikörper-assoziierte Erkrankung: Bei MOGAD und insbesondere bei der NMOSD spielen AQP4-Antikörper eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Optikusneuritis. Diese Antikörper sind gegen das Aquaporin-4-Protein gerichtet, das in hoher Konzentration in den Astrozyten des zentralen Nervensystems (ZNS), einschließlich des Sehnervs, exprimiert wird. Dies führt zu einer Entzündungsreaktion. Durch die Aktivierung von Immunzellen und proinflammatorischen Zytokinen werden die Myelinscheide und Axone des Sehnervs geschädigt, was Sehstörungen verursacht. Bei der Optikusneuritis im Rahmen der MOGAD sind neben AQP4-Antikörper T-Zell-vermittelte Mechanismen, die sich gegen das Myelin oder die Axone des Sehnervs richten, entscheidend.
• Optikusneuritis in Zusammenhang mit Infektionen: Bei Infektionen wird die Optikusneuritis vor allem durch eine T-Zell-vermittelte Immunreaktion gegen den Erreger ausgelöst, was wiederum zu einer Schädigung der Myelinscheide und Axone des Sehnervs führt.
• Optikusneuritis in Zusammenhang mit Toxinen: Toxine können auf verschiedene Arten eine atypische Optikusneuritis verursachen. Ein Beispiel ist Methanol. Methanol wird in der Leber zu Formaldehyd und Ameisensäure abgebaut, die toxische Wirkungen auf den Sehnerv haben können. Formaldehyd kann direkt die Nervenfasern schädigen, während Ameisensäure eine Entzündungsreaktion auslösen kann.
• Optikusneuritis in Zusammenhang mit vaskulären Störungen: Am Beispiel der Arteriitis temporalis können die den Sehnerv versorgenden Arterien entzündungsbedingt verengt sein, was eine Ischämie des Sehnervs und eine Schädigung der Nervenfasern zur Folge hat.
• Optikusneuritis in Zusammenhang mit perniziöser Anämie: Perniziöse Anämie ist eine Autoimmunerkrankung, die durch einen Mangel an Vitamin B12 verursacht wird. Vitamin B12 ist für die Bildung und Aufrechterhaltung der Myelinscheide des Sehnervs essenziell. Ein Mangel an Vitamin B12 kann das Wachstum und die Differenzierung von Oligodendrozyten beeinträchtigen, wodurch sich die Myelinisierung des Sehnervs verzögert oder unvollständig bleibt.

Symptome

Eine typische Optikusneuritis ist mit einer subakuten unilateralen Sehstörung und schmerzenden Augenbewegungen assoziiert. Der Patient sieht die Umgebung dunkler, unscharf und kontrastarm. Die Sicht wird oft als verschwommen oder „Sehen wie durch einen Schleier“ beschrieben.

Das Gesichtsfeld ist in der Hälfte der Fälle diffus beeinträchtigt, charakteristisch sind zentrale oder parazentrale Schatten. Selten berichten die Betroffenen auch über:

• das Fehlen von bestimmten Bereichen des Sichtfelds (Hemianopsie)
• die Unfähigkeit, vertikale Linien zu sehen (Höhenagnosie)
• das Unvermögen, visuelle Muster in bestimmten Formen wahrzunehmen (Bogen-, Nasen-, Quanten- und Quantanopsie)
• einen vollständigen Sehverlust (Amaurose)

Einige dieser Phänomene können auf eine spätere Beteiligung der Sehnervenbahnen zurückzuführen sein.

Darüber hinaus werden Farben weniger intensiv wahrgenommen, wirken schmutzig und blass. Mehrere Arten von Dyschromatopsien wurden beschrieben, zum Beispiel Rot-Grün- und Blau-Gelb-Defizite. Blau-gelbe Defizite sind in der akuten Phase häufiger und rot-grüne Defizite nach sechs Monaten.

