Parkinson-Autophagie-Dysfunktion: Ein umfassender Überblick

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die vor allem durch motorische Symptome wie Tremor, Rigor, Bradykinese und posturale Instabilität gekennzeichnet ist. Neuropathologisch ist PD durch den Verlust dopaminerger Neurone in der Substantia nigra pars compacta (SNpc) und das Vorhandensein von Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten, die hauptsächlich aus aggregiertem Alpha-Synuclein (aSyn) bestehen, gekennzeichnet. Obwohl die genauen Ursachen der PD noch nicht vollständig geklärt sind, spielen genetische Faktoren, Umweltfaktoren und altersbedingte Veränderungen eine Rolle in der Pathogenese. Ein zunehmend wichtiger Forschungsbereich ist die Rolle der Autophagie-Dysfunktion bei der Entstehung und Progression von PD.

Was ist Autophagie?

In Zellen fällt kontinuierlich eine Art Müll an. Diese beschädigten oder dysfunktionalen Proteine und Zellbestandteile müssen ebenso kontinuierlich abgebaut werden, damit sie sich nicht anhäufen und die Zelle schädigen. Die Autophagie, ein zellulärer Selbstreinigungsprozess, spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase. Dieser Prozess ermöglicht es der Zelle, beschädigte oder fehlerhafte Proteine und Organellen abzubauen und wiederzuverwerten. Die Autophagie wurde in den 1990er-Jahren von dem japanischen Wissenschaftler Professor Dr. Yoshinori Ōsumi entdeckt, der für seine Forschung im Jahr 2016 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde.

Die Autophagie ist auf einem basalen Niveau kontinuierlich aktiv, wird aber gezielt in Stresssituationen aktiviert. In Extremsituationen, zum Beispiel bei schwerwiegenden Zellschädigungen, kann entweder die Apoptose oder aber der sogenannte autophagosomale Zelltod - ein nicht apoptotischer, programmierter Zelltod - eingeleitet werden. Autophagie ist also ein Mechanismus zur Überlebenssicherung der einzelnen Zelle, zugleich aber auch ein Selbstmord-Programm für geschädigte Zellen, um das Überleben eines multizellulären Organismus zu sichern.

Der Autophagie-Prozess

Der Prozess der Autophagie ist komplex und umfasst mehrere Schritte:

1. Initiierung: Die Autophagie wird durch verschiedene Stressoren wie Nährstoffmangel, Hypoxie oder oxidativen Stress ausgelöst.
2. Nukleation: Es bildet sich eine Membranstruktur, die als Phagophor bezeichnet wird.
3. Elongation: Der Phagophor verlängert sich und umschließt zytoplasmatische Bestandteile, einschließlich beschädigter Organellen und fehlgefalteter Proteine.
4. Autophagosombildung: Der Phagophor schließt sich zu einem doppelmembranigen Vesikel, dem Autophagosom.
5. Fusion mit Lysosomen: Das Autophagosom fusioniert mit einem Lysosom, einem Organell, das saure Hydrolasen enthält.
6. Abbau: Die lysosomalen Enzyme bauen die eingeschlossenen Bestandteile ab, und die freigesetzten Bausteine werden für die Synthese neuer Zellbestandteile wiederverwertet.

Autophagie und Alterung

Im Alter lässt die Autophagieaktivität nach, was zu einer Anhäufung von beschädigten Proteinen und Organellen führt. Mit einer reduzierten oder gestörten Autophagieaktivität wird eine Reihe von Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson sowie kardiovaskuläre Erkrankungen und Krebs.

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Autophagie-Dysfunktion bei Parkinson

Bei der Parkinson-Krankheit spielt die Autophagie-Dysfunktion eine zentrale Rolle bei der Pathogenese. Mehrere Mechanismen tragen zu dieser Dysfunktion bei:

Genetische Mutationen

Mutationen in Genen, die an der Autophagie beteiligt sind, wie PARK2 (Parkin) und PARK6 (PINK1), sind mit familiären Formen von PD assoziiert. Diese Gene kodieren Proteine, die bei der Erkennung und Entfernung beschädigter Mitochondrien (Mitophagie) eine Rolle spielen. Wenn diese Proteine aufgrund von Mutationen nicht richtig funktionieren, können sich beschädigte Mitochondrien ansammeln und zu oxidativem Stress und neuronalem Tod führen.