Die Sehverschlechterung entwickelt sich innerhalb von Stunden bis Tagen. Sie erreicht innerhalb von ein bis zwei Wochen einen Tiefpunkt und bessert sich danach wieder. Die Genesung setzt nach einigen Wochen ein und kann sich langsam über ein Jahr hinziehen.

Die überwiegende Mehrzahl der Betroffenen gibt Schmerzen bei der Augenbewegung an. Mitunter werden auch nur Missempfindungen wahrgenommen. Die Beschwerden können der Sehminderung vorausgehen und verschwinden meist innerhalb einer Woche. Der Augenbewegungsschmerz ist nicht vorhanden, wenn der Entzündungsherd außerhalb des beweglichen Anteils des Sehnervs (also überwiegend intrakraniell) liegt.

Etwa 30% der Menschen mit einer Optikusneuritis nehmen positive visuelle Phänomene (sogenannte Phosphene) wahr. Diese treten besonders bei Augenbewegungen auf - werden jedoch oft nur bei gezieltem Nachfragen oder bei einer Nachuntersuchung vom Patienten angegeben.

Eine Optikusneuritis ist mit zwei Phänomen assoziiert: dem Pulfrich-Phänomen und dem Uhthoff-Phänomen.

• Beim Pulfrich-Phänomen wird das Hin- und Herpendeln eines Gegenstands parallel zur Gesichtsebene als elliptische oder schraubenförmige Bewegung erlebt. Das Auge mit der verzögerten Reaktion nimmt das Objekt anders wahr als das gesunde Auge, was zu einer falschen räumlichen Wahrnehmung führt. Da diese Illusion auch beim Gesunden auftritt, wenn man ein Auge mit einem Graufilter (beispielsweise eine getönte Brille) bedeckt, wird es als unspezifisches Diagnose-Zeichen gewertet.
• Beim Uhthoff-Phänomen verschlechtert sich das Sehvermögen am betroffenen Auge, wenn sich die Körpertemperatur erhöht, etwa durch sportliche Aktivitäten oder Saunagänge. Es kommt vornehmlich in der Abklingphase der Optikusneuritis oder bei chronischem Verlauf vor. Hierbei handelt es sich um ein spezifisches Diagnose-Zeichen, das bei der Hälfte der Betroffenen auftritt.

Abweichende Beschwerden der beschriebenen Klinik können auf eine atypische Form hinweisen.

Besonderheiten bei der atypischen Optikusneuritis

Postinfektiöse oder postvakzinale Sehnervenentzündungen treten vor allem bei Kindern auf. Das gilt auch für eine Optikusneuritis im Rahmen einer akuten disseminierten Enzephalomyelitis (ADEM). Im Gegensatz zur typischen Form sind häufiger beide Augen betroffen. Gleiches gilt für die Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störungen (NMOSD).

Im Gegensatz zur typischen Form verschwinden atypische Optikusneuritiden oft nicht spontan und können nach Absetzen von Glukokortikoiden erneut auftreten, insbesondere bei der NMOSD und der chronisch rezidivierenden Immunoptikusneuropathie (CRION).

Auch andere, nicht entzündliche Optikusneuropathien zeigen meist eine von der typischen Optikusneuritis abweichende Klinik. Die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie (LHON) beispielsweise bessert sich nicht im Verlauf und nicht nach einer Glukokortikoid-Therapie.

Diagnose

Bei Verdacht auf eine Optikusneuritis folgen eine klinische Anamnese und die neuro-ophthalmologische Untersuchung. Diese geben erste Anhaltspunkte. Zur Unterscheidung zwischen den verschiedenen Ursachen der Optikusneuritis sind vielschichtigere Untersuchungen nötig.

Dazu gehören eine Gesichtsfeldperimetrie sowie die multimodale Bildgebung des Sehnervs, einschließlich Fundusfotografie, optischer Kohärenztomographie (OCT) und Magnetresonanztomografie (MRT). Im Zusammenschluss der Methoden hat sich die Diagnose und Nachsorge von PatientInnen mit Optikusneuropathien erheblich verbessert.

Weitere paraklinische Tests, die Bildgebung des Gehirns, der Augenhöhle und der Netzhaut, Liquoranalysen sowie Antikörper- und andere Protein-Biomarkerdaten können die Diagnosefindung und Abgrenzung zu Differenzialdiagnosen ergänzen.

Die Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft (DOG) und der Berufsverband der Augenärzte Deutschlands (BVA) haben in Zusammenarbeit mit der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) eine Leitlinie zur Optikusneuritis erarbeitet. Daran sind die folgenden Diagnoseempfehlungen angelehnt.

Anamnese

Bei Verdacht auf Optikusneuritis sind folgende Punkte zu erfragen bzw. zu verifizieren:

• Kardinalsymptome (subakute unilaterale Sehstörung und Augenbewegungsschmerz)
• mögliche Assoziation mit Multipler Sklerose
  • Erstauftreten oder Wiederholungsbeschwerden
  • neurologische Erkrankungen/Symptome (aktuell/früher), zum Beispiel Dys- und Parästhesien, Paresen
• Hinweise auf andere Optikusneuropathien/Ursachen, unter anderem:
  • schwere Augenerkrankungen in der Familie
  • Tumorerkrankungen
  • rheumatologische Beschwerden (Fieber? Exanthem? Arthralgien?)
  • sonstige internistische Erkrankungen/Symptome

Therapie

Eine intravenöse und orale Kortison-Stoßtherapie (mit hohen Dosen) beschleunigt das Abklingen der Entzündung, hat aber keinen Einfluss auf das endgültige Sehvermögen. Liegt der Sehnervenentzündung eine bakterielle oder virale Infektion zugrunde, wird diese zusätzlich mit Antibiotika bzw. Virostatika therapiert. Bei konsequenter Behandlung erholt sich die Sehschärfe nach einer typischen Sehnervenentzündung in der Regel innerhalb von etwa 5 Wochen. Meist bleiben jedoch kleine Minderungen im Farb- oder Kontrastempfinden zurück. Patienten mit Multipler Sklerose haben ein 50 %iges Risiko, eine zweite Sehnervenneuritis zu entwickeln.

Corticosteroide und Virostatika

Eine prospektive, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie mit 141 Patienten zeigte, dass eine Monotherapie mit Methylprednisolon zu einer signifikanten Verbesserung der Erholung der peripheren vestibulären Funktion nach 12 Monaten führte (Strupp et al. 2004). Valaciclovir hatte weder als Monotherapie noch in Kombination mit Methyl-Prednisolon einen Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung. Der fehlende Effekt des Virostatikums lässt sich dadurch erklären, dass die Replikation von HSV-1 zum Beginn der Behandlung weitgehend abgeschlossen ist. In einer anderen prospektiven Studie wurde gezeigt, dass der Behandlungserfolg von Steroiden von der Latenz zwischen Symptombeginn und Therapiebeginn abhängt. Alle 9 Patienten, die innerhalb von 24 h therapiert worden waren, hatten eine normale kalorische Testung nach drei Monaten, wohingegen bei den 14 Patienten mit einem Behandlungsbeginn zwischen 25 h und 72 h in nur 58% eine Normalisierung beobachtet wurde (p<0,05) (Sjogren et al. 2019). Es handelt sich dabei aber um keine verblindete oder Placebo-kontrollierte Studie mit einer zusätzlich nur kurzen Verlaufskontrolle. In einer Cochrane-Analyse wird ein Trend einer Behandlung mit Corticosteroiden einen Monat nach Erkrankungsbeginn zwar gesehen, allerdings keine allgemeine Behandlungsempfehlung gegeben, da nicht genügend Studien vorlagen und die Auswirkungen auf die Lebensqualität nicht ausreichend untersucht worden seien (Fishman et al. 2011). Ferner, um bei intravenöser Applikation relevante Medikamentenspiegel im Innenohr zu erreichen, ist eine Verabreichung von min. 250 mg Prednisolon i.v. erforderlich (Niedermeyer, Zahneisen et al. 2003). Schließlich liegen bislang keine evidenzbasierten Studien zur transtympanalen Therapie mit Corticosteroiden vor. Zusammengefasst: Um den Therapieeffekt von Corticosteroiden zu belegen, ist mindestens eine weitere randomisierte, prospektive Placebo-kontrollierte Studie notwendig, die über mehrere Monate sowohl die Erholung der peripher vestibulären Funktion mittels vHIT und kalorischer Testung als auch Lebensqualität und Funktionsfähigkeit des Patienten im Alltag erfasst. Weltweit werden allerdings Corticosteroide in unterschiedlicher Dosierung verabreicht oder empfohlen. Die oralen Dosierungen reichen von 50-60 mg Prednisolon/d bis zu 40 mg Dexamethason/d, was 250 bis 300 mg Prednisolon/d entspricht. Da auch beim Hörsturz eine Therapie mit einer Äquivalenzdosis von 250 mg Prednisolon/d empfohlen wird, wird dies ebenfalls für die akute unilaterale Vestibulopathie vorgeschlagen.Expertenkonsensus (einstimmig 11 von 11) Es wird empfohlen, bei der akuten unilateralen Vestibulopathie mit Corticosteroiden in einer Äquivalenzdosis von 250 mg Prednisolon/d oral oder i.v. die Therapie unmittelbar nach Symptombeginn zu beginnen. Innerhalb der ersten 3 Tage nach Beginn der Symptome ist die Effektivität offensichtlich am höchsten (s.o.).