• Mutationen im PARK2/Parkin- und im PARK6/PINK1-Gen führen zur autosomal rezessiven respektive sporadisch juvenilen Form der Erkrankung. Die aus ihnen entstehenden Proteine gleichen Namens arbeiten als Team. Gemeinsam kennzeichnen sie geschädigte Mitochondrien, indem sie einen an der Oberfläche der Mitochondrien befindlichen Kanal mit dem kleinen Protein Ubiquitin markieren. Diese Markierung dient der Zelle als Signal zum Abbau der geschädigten Organellen. Fehlen die Proteine PINK1 oder Parkin aufgrund einer Mutation, ist dieser Entsorgungsmechanismus gestört - und der Entstehung von Parkinson Vorschub geleistet.

Alpha-Synuclein-Aggregation

Alpha-Synuclein (aSyn) ist ein Protein, das in Lewy-Körperchen, den charakteristischen Proteinaggregaten im Gehirn von PD-Patienten, vorkommt. Aggregiertes aSyn kann die Autophagie beeinträchtigen, indem es die Bildung von Autophagosomen blockiert oder die Fusion von Autophagosomen mit Lysosomen verhindert. Dies führt zu einer Anhäufung von nicht abgebautem aSyn und anderen zellulären Abfällen, was die neuronale Dysfunktion und den Tod weiter verstärkt.

• Eine Aggregation von Alpha-Synuclein ist ein häufiger Befund bei Parkinson. Diese Aggregate sind schädlich für dopaminerge Neuronen und können die Bildung von Lewy-Körpern und schließlich eine Nekrose verursachen. Die Bildung von Lewy-Körpern kann eine Kaskade von Ereignissen auslösen. In einem nicht-pathologischen Zustand werden Lewy-Körper-Aggregate in der Regel durch einen Proteasom-Komplex oder ein Lysosom gespült. Bei Parkinson kommt es jedoch häufig zu Defekten in diesen Abfangwegen, was zu einer weiteren Ausbreitung der Aggregate führt.

Mitochondriale Dysfunktion

Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zelle und spielen eine entscheidende Rolle bei der Energieproduktion. Bei PD kommt es häufig zu einer mitochondrialen Dysfunktion, die zu oxidativem Stress und einer beeinträchtigten Autophagie führt. Beschädigte Mitochondrien können nicht effizient durch Mitophagie entfernt werden, was zu einer Anhäufung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und einer weiteren Schädigung der Zellen führt.

• Aktuelle Studien zu autosomal-rezessiv vererbten Ursachen der Parkinson-Krankheit weisen auf eine Störung der mitochondrialen Qualitätskontrolle durch den Funktionsverlust der enkodierten Proteine hin.

Lysosomale Dysfunktion

Lysosomen sind Organellen, die für den Abbau von zellulären Abfällen verantwortlich sind. Bei PD kann es zu einer lysosomalen Dysfunktion kommen, die die Autophagie beeinträchtigt. Wenn Lysosomen nicht richtig funktionieren, können sie Autophagosomen nicht effizient abbauen, was zu einer Anhäufung von nicht abgebautem Material und einer weiteren Schädigung der Zellen führt.

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• Wichtig ist, dass zwischen lyosomaler Insuffizienz und PD eine allgemeinere Beziehung besteht.

Therapeutische Strategien zur Modulation der Autophagie bei Parkinson

Angesichts der Bedeutung der Autophagie-Dysfunktion bei der Pathogenese von PD werden verschiedene therapeutische Strategien zur Modulation der Autophagie untersucht:

Autophagie-Induktoren

Substanzen, die die Autophagie induzieren, könnten potenziell die Anhäufung von aSyn-Aggregaten und beschädigten Organellen reduzieren und die neuronale Gesundheit fördern. Zu diesen Substanzen gehören:

• Spermidin: Ein Polyamin, das in vielen Zellen des Körpers vorkommt und die Autophagie induzieren kann.
• Fasten/Intervallfasten: Eine Möglichkeit, die Autophagie zu aktivieren, ist das Fasten. Der Prozess werde angekurbelt, wenn die Glykogenspeicher in der Leber leer sind. »In Abhängigkeit von der Muskelmasse ist dies bei Frauen nach rund elf bis zwölf Stunden, bei Männern nach etwa 13 bis 14 Stunden der Fall«, sagte der Experte. Entsprechend positiv könnte sich Intervallfasten mit täglichen Nahrungspausen von 14 Stunden oder mehr auswirken.
• Caloric Restriction Mimetics: Substanzen, die die Effekte der Kalorienrestriktion nachahmen, unter anderem auch die Induktion der Autophagie.