Gleichgewichtstraining

Das bislang wichtige Behandlungsprinzip zur Förderung der zentralen Kompensation einer akuten unilateralen Vestibulopathie ist physikalische Therapie mit aktivem Gleichgewichts-training, mit dem so früh wie möglich nach Einsetzen der Symptomatik begonnen werden sollte (Übersichten in (Sulway u. Whitney 2019; Tjernstrom et al. 2016; Crane u. Schubert 2018)). Dessen Wirksamkeit (Übersicht in (Crane u. Schubert 2018)) wurde in tierexperimentellen Studien und in mehreren kontrollierten klinischen Studien belegt (z.B. (Strupp et al. 1998; Tokle et al. 2020)). Dies wird durch eine Cochrane-Analyse (McDonnell u. Hillier 2015) gestützt (2013). Abhängig vom Grad der vegetativen Begleitsymptomatik, dem Allgemeinzustand und der Gehfähigkeit sollte die Therapie stationär oder ambulant durchgeführt werden. Es werden drei Übungseinheiten pro Tag von jeweils mindestens 15 min über - je nach Verlauf - ca. vier Wochen empfohlen. Besonders wichtig sind dabei offensichtlich horizontale Drehungen des Kopfes (Lehnen et al. 2018), um die vestibuläre Tonusimbalance als Störreiz für die vestibuläre Kompensation zu erhöhen. Ein weiterer Vorteil dieser einfachen Maßnahme: Sie können vom Patienten bereits durchgeführt werden, wenn er noch bettlägerig ist und gehen dann nicht mit erhöhter Sturzgefahr einher.

Die Therapie des idiopathischen Hörsturzes mit vestibulärer Beteiligung entspricht in der Akutphase der Therapie des idiopathischen sensorineuralen Hörsturzes. Die Therapie erfolgt durch systemische Verabreichung von Prednisolon in hoher Dosierung (>= 250mg über mehrere Tage) (Rauch 2008). Die lokale (intratympanale) Verabreichung von Glukocorticosteroiden kann gemäß Meta-Analyse (Li, Feng et al. 2015) als Sekundärtherapie (bei fehlendem Ansprechen) eine Verbesserung der Prognose ergeben. Bei randomisierten Studien ergeben sich bislang kontroverse Ergebnisse.

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