Kinase-Inhibitoren

Ein weiterer therapeutischer Ansatz ist die Erhöhung der Autophagie durch Kinase-Inhibitoren, die sich derzeit in klinischen Studien befinden.

• Von klinischer Relevanz könnte eine Phase-I-Studie mit dem Tyrosinkinasehemmer Nilotinib sein, die 2015 erstmals auf der Jahrestagung der US-amerikanischen Society for Neuroscience in Chicago vorgestellt worden ist. Das Leukämie-Medikament hatte in der Pilotstudie Kognition, Motorik und nicht-motorische Funktionen wie Obstipation von Patienten mit Morbus Parkinson und Demenz mit Lewy-Körperchen verbessert.

Stammzelltherapie

Die Forschung hat gezeigt, dass die ANOVA-Stammzell-Sekretom-Therapie, basierend auf mesenchymalen Stammzellen (MSCs), ermutigende Resultate in klinischen Studien mit MSCs bei Parkinson zeigt. MSCs sezernieren eine Vielzahl trophischer und neuroprotektiver Faktoren und fördern die Differenzierung zu neuronalen Zellen.

• MSCs sezernieren eine Vielzahl trophischer (z. B. Prostaglandin E2, TGF-β1, HGF, SDF-1α, Indolamin-2,3-Dioxygenase, IL-4, IL-6, IL-10, SCF, LIF, FGF-2, VEGF, IL-6, EGF, VEGF, Neurotrophin-3 (NT3), SDF-1α, BDNF) und neuroprotektiver Faktoren (z. B. NGF, GDNF, BDNF). Zusätzlich fördern Exosomen von MSCs mit bestimmten Mikro-RNAs (z. B. miR-29a, miR-9, miR-124, miR-145) die Differenzierung zu neuronalen Zellen. Insbesondere der Anstieg von miR-133b, durch Exposition mit diesen Exosomen, fördert die funktionelle Regeneration von Neuronen - sowohl bei Parkinson als auch bei Rückenmarksverletzungen.

Immuntherapie

Seit beinahe 20 Jahren werden Immuntherapien bei PD erforscht, die vor allem das aggregierte aSyn und dessen Ausbreitung als Angriffspunkt haben. Es befinden sich gegenwärtig sowohl Ansätze zur aktiven als auch zur passiven Immunisierung gegen aSyn in der klinischen Entwicklung.

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• Antikörper (AK) könnten in die Bildung potenziell toxischer aSyn-Spezies eingreifen, bereits vorhandene pathologische Formen opsonieren oder toxische aSyn-Spezies abschirmen und somit zu einer Krankheitsmodifikation beitragen. Sie könnten letztlich eine Verringerung von aSyn im extrazellulären Raum zur Folge haben und sich somit positiv auf das Fortschreiten von Morbus Parkinson auswirken. Grundsätzlich können zwei Arten immuntherapeutischer Ansätze unterschieden werden: aktive Immunisierung und passive Antikörper-Therapie.

Forschungsperspektiven

Die Erforschung der Autophagie bei PD ist ein dynamisches Feld, das ständig neue Erkenntnisse liefert. Zukünftige Forschungsrichtungen umfassen:

• Identifizierung neuer Autophagie-Gene und -Mechanismen: Ein besseres Verständnis der molekularen Grundlagen der Autophagie könnte zur Entwicklung gezielterer Therapien führen.
• Entwicklung von Biomarkern für die Autophagie-Aktivität: Biomarker könnten verwendet werden, um die Wirksamkeit von Autophagie-modulierenden Therapien zu überwachen.
• Klinische Studien mit Autophagie-Induktoren: Klinische Studien sind erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Autophagie-Induktoren bei PD-Patienten zu bewerten.
• Personalisierte Medizin: Die Berücksichtigung genetischer und umweltbedingter Faktoren bei der Entwicklung von Autophagie-basierten Therapien könnte zu einer personalisierten Medizin führen.

